脂肪組織與代謝綜合癥張黎軍

1、脂肪組織與代謝綜合征,武漢大學人民醫(yī)院 張黎軍,代謝綜合征的研究背景,代謝綜合征（Metabolic Syndrome, MS）的研究直接關系到當今世界上最重要的兩種慢性病——心血管病和糖尿病的防治。引起上述疾病的危險因素多達300余種，找出最重要的因素（或因素的組合）成為近30年來心血管病和糖尿病防治研究的焦點。在眾多的研究中最令人矚目的就是關于MS的研究。,代謝綜合征的研究背景,代謝性危險因素聚集名稱的演變

2、名稱 年代/作者高血壓-高血糖-高尿酸綜合征 1923 Kylin（瑞典）代謝三綜合征(Metabolic Trisyndrome) 1966 Camus（法國）多代謝綜合征(Plurimetabolic Syndrome) 1967 Avogaro

3、（意大利）富裕綜合征(Syndrome of Affluence) 1968 Mehnert（德國）代謝綜合征 1981 Hanefeld（德國）X綜合征 1988 Reaven（美國）死亡四重

4、奏 1989 Kaplan（美國）胰島素抵抗綜合征 1991 DeFranzo（美國）胰島素抵抗綜合征 1992 Haffner（美國）,代謝綜合征定義的演變,,WHO(19

5、98)主要標準胰島素抵抗或糖尿病其他成分1)血壓≥140/902)血脂紊亂3)中心性肥胖 (BMI)4)微白蛋白尿(2項以上),ATPIII(2001)（美國國家膽固醇教育計劃成人治療指南）1)腹型肥胖2)高TG3)低 HDL 4)血壓 ≥130/855)高空腹血糖 (3項以上),EGIR(1999)（歐洲胰島素抵抗研究組）主要標準胰島素抵抗其他成分1)高甘油三酯2) 血壓 ≥14

6、0/903)血脂紊亂4)中心性肥胖 （腰圍）,,,,IDF(2005)(國際糖尿病聯(lián)盟）主要標準中心性肥胖其他成分1）高甘油三酯2）HDL-C男<1.04,女<1.33）血壓≥130/854）高空腹血糖（2項以上）,代謝綜合征定義的演變,★ 1998年 WHO正式提出MS定義 ——以胰島素抵抗/糖代謝異常為中心 ★ 1999年歐洲胰島素抵抗研究組定義

7、 ——首次使用腰圍，腹部脂肪得到重視★ 2001年 美國ATPⅢ定義 ——摒棄IR/血糖中心論，TG、 HDL-C分成獨立組分， 脂肪代謝異常地位上升★ 2005年 國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）定義 ——中心性肥胖作為先決條件，標志著IR/血糖中心論 轉為脂肪代謝紊亂中心論,肥胖的概念,★肥胖是指身體內熱量攝入大于消耗，造成脂肪在體內積聚過多導致體重超常的癥

8、狀★肥胖是脂肪細胞數量的增加以及脂肪細胞體積異常增大，即脂肪組織體積異常擴大的病理狀態(tài)★肥胖是現象，根源在脂肪,,脂肪組織的構成與生物學功能脂肪組織與能量代謝肥胖時脂肪組織的病理變化 及對代謝的影響,,一、脂肪組織的構成與生物學功能,脂肪組織的構成與生物學功能,脂肪組織由大量群集的脂肪細胞構成，疏松結締組織將其分隔成小葉包含脂肪細胞、結締組織、血管及血管周圍細胞等,脂肪組織的構成與生物學功能,脂肪細胞（50%）

9、 按細胞分類 非脂肪細胞（ 50%） 前脂肪細胞 血管基質細胞

10、 神經細胞 巨噬細胞,,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,皮下脂肪：鴨梨型身材按部位分為 內臟脂肪：蘋果型身材 腹型肥胖,,脂肪組織的構成與生物學功能,按脂肪細胞結構和功

