肝硬化病人細(xì)菌感染的機(jī)制和處理

1、1,肝硬化病人細(xì)菌感染的機(jī)制和處理,,2,1、細(xì)菌感染在進(jìn)展性肝硬化的病人中是常見(jiàn)和嚴(yán)重的；2、在進(jìn)展性肝硬化，敗血癥伴隨著明顯不平衡的細(xì)胞因子反應(yīng)。這些炎癥因子反應(yīng)掩蓋著諸如與感染作斗爭(zhēng)的正常的有益的反應(yīng)，使之轉(zhuǎn)變?yōu)檫^(guò)度的和損傷性的反應(yīng)；3、對(duì)這些炎癥前的反應(yīng)的分子機(jī)制所知甚少；,3,4、在肝硬化發(fā)生嚴(yán)重?cái)⊙Y的病人，細(xì)胞因子的過(guò)度產(chǎn)生在肝功能惡化和肝外器官的衰竭的發(fā)展中起非常重要的作用；5、肝硬化病人對(duì)進(jìn)行的細(xì)菌感染和嚴(yán)重的

2、敗血癥存在遺傳易感性；,4,6、在細(xì)菌性腹膜炎的病人，早期使用抗生素和靜脈給予白蛋白減少發(fā)生腎衰的風(fēng)險(xiǎn)和改善生存率；7、還沒(méi)有隨機(jī)研究能特異性證明，在肝硬化和嚴(yán)重?cái)⊙〉牟∪嗽u(píng)價(jià)治療顯示出與沒(méi)有肝硬化病人有嚴(yán)重感染和感染性休克病人結(jié)局上的差異。,5,肝硬化病人較普通人群有較高的細(xì)菌感染發(fā)生率，在肝硬化病人嚴(yán)重細(xì)菌感染是常見(jiàn)的，失代償期肝硬化比代償期肝硬化病感染更常發(fā)生。肝硬化病人最常見(jiàn)的感染是SBP，其次是尿路感染、肺炎，蜂窩組織炎和

3、自發(fā)性菌血癥。不同部位分離的細(xì)菌見(jiàn)表。,6,常見(jiàn)的病原菌 SBP: 大腸埃希菌,克雷伯菌,肺炎鏈球菌,草綠色鏈球菌,腸桿菌科細(xì)菌尿路感染: 大腸埃希菌,克雷伯菌, 腸桿菌科菌 肺炎:肺炎鏈球菌,金黃色葡萄球菌,大腸埃希菌, 草綠色鏈球菌,銅綠假單孢菌軟組織感染:金黃色葡萄球菌,化膿性鏈球菌, 肺炎 克雷伯菌,大腸埃希菌,,7,（一）細(xì)菌感染的易感性機(jī)制,8,1）細(xì)菌易位 對(duì)肝硬化感染

4、易感性增加的機(jī)制尚不完全清楚。自發(fā)性細(xì)菌易位（BT）可能代表了主要機(jī)制，與肝硬化細(xì)菌感染較高的發(fā)生率有關(guān)。在SBP常見(jiàn)由G-細(xì)菌（腸桿菌）引起，細(xì)菌由腸腔易位進(jìn)入體循環(huán)。在先前沒(méi)有感染的肝硬化病人，活菌常從腸系膜淋巴結(jié)中分離出來(lái)，且較健康者為高。在嚴(yán)重的肝病病人中，細(xì)菌陽(yáng)性培養(yǎng)趨勢(shì)有所增加。,9,為了支持這種假說(shuō)，用口服腸道不吸收的抗生素選擇性的腸道消毒可預(yù)防SBP的發(fā)生。脂多糖G-桿菌外膜成分，在進(jìn)展性肝硬化病人中血漿中可發(fā)現(xiàn)，盡管不

5、同個(gè)體變化很大,與LPS在病人的血液中短期存在有關(guān)。細(xì)菌DNA在肝硬化病人較健康人的血液和腹腔中更常被發(fā)現(xiàn)，如這二個(gè)部位細(xì)菌DNA序列相似，證明了細(xì)菌從血液進(jìn)入腹膜的可能通道。,10,在肝硬化病人中觀察到細(xì)菌易位的高發(fā)生率有二個(gè)主要的病理生理學(xué)機(jī)制可解釋?zhuān)茨c道細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)，腸壁的通透性增加。,11,2）防御改變，免疫抑制 在肝硬化的病人觀察到的免疫損傷參與了這種感染易感性，事實(shí)上與肝硬化患者巨噬細(xì)胞Fcr受體的抗體包被的細(xì)菌清

6、除能力受損有關(guān)。這種損害由于嚴(yán)重細(xì)菌感染的發(fā)生而加重。C3、C4缺乏，可能由于肝衰竭的溶菌活力減低有關(guān)。,12,感染和死亡高風(fēng)險(xiǎn)在肝硬化病人可見(jiàn)到，與低腹水調(diào)理素活性有關(guān)的低蛋白水平增加了SBP的危險(xiǎn)。終末期肝病特別是失代償期肝硬化病人，單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)下調(diào)，損害了抗原提成能力。,13,在酒精性肝硬化的病人單核細(xì)胞功能不全，中性粒細(xì)胞吞噬作用和細(xì)胞內(nèi)殺菌作用降低（如對(duì)金葡菌、埃希氏菌屬）。這種中性粒細(xì)胞吞噬作用下降與細(xì)菌感染發(fā)生

