糖代謝異常與心血管疾

1、湖南省人民醫(yī)院老年病科 劉翠中,從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)看糖代謝異常與心血管疾病,目錄,B,,,A,,從未知到已知：糖代謝異常與心血管疾病之探索歷程,從分歧到共識(shí)：糖代謝異常與心血管疾病之血糖管理,從困惑到明晰：糖代謝異常與心血管疾病之CV獲益,C,1965年：血糖與心血管疾病相關(guān)性的萌芽——Bedford、Tecumseh研究,Bianchi C et al. Diabetes Care. 2008;31 Suppl 2:S208-

2、14.,The first indication that Hyperglycemia may represent a cardiovascular risk factor dates back to 1965 when the Bedford Study and the Tecumseh Study were published.,首次提出:血糖可能是心血管疾病的危險(xiǎn)因素,1985年：Framingham心臟研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者心

3、血管疾病發(fā)病率高,經(jīng)年齡校正后的年增長(zhǎng)率/10,000,風(fēng)險(xiǎn)比：,2.4,5.1,Kannel WB. Am Heart J. 1985;110(5):1100-7.,P<0.05,P<0.01,Framingham研究，隨訪18年，納入45-74歲的患者，探究在血清膽固醇和糖尿病的影響下高、低風(fēng)險(xiǎn)人群的冠心病風(fēng)險(xiǎn),1996年：Framingham心臟研究證實(shí)，糖尿病為CVD的危險(xiǎn)因素,Kannel WB. JAMA. 1

4、996;275(20):1571-6.,心血管疾病患者(%),男性,10,0,,,Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.,心血管事件/百人年：,隨訪7年心血管發(fā)病率(%),69,非糖尿病\無(wú)心肌梗死病史非糖尿病\有心肌梗死病史,,,1304,169,890,3.0,0.5,7.8,3.2,1998年：East-West研究證實(shí)，DM危險(xiǎn)性等同于CVD,n=,MI,DM,DM

5、&MI,≈,,,糖尿病\無(wú)心肌梗死病史糖尿病\有心肌梗死病史,P<0.001,,,P<0.001,,,,美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）《糖尿病與心血管疾病指南》提出“糖尿病是心血管疾病”,美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療指南III(NCEP-ATP III) 糖尿病是冠心病的等危癥,Grundy SM et al.Circulation. 1999;100(10):1134-46.Circulation. 200

6、2;106(25):3143-421.,,2002年：GAMI研究表明，急性心?；颊呓?/3伴發(fā)高血糖,IGT34%,DM33%,NGT33%,IGT41%,DM25%,NGT34%,IGT40%,DM25%,NGT35%,出院n=168,3個(gè)月n=145,1年后n=124,高血糖67%,高血糖66%,高血糖65%,Norhammar A, et al. Lancet. 2002 Jun 22;359(9324):2

7、140-4 Bartnik M, et al. J Intern Med. 2004 Oct;256(4):288-97,GAMI研究：冠心病患者高血糖流行病學(xué)研究,,2004年：EHS敲響關(guān)注冠心病患者血糖的警鐘,結(jié)論：冠心病患者中血糖調(diào)節(jié)異常多見。OGTT檢查更易明確患者糖代謝狀況，應(yīng)將其作為常規(guī)檢查。在此階段進(jìn)行干預(yù)，能夠顯著改

8、善冠心病患者的預(yù)后。明確患者的血糖代謝情況直接影響他們的治療。,Bartnik M et al. Eur Heart J. 2004;25(21):1880-90.,歐洲心臟調(diào)查(EHS),,,2005年：中國(guó)心臟調(diào)查回答中國(guó)冠心病患者糖代謝狀況的疑問,Hu DY et al. Eur Heart J. 2006; 27(21):2573-9.,我國(guó)68%冠心病患者合并高血糖，且以餐后血糖升高為主,多項(xiàng)研究證實(shí)：餐后血糖是心血管疾

9、病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,檀香山心臟研究1,糖尿病干預(yù)(DIS)研究2,DECODE研究5Funagata研究6太平洋和印度洋研究7,DECODA研究8,,,,,,,1987年,1996年,1998年,2004年,Rancho-Bernardo研究3Whitehall, Paris 和 Helsinki 研究4,,均證實(shí)餐后血糖與心血管死亡關(guān)系密切,,PPG升高與T2DM心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān),1.Donahue, et al.,