11、能不同分為2型： 棕色脂肪 白色脂肪,,,脂肪組織的構成與生物學功能,棕色脂肪細胞因其胞漿內散在許多小脂滴又叫多泡脂肪細胞。由于其細胞間毛細血管豐富，細胞內線粒體含量多且含有大量細胞色素，故名主要分布在頸、腋窩及肩胛間區(qū)在新生兒及冬眠動物體內較多；寒冷時，棕色脂肪細胞內脂質迅速氧化產生大量熱量以維持體溫。成人體內含量較少,脂肪組織的構成與生物學功能,白色脂肪細胞成人

12、脂肪組織的主要細胞正常成人脂肪細胞總數為（26.6±1.8）×109 脂肪細胞平均直徑67-98μm 脂肪細胞平均含脂量0.6μg肥胖時脂肪細胞直徑可達127-134μm 細胞數目可增加2-3倍,脂肪組織的構成與生物學功能,白色脂肪細胞又叫單泡脂肪細胞，細胞漿幾乎完全被一個單房的由甘油三酯構成的大油滴所占據，其他胞質成分僅占細胞總容積的1/40，細胞核被擠在一邊，呈扁圓形主要存在于皮下、腹內

13、網膜、系膜、大臟器周圍等處,脂肪組織的構成與生物學功能,脂肪組織是肥胖的靶器官白色脂肪細胞是肥胖的靶細胞胞內油滴是肥胖的靶細胞器甘油三酯是肥胖的分子基礎,脂肪組織的構成與生物學功能,細胞內油滴結構,脂肪組織的構成與生物學功能,脂肪細胞內油滴 脂核 TG,TC 脂肪細胞 TG 非脂肪細胞TG+TC 單層磷脂膜 包被蛋白 脂被蛋白、脂肪分化蛋

14、白等 參與調控脂滴的生成、融合、 轉運、儲存和脂肪分解代謝,,,脂肪組織的構成與生物學功能,細胞內油滴細胞內油滴并非為脂肪細胞所獨有真核細胞漿中均有大小和數量不等的油滴,脂肪組織的構成與生物學功能,胞內油滴的生理功能 脂肪生成和能量儲備 脂肪分解和能量供應 提供膽固醇原料,脂肪組織的構成與生物學功能,胞內油滴參與的病理過程 脂肪細胞油滴

15、增大 肥胖 巨噬細胞、血管內皮細胞、平滑肌細胞內油滴 積累多將轉化為泡沫細胞 AS 肥胖患者胞內油滴的脂肪分解速率增加 釋放更多FFA 血中FFA增加引發(fā)血脂紊亂，抑制葡萄糖利用，降低胰島素敏感性 IR、T2DM、MS,,,,,,脂肪組織的構成與生物學功能,脂肪組織的生物學功能機械支撐和保護組織器官儲備燃料，供應能量調控體重：成人體重的調節(jié)主要反映于機

16、體脂肪儲備的調節(jié)調控溫度：脂肪酸氧化產熱分泌調節(jié)因子進行細胞間信息對話維持內環(huán)境穩(wěn)定,,Adipose tissue functions,脂肪組織的構成與生物學功能,從發(fā)展與進化的角度看，脂肪組織最重要的是將機體多余的能量轉化為甘油三酯儲存起來，以備能量供應不足時之需,,二、脂肪組織與能量代謝,脂肪組織與能量代謝,脂肪組織是身體最大的能量儲存器官，70Kg成年男性有10-15Kg脂肪95%以上脂肪以TG形式儲存到脂肪組織、肝臟、骨