7、有關(guān),除了這些內(nèi)在的免疫力變化外，建立在T細(xì)胞功能損傷基礎(chǔ)上的遲發(fā)性超敏反應(yīng)受損，但這種T細(xì)胞功能不全缺乏很好的特異性。,14,3）SBP遺傳易感性 細(xì)菌感染，特別是SBP發(fā)生可能至少部分由遺傳決定，肝硬化病人攜帶NOD2（胞二肽）變異與細(xì)菌量的識(shí)別受損有關(guān)，有高的SBP危險(xiǎn)和生存期減少。,15,（二）細(xì)菌感染的結(jié)局,16,1）敗血癥和器官衰竭　微生物表達(dá)大分子的物質(zhì)，稱(chēng)之為抗原相關(guān)分子模式（PAmPs），PamPs是免疫系統(tǒng)受

8、體、即抗原識(shí)別受體自發(fā)地識(shí)別，比如橋梁樣受體，識(shí)別抗原受體導(dǎo)致以殺滅微生物系統(tǒng)啟動(dòng)為特征的免疫細(xì)胞活性，先前細(xì)胞因子和化學(xué)因子產(chǎn)生或分泌促進(jìn)了效應(yīng)T細(xì)胞活性。,17,花生四烯酸代謝產(chǎn)生非固有的凝血瀑布現(xiàn)象的起動(dòng)，共刺激受體在有利形勢(shì)下部分被大量負(fù)性反饋所控制，此時(shí)在這種病例由于未知的原因，有明顯增強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，轉(zhuǎn)變正常的有利的與感染作斗爭(zhēng)的反應(yīng)成為過(guò)度全身?yè)p害性炎癥，導(dǎo)致器官衰竭和死亡。,18,從臨床角度，這種細(xì)胞因子的瀑布效應(yīng)引起全身

9、性炎癥反應(yīng)綜合癥，如果全身炎癥持續(xù)存在，可導(dǎo)致與病人死亡有關(guān)的單個(gè)或多個(gè)器官功能不全，器官功能不全涉及組織低灌注和缺氧，由繼發(fā)于血栓形成的微灌注減低引起，紅細(xì)胞變形能力減低，血液分布不良，由于毛細(xì)血管通透性增加至組織水腫，相關(guān)的血管麻痹致滲透壓下降。,19,另外由于NＯ致線粒體呼吸受損，細(xì)胞不能適當(dāng)?shù)乩每衫玫难酰詈蠹?xì)胞浸潤(rùn)，特別是中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，釋放溶酶體酶和引起超氧化的游離原子團(tuán)的直接損傷組織。,20,肝硬化病人易于發(fā)生敗血癥，

10、敗血癥誘導(dǎo)器官衰竭和死亡，在肝硬化和細(xì)菌感染病人，炎癥前宿主反應(yīng)的啟動(dòng)被增強(qiáng)。事實(shí)上，在細(xì)菌敗血癥早期，炎癥前細(xì)胞因子TNFa和iL-6的循環(huán)水平在肝硬化的病人明顯高于沒(méi)有肝硬化的病人。在活體內(nèi)，由LPS、TLR4活性導(dǎo)致循環(huán)中TNFa和IL-6水平在肝硬化小鼠比正常小鼠要高。,21,在體外LPS過(guò)度反應(yīng)和從肝硬化來(lái)源的分離的周?chē)獑魏思?xì)胞和單個(gè)細(xì)胞相似。在child C級(jí)肝硬化病人比child B級(jí)肝硬化病人，LPS誘導(dǎo)的單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)

11、生TNFa要高，提示肝病嚴(yán)重程度與過(guò)度的內(nèi)在反應(yīng)有關(guān)。,22,循環(huán)衰竭　肝硬化沒(méi)有全身感染的病人有高動(dòng)力的血液循環(huán)，以高心輸出量為特征和相對(duì)低的動(dòng)脈壓和低的全身血管張力，在感染進(jìn)展的肝硬化病人，全身循環(huán)的高動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象更加明顯。,23,肝衰竭　已知在肝硬化病人中敗血癥迅速惡化肝功能，這種急性的惡化和不能短期內(nèi)診斷有關(guān)。實(shí)驗(yàn)室資料可能解釋在肝硬化病人由于敗血癥易于發(fā)生急性肝衰竭。在體內(nèi)LＰS導(dǎo)致TNFa產(chǎn)生，其編碼程序性細(xì)胞死亡前信號(hào)，