10、Diabetes, 1987; 36:689 2. Hanefeld M et al. Diabetologia 1996;39:1577. 3. Barrett-Connor E et al. Diabetes Care 1998;21:1236. 4. Balkau B et al. Diabetes Care 1998;21:360. 5.DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617. 6.T

11、ominaga M et al. Diabetes Care 1999;22:920.7.Shaw JE et al. Diabetologia 1999;42:1050. 8. Nakagami T, et al. Diabetologia. 2004;47：385-94.,目錄,B,,,A,,從未知到已知：糖代謝異常與心血管疾病之探索歷程,從分歧到共識(shí)：糖代謝異常與心血管疾病之血糖管理,從困惑到明晰：糖代謝異常與心血管疾病

12、之CV獲益,C,2008年之前，以心血管事件為主要終點(diǎn)的降糖研究：RRR不同程度的下降,RRR：相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比,UKPDS強(qiáng)化治療與常規(guī)治療間HbA1c相差0.9%,Adapted with permission from UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837,,,,,,,9,8,7,6,6.2% 正常值上限,,,,0,0,3,6,9,隨訪年,12,18,,,,,,,,,,,,傳統(tǒng)治療,強(qiáng)化治療,,,,,,,

13、,7.4,6.6,8.4,7.5,8.7,8.1,Median A1C (%),(7.9% vs 7.0% ),UK Prospective Diabetes Study,血糖控制研究,強(qiáng)化降糖治療顯著減低了2型糖尿病患者并發(fā)癥的發(fā)生率，尤其是微血管病變。其大血管事件發(fā)生率以及全因死亡率與常規(guī)治療患者相比并未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低。2型糖尿病患者并發(fā)癥的發(fā)生與既往血糖水平高度相關(guān)。,UKPDS結(jié)論,回顧其他非胰島素類降糖藥物的CV安全

14、性試驗(yàn),1. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65. 2.Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1)10-6. 3. DREAM Trial Investigators. Lancet 2006;368:1096-1105. 4.ADVANCE collaborative group. N Engl J Med 2008;358(24): 2560-7

15、2. 5.NAVIGATOR Study Group, et al. N Engl J Med. 2010;362(16):1463-76. 6.Erdmann, et al.EASD 2012.Presentation Number：1228. 7. Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1317-1326. 8. White WB, 

16、et al. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1327-1335.  9. Green JB, et al. N Engl J Med. 2015 Jun 8. 10. Bentley-Lewis R, et al. Am Heart J. 2015 May;169(5):631-638.e7.,ADVANCE研究結(jié)果,主要微血管事件（腎臟和眼部病變）,主要大血管事件（心血管疾病

17、/卒中）,標(biāo)準(zhǔn)組,強(qiáng)化組,標(biāo)準(zhǔn)組,強(qiáng)化組,Pfizer Internal Use,ADVANCE研究結(jié)果,強(qiáng)化血糖控制對(duì)全因死亡率無(wú)明顯影響,標(biāo)準(zhǔn)組,強(qiáng)化組,Pfizer Internal Use,ADVANCE研究的主要結(jié)論,強(qiáng)化血糖控制顯著降低糖尿病微血管合并癥的發(fā)生對(duì)大血管事件無(wú)顯著獲益對(duì)心血管或所有全因死亡無(wú)顯著獲益,Pfizer Internal Use,ADVANCE研究的重要意義,該研究第一次達(dá)到了預(yù)期的治療目標(biāo)，強(qiáng)

18、化控制血糖HbA1c達(dá)到6.5%，而且對(duì)ADA以外指南的降糖達(dá)標(biāo)值提供了循證醫(yī)學(xué)支持該研究進(jìn)一步證實(shí)（UKPDS研究已證實(shí)）降糖治療可顯著降低微血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)降低大血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚需進(jìn)一步證實(shí)該研究進(jìn)一步證實(shí)（UKPDS研究已證實(shí)）磺脲聯(lián)合雙胍治療是安全的,Pfizer Internal Use,UKPDS亞組分析：二甲雙胍可降低T2DM患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn),與常規(guī)治療組相比，二甲雙胍組的全因死亡率降低了36%，P=0.