17、骼肌，不到0.1%的脂肪分布在血液中相同重量的脂肪完全氧化產生的能量是蛋白質和糖的2倍多脂肪具有疏水性，儲存時幾乎不含有水，所占空間小，儲存能量效率很高,脂肪組織與能量代謝,三大營養(yǎng)物質儲存、供能形式碳水化合物：供能40-60%，以糖原形式貯存，75%在骨骼肌，其余在肝臟?？崭箷r，糖原首先分解以維持血糖脂肪：供能30-40%，以TG形式貯存，通過脂肪分解產生甘油和FFA。甘油在肝臟中通過糖異生作用轉化為葡萄糖，FFA可以直接氧化

18、供能或產生酮體供能蛋白質或氨基酸：供能10-15%，沒有特定的儲存，進入人體內生酮或生糖或合成其他物質,脂肪組織與能量代謝,體內氧化供能的順序以心肌細胞為例：其利用燃料氧化順序 酮體，脂肪酸，葡萄糖這有利于主要利用葡萄糖供能的腦組織和紅細胞的能量供應,脂肪組織與能量代謝,腦組織：耗氧量占全身耗氧量20%-25%，幾乎以糖為唯一供能的物質，僅在能量匱乏時才可能利用酮體紅細胞：能量供應來源于糖的無氧酵解，不能進行有氧氧化，也不

19、能利用非糖物質供能,脂肪組織與能量代謝,脂肪分解脂肪細胞內脂肪分解 甘油三酯水解酶 激素敏感脂肪酶HSL 甘油一酯水解酶 TG 甘油二酯 甘油一酯 甘油 FFA FFA FFA,,,,,,,,,脂肪組織與能量代謝,脂滴包被蛋白(perilipin)在脂肪分解調

20、控中起“分子開關“作用基礎狀態(tài)下未磷酸化的脂滴包被蛋白保護TG免于被脂肪酶水解脂肪分解時，磷酸化的脂滴包被蛋白發(fā)生構像變化 使脂肪酶更容易接觸到TG從而促進脂肪分解,,,,脂肪組織與能量代謝,血脂的水解 血中脂蛋白內的TG能被位于各組織毛細血管內皮細胞及其鄰近細胞表面的脂蛋白脂肪酶（LPL）水解,脂肪組織與能量代謝,脂解激素與抗脂解激素 脂解激素：腎上腺素、胰高血糖素、促腎上腺 皮質激素，可啟動脂肪

21、分解 抗脂解激素：胰島素、腺苷、前列腺素，可抑制脂肪分解,脂肪組織與能量代謝,脂肪代謝餐后主要進行合成代謝 毛細血管內皮細胞LPL活性 血中脂蛋白內TG水解 FFA 被骨骼肌、心肌攝取、利用 ,被脂肪組織攝取合成TG 脂肪組織HSL活性 儲存的TG分解 饑餓時主要進行分解代謝 脂肪組織HSL活性 儲存的TG分解

22、 毛細血管內皮LPL活性 血脂水解,,,,,,,,,,,,,,,,,,,三、肥胖時脂肪組織病理變化 及對代謝影響,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,脂肪組織結構變化 脂肪組織體積增大 異位脂肪積聚（內臟脂肪）肥胖時 脂肪組織功能不全 脂肪細胞分化受

23、損 脂肪組織慢性炎癥,,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,內臟脂肪指腹內脂肪，包括網膜、腸系膜以及腹腔臟器周圍脂肪組織。其在男性約占20%，而絕經前女性僅占約6%。內臟和皮下脂肪組織雖都具有能量庫作用，但在脂質代謝、脂肪細胞因子產生和脂肪細胞分化水平上有明顯差異。高水平的內臟脂肪是IGT、IR和CVD的獨立危險因素。,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,內臟

24、脂肪組織的特點有更活躍的代謝功能，分泌、釋放更多的脂肪細胞因子內臟脂肪組織的脂解速率>皮下脂肪對胰島素的抗脂解效應更加遲鈍 脂肪分解加快 FFA,,,,,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,FFA與糖、脂代謝、IR FFA對于胰島素分泌是必要的 腹型肥胖者，FFA 胰島素 高胰島素血癥FFA 經門靜脈系統(tǒng)進入肝臟 肝臟合成TG，糖