12、然而TNFa并不能發(fā)生正常的肝細(xì)胞程序性死亡，他們由NF-KB依賴(lài)的抗程序性死亡通路所保護(hù)，,24,在肝硬化動(dòng)物這樣通路受損由NF-KB依賴(lài)的程序死亡mRNAs編碼的蛋白質(zhì)受抑制。然而由LPS刺激的肝硬化小鼠抑制了ET-1中介的粒細(xì)胞浸潤(rùn)和肝細(xì)胞壞死。這些發(fā)現(xiàn)提高慢加急性肝衰竭，至少在實(shí)驗(yàn)性肝硬化是由TNFa誘導(dǎo)的程序性凋亡和/或(Endothelin-1)ET-1誘導(dǎo)壞死是肝細(xì)胞死亡的結(jié)果。,25,急性腎衰呼衰凝血功能衰竭神經(jīng)功

13、能衰竭２）靜脈曲張,26,（三）處理,27,抗菌治療　在開(kāi)始緊急治療之前，微生物標(biāo)本采集越早越好，在非肝硬化敗血癥患者，早期給予適當(dāng)?shù)目股嘏c高存活率有關(guān)，已表明每小時(shí)延誤減少7。6%存活率。適當(dāng)緊急抗微生物治療選擇改變病人結(jié)果，誤用抗菌治療增加死亡率。緊急抗生素治療根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)抗生素耐藥狀況，應(yīng)盡量減少耐藥的發(fā)生。,28,SBP　靜脈用頭孢安噻，第三代頭孢菌素已被廣泛用SBP病人，因?yàn)樗采w了可能致病菌和高的腹水濃度，80%

14、病人靜脈用頭孢安噻可控制感染，每日4g和每日8g同樣有效，5天療法和10天療法同樣有效，阿莫西林/棒酸先靜脈給藥再口服，起到相似的效果，院內(nèi)死亡率與頭孢安噻相似，但費(fèi)用更低。,29,氟喹諾酮類(lèi)也有效，環(huán)丙沙星靜脈給藥7天或前2天靜脈給藥，后5天口服結(jié)果和頭孢安噻相似，但費(fèi)用較高。然而用環(huán)丙沙星轉(zhuǎn)換治療（先靜脈后口服）被發(fā)現(xiàn)比頭孢安噻費(fèi)用更低。在長(zhǎng)期諾氟沙星預(yù)防用藥的病人避免用喹諾酮，因易發(fā)生喹諾酮青耐藥樣。,30,治療失敗應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)?？?/p>

15、生素使用二天后，腹水細(xì)胞數(shù)（PWN）較治療前減少不到25%提示治療失效。這提示了自發(fā)性腹膜炎進(jìn)一步評(píng)價(jià)或調(diào)整抗生素治療，可按體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥。,31,UTＩ　喹諾酮是第一線緊急用藥，在沒(méi)有并發(fā)癥的UTＩ，長(zhǎng)期諾氟沙星預(yù)防是發(fā)生耐藥危險(xiǎn)因素，阿莫西林/棒酸、頭孢妥明是好的選擇。,32,肺炎：　阿莫西林/棒酸。第三代頭孢合并或左氧氟沙星被推薦，這些治療對(duì)假單胞菌和MRSA無(wú)效，必須換用哌拉西林/三唑巴坦加環(huán)丙沙星，對(duì)假單胞菌有效

16、，萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA有效。,33,軟組織感染：　除了金葡、厭氧菌、腸桿菌常見(jiàn)，頭孢他定聯(lián)合苯唑西林有效。,34,產(chǎn)超廣譜ß內(nèi)胺酶的院內(nèi)感染?！《嗄退幠c桿菌細(xì)菌，主要產(chǎn)生EsBLs，常從院內(nèi)感染中分離。SBP28%，UTＩ65%，肺炎20%，蜂窩組織炎30%，MＲSA常從院內(nèi)感染中分離。院內(nèi)感染緊急抗菌治療應(yīng)包括廣譜抗生素。,35,器官衰竭處理：肝衰竭的處理:沒(méi)有可利用的成功的肝替代治療資料腎衰竭的處理:推薦用血管加壓素

17、類(lèi)似物、特利加壓素，加血漿，反應(yīng)率40%。呼吸衰竭的處理：呼吸機(jī)凝血功能衰竭：重組人活性蛋白C,36,,SBP療效比較Felisant 1985 妥布霉素1.75mg/kg/8h IV 加阿莫西林2g/kg/4h IV 36例 治愈56% 存活61% 對(duì)照頭孢氨噻 2g/4h IV 32例 治愈85% 存活71%Rimola 1995 頭孢氨噻 2g/4h IV 7

18、1例 治愈77% 存活69% 頭孢氨噻 2g/12h IV 72例 治愈79% 存活79%,37,,Navasa 1996 氧氟沙星400mg/12h PO 64例 治愈84% 存活81% 頭孢氨噻 2g/6h IV 59例 治愈85% 存活81%Sort 1999 頭孢氨噻 2g/6h IV 63例 治愈94% 存活71%頭孢氨噻 2g/6h IV

19、加血漿 63例 治愈98% 存活90%,38,,Ricart 2000阿莫西林/克拉維酸1g/0.2g/8h IV 24例 治愈87% 存活87%接著0.5g/0.125g/8h PO 頭孢氨噻 1g/6h IV 24例 治愈88% 存活79%Terg 2000 環(huán)丙沙星200mg/12h IV 7天 40例 治愈