19、011；二甲雙胍組降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)達(dá)39%，P=0.01,；二甲雙胍組降低大血管疾病(心肌梗死、猝死、心絞痛、卒中和外周血管疾病)的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)30%，P=0.02,Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65.,全因死亡率,-36%,-39%,-30%,心肌梗死風(fēng)險(xiǎn),大血管疾病風(fēng)險(xiǎn),與常規(guī)治療組相比，P=0.011,與常規(guī)治療組相比，P=0.01,與常規(guī)治療組相比，P=0.02,,二甲雙胍對(duì)心血管安全性

20、的影響尚待進(jìn)一步證實(shí)——非糖尿病高血糖狀態(tài)降糖研究,英國(guó)主要心血管預(yù)防研究(GLINT)2015第1季度啟動(dòng)， 預(yù)計(jì)2022年發(fā)布結(jié)果旨在評(píng)估二甲雙胍對(duì)血糖升高但未達(dá)到糖尿病水平，且心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較高的成人的主要大血管事件的影響,www.GLINT-study.org,阿卡波糖顯著降低IGT人群任一心血管事件的發(fā)病危險(xiǎn),,,RRR(%),p,阿卡波糖(N=682),安慰劑(N=686),病例數(shù),有利于,冠心病心肌梗死

21、 11291心絞痛 51255血運(yùn)重建 112039心血管死亡 1 245腦血管事件/卒中 2 4 44 任一心血管事件153249,0.020.130.180.630.510.03,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,心血管事件,,,阿卡波糖,安慰劑,Chiasson JL, et al. JA

22、MA. 2003;290(4):486-494.,阿卡波糖顯著減少心血管事件發(fā)生1,Chiasson JL, et al. JAMA. 2003;290(4):486-494.,阿卡波糖顯著降低心血管事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),1.Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94. 2.Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.,,阿卡波糖顯著降低IGT及

23、T2DM患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)對(duì)心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也有改善,發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(%),IGT患者1,,2型糖尿病患者2,,心肌梗死,任一心血管事件,任一心血管事件,高血壓,心肌梗死,心衰,P=0.012,P=0.0061,P=0.0059,P=0.0226,P=0.0326,P=0.2251,,目錄,B,,,A,,從未知到已知：糖代謝異常與心血管疾病之探索歷程,從分歧到共識(shí)：糖代謝異常與心血管疾病之血糖管理,從困惑到明晰：糖代謝異常與心血管疾病

24、之CV獲益,C,HbA1c＜7.0%FPG＜7.0mmol/L2hPG＜10.0mmol/L,HbA1c≤6.5%,HbA1c＜6.5%,HbA1c＜7.0%,HbA1≤7.0%FPG＜7.2mmol/LPPG＜9-10mmol/L,HbA1c＜7.0%FPG 3.9-7.2mmol/L非空腹血糖≤10.0mmol/L,HbA1c ≤ 7.0%FPG＜7.2mmol/LPPG＜10.0mmol/L,,,,,,,,,201

25、1,中國(guó)心血管病預(yù)防指南1,糖尿病患者多重心血管危險(xiǎn)因素綜合管理中國(guó)專家共識(shí)2,2012,2013,ESC&EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南4,心血管內(nèi)科糖代謝異常早期篩查及管理專家共識(shí)3,2012,心血管疾病合并糖尿病口服降糖藥物應(yīng)用專家共識(shí)5,2014,2015,2015,AHA/ADA科學(xué)聲明：成人2型糖尿病患者心血管疾病的預(yù)防6,1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).中華心血管病雜志. 2011; 39(1): 3-2

26、2. 2.心腦血管病防治. 2012;12(4): 261-266. 3.心血管內(nèi)科糖代謝異常早期篩查及管理專家組. 中華內(nèi)科雜志.2012; 51(7): 574-578. 4.ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. 5.高穎等. 中華內(nèi)科

27、雜志.2014;53(10): 833-838. 6.Fox CS et al. Diabetes Care. 2015 Aug 5. pii: dci150012. 7.中華心血管病雜志. 2015. 43(6): 488-506.,,,,,,,,國(guó)內(nèi)外共識(shí)與指南推薦的血糖管理目標(biāo)值不盡一致,糖代謝異常與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病臨床診斷和治療指南7,FPG：空腹血糖；PPG：餐后血糖2hPG ：餐后2小時(shí)血糖；T2DM：

