藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)

1、第十四章 流變學(xué)基礎(chǔ),藥物制劑的基本理論：,一、藥物溶液的形成理論二、表面活性劑三、藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論四、藥物制劑的穩(wěn)定性五、粉體學(xué)基礎(chǔ)六、流變學(xué)基礎(chǔ)七、藥物制劑的設(shè)計(jì),,《中國(guó)新藥雜志》 2004年第13卷 第2期,1. 流變學(xué)原理在藥劑學(xué)中某些劑型的處方設(shè)計(jì)、質(zhì)量評(píng)價(jià)以及原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中經(jīng)常會(huì)運(yùn)用。2. 評(píng)價(jià)半固體及液體的粘度的方法不斷改進(jìn)，一些制劑的流變參數(shù)與生物利用度及藥效之間的相關(guān)性也已建立，流

2、變學(xué)的原理的應(yīng)用在日益擴(kuò)大。,主 要 內(nèi) 容第一節(jié) 概述第二節(jié) 流變性質(zhì)第三節(jié) 蠕變性質(zhì)的測(cè)定方法第四節(jié) 流變學(xué)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用,第一節(jié) 概 述,一、流變學(xué)的基本概念,（一）流變學(xué)的產(chǎn)生和發(fā)展 流變學(xué)rheology，由美國(guó)化學(xué)工程師Bengham 1929年首先提出的概念。它是力學(xué)、化學(xué)、工程學(xué)的交叉和綜合而產(chǎn)生的邊緣學(xué)科 實(shí)驗(yàn)是研究流變學(xué)的主要方法之一 新分支:

3、如高分子材料流變學(xué)、斷裂流變力學(xué)、土流變學(xué)、巖石流變學(xué)、血液流變學(xué)以及應(yīng)用流變學(xué)等等,（二）流變學(xué)研究?jī)?nèi)容,流變學(xué)：研究物質(zhì)變形和流動(dòng)的科學(xué),變形：物質(zhì)在外力作用下其內(nèi)部各部分 的形狀和體積的變化,彈性變形（elastic deformation）變形 塑性變形（plastic deformation）,,內(nèi)應(yīng)力：?jiǎn)挝幻娣e上存在的與外力相對(duì)抗 的內(nèi)力,應(yīng) 力：引起變形的作用力F除以

4、作用面積A,彈 性：除去外部應(yīng)力時(shí)恢復(fù)原狀的性質(zhì)粘 性：是液體內(nèi)部所存在的阻礙液體流 動(dòng)的摩擦力，也稱內(nèi)摩擦力,（二）剪切應(yīng)力和剪切速度,表征體系流變性質(zhì)的兩個(gè)基本參數(shù):,剪切速度：速度梯度，單位s-1,以D表示剪切應(yīng)力：使各液層間產(chǎn)生相對(duì)運(yùn)動(dòng)的外力叫 剪切力，在單位面積A上所需施加 的力稱為剪切應(yīng)力，簡(jiǎn)稱剪切力， 單位N

5、.m-2,以S表示,,,,,,,,,,,,,A,B,c,a,d,b,,F,△y,y,v+ △v,v,D=,dv/dy,第二節(jié) 流變性質(zhì),一切流體的流變性都可以用切變速度D與剪切力S之間的關(guān)系曲線來描述，這種關(guān)系曲線稱為流變曲線（粘度曲線）。不同流變性的流體具有不同的流變曲線，根據(jù)流變曲線的不同，流體可以分為以下幾種： 一、牛頓流體 二、非牛頓流體,?,一、牛頓流動(dòng),D 為剪切速度S 為剪切應(yīng)力,曲線的特點(diǎn)：一條通過坐標(biāo)原

6、點(diǎn)的直線,S=F/A=?D?=S/ D,即剪切應(yīng)力S與剪切速度D成正比---牛頓流動(dòng)定律,?—— 粘度或粘度系數(shù)，是表示流體粘度的 物理常數(shù)，是流變曲線斜率的倒數(shù) 單位Pa·s(SI單位),牛頓流體：服從牛頓流動(dòng)定律的液體 牛頓流體的特點(diǎn)： ①一般為低分子的純液體或稀溶液②在一定溫度下，牛頓液體的粘度?為常數(shù)，它只是溫度的函數(shù)，隨溫度升高而減小,二、非牛頓流動(dòng),非牛頓流體(nonNewto

7、nian fluid):不符合牛頓流動(dòng)定律的液體，如乳劑、混懸劑、高分子溶液、膠體溶液、軟膏以及固－液的不穩(wěn)定體系等按非牛頓流體流動(dòng)的曲線類型可分為塑性流動(dòng)、假塑性流動(dòng)、脹性流動(dòng)、觸變流動(dòng),(一)塑性流動(dòng)(plastic flow),,交點(diǎn),S＜S0時(shí)，形成向上彎曲的曲線——彈性形變，不流動(dòng)S＞S0時(shí)，剪切速度D和剪切應(yīng)力呈直線關(guān)系——流動(dòng),塑性液體的流動(dòng)公式：D=(S-S0)/?pl

8、 ?pl ——塑性粘度,S,,在制劑中表現(xiàn)為塑性流動(dòng)的劑型有：濃度較高的乳劑、混懸劑、單糖漿、涂劑在其它材料中表現(xiàn)：油漆、牙膏、泥漿等,塑性流體的結(jié)構(gòu