25、 降低肝臟對胰島素清除 血脂代謝紊亂、血糖升高 高胰島素血癥,,,,,,,,,,,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,FFA與糖、脂代謝、IR FFA與血糖競爭，骨骼肌優(yōu)先利用FFA氧化供能 肌肉對糖利用下降 血糖FFA 產生脂毒性 胰島β細胞凋亡 血糖FFA 促進氧化應激和炎癥反應肥胖個體的脂肪細胞內油滴不能無限擴大，不能

26、無限地將葡萄糖轉化為TG儲存 脂肪組織利用葡萄糖 即使分泌更多胰島素，葡萄糖的利用率難以進一步增加 血糖 IR,,,,,,,,,,,,,,,,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,脂肪細胞釋放的脂肪因子 脂肪激素: 瘦素，脂聯(lián)素，抵抗素, RBP4等 脂肪源炎癥因子: TNF-α，IL-6, 巨噬細胞，MCP-1 血管活性分子: 血管緊張素原，PAI-1，NO等 脂質成分: FFA，前列環(huán)素等 生

27、長類因子，多種酶類,,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,脂肪因子的生理功能 脂肪因子通過內分泌、旁分泌和自分泌途徑參與維持多種生理功能 組織間信息傳遞 感知自身能量儲備和控制自身體積 調節(jié)組織胰島素敏感性，影響糖脂代謝和能量平衡 調節(jié)血管活性、血壓、免疫、炎癥反應及凝血機制,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,脂肪因子與IR、MS、AS肥胖時特別是腹部肥胖，脂肪組織表達的脂肪因子譜發(fā)生改變表現為抗炎、抗IR的脂聯(lián)素

28、血FFA、PAI-1、瘦素 ，眾多炎性因子 激活炎癥信號通路，誘導大量炎癥介質表達,使機體處于慢性炎癥狀態(tài) 致IR和MS發(fā)生,,,,,,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,Kershaw EE et al, 2004; Lee YH et al, 2005; Boden G et al, 2002,Inflammation,Insulinresistance,Dyslipidaemia,

29、IncreasedMetabolic syndromerisk,,IAA = high risk fat,,IAA: intra-abdominal adiposity,,,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,脂肪組織慢性炎癥肥胖者脂肪組織出現巨噬細胞浸潤，且浸潤的巨噬細胞數量與肥胖程度即BMI和脂肪細胞體積呈正相關該過程可能由脂肪細胞增大所啟動：肥大的脂肪細胞分泌MCP-1和MIF誘使巨噬細胞從骨髓向脂肪組織募集；肥胖誘使脂肪

30、組織中的前脂肪細胞轉化為巨噬細胞,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,肥胖時脂肪組織促炎癥因子分泌增加肥胖時脂肪細胞缺氧，使促炎癥因子分泌增加 與腫瘤生長類似，脂肪組織迅速擴展，血管相對稀少，脂肪組織處于缺氧狀態(tài)，釋放促炎癥因子以擴張血管，增加血流量和促進血管新生肥胖的脂肪細胞、前脂肪細胞、巨噬細胞均可產生促炎癥因子TNF-α, IL-6, INOS, CRP, ICAM-1, MCP-1等 ，而抗炎癥因子脂聯(lián)素，IL-10

31、,,,肥胖時脂肪組織慢性炎癥改變,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,炎癥與IR,MS,AS 由內臟脂肪組織所啟動的低度系統(tǒng)性慢性炎癥反應,通過其所分泌的前炎癥細胞因子,以及其他相關生物活性分子的旁分泌、自分泌與內分泌的作用, 啟動、聯(lián)結、泛化并維持了胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂、高血壓、動脈粥樣硬化等臨床異?！匝装Y綜合征,,啟 示,重視MS源頭因素肥胖、炎癥的控制以整體糾正代謝綜合征為出發(fā)點,全面調控。研發(fā)針