28、2型糖尿病,控制目標(biāo),隨著國(guó)外糖尿病與CVD相關(guān)性的循證證據(jù)的不斷豐富，國(guó)外發(fā)布了多個(gè)與之相關(guān)的聲明與指南,2015年,ADA和AHA等多個(gè)組織發(fā)表聯(lián)合聲明，指出糖尿病是心血管疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素之一,AHA聯(lián)合ADA就糖尿病患者心血管疾病一級(jí)預(yù)防發(fā)布科學(xué)聲明,ESC聯(lián)合EASD發(fā)布糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南,基于最新的證據(jù)，AHA聯(lián)合ADA更新成人T2DM患者心血管疾病預(yù)防科學(xué)聲明,Circulation. 1999 Sep

29、7;100(10):1132-3. Buse JB et al. Circulation. 2007 Jan 2;115(1):114-26.ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD.Fox CS et al. Diabetes Care. 20

30、15 Aug 5. pii: dci150012.,2006年：我國(guó)頒布第一個(gè)有關(guān)糖代謝異常與心血管疾病診治的中國(guó)專家共識(shí),全球首個(gè)心血管疾病患者的高血糖診治指導(dǎo)依據(jù) 依據(jù)CHS結(jié)果，提出冠心病合并高血糖患者血糖檢查“三個(gè)常規(guī)” 提出冠心病患者高血糖的處理原則,冠心病患者合并高血糖診治中國(guó)專家共識(shí),2006冠心病患者合并高血糖診治中國(guó)專家共識(shí),針對(duì)我國(guó)患者特點(diǎn)，中國(guó)也先后發(fā)布了多項(xiàng)有關(guān)心血管疾病與糖尿病的診療共識(shí)和指南,,,,,

31、,,,2011年發(fā)布的中國(guó)心血管病預(yù)防指南就已明確指出糖尿病是心血管病的危險(xiǎn)因素,2012年8月發(fā)布了糖尿病患者多重心血管危險(xiǎn)因素綜合管理中國(guó)專家共識(shí),2014年發(fā)布了心血管疾病合并糖尿病口服降糖藥物應(yīng)用專家共識(shí),2015年發(fā)布了糖代謝異常與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病臨床診斷和治療指南,,,,2012年7月發(fā)布了心血管內(nèi)科糖代謝異常早期篩查及管理專家共識(shí),1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).中華心血管病雜志. 2011; 39(1): 3-2

32、2 2. 心血管內(nèi)科糖代謝異常早期篩查及管理專家組. 中華內(nèi)科雜志. 2012; 51(7): 574-5783. 心腦血管病防治. 2012;12(4): 261-266 4. 高穎等. 中華內(nèi)科雜志. 2014; 53(10): 833-838 5.中華心血管病雜志. 2015. 43(6): 488-506,2008年一系列研究顯示強(qiáng)化降糖并未獲益，甚至可能有害，引發(fā)思考…,,低血糖同樣導(dǎo)致心血管事件增加

33、？,HbA1c是血糖控制的唯一目標(biāo)？,血糖波動(dòng)是否會(huì)影響心血管結(jié)局？,血糖干預(yù)過晚未獲得預(yù)期收益？,……,,? ? ?,不同降糖藥物的心血管安全性一樣么？,血糖五個(gè)維度與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，應(yīng)對(duì)血糖五維模型進(jìn)行綜合管理,FPG升高增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)2,低血糖與79%的急性CV事件相關(guān)5,Meta分析發(fā)現(xiàn)：HbA1c每升高1%，CV風(fēng)險(xiǎn)增加18%1,PPG是CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素2,3,平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)可以預(yù)測(cè)冠狀

34、動(dòng)脈疾病4,HbA1c,FPG,PPG,血波動(dòng)糖,低血糖,1.Selvin E, et al. Ann Intern Med. 2004 ;141(6):421-31. 2. Mario Coutinho,et al. Diabetes Care 1999;22:233-240. 3.Cavalot et al. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:813–9. 4. Su et al. Cardiovas

35、cular Diabetology 2011, 10:19 5.Johnston et al. Diabetes Care 2011;34:1164–70,血糖管理五維度中的每個(gè)維度均與CVD發(fā)病率及死亡率相關(guān),,從分歧到共識(shí)：雖然指南對(duì)血糖控制目標(biāo)值不盡一致，但是…,均推薦將OGTT作為CVD患者糖代謝異常的主要篩查手段均強(qiáng)調(diào)加強(qiáng)血糖管理對(duì)于心血管疾病一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)預(yù)防的重要性，特別強(qiáng)調(diào)餐后血糖管理的重要性均強(qiáng)調(diào)個(gè)體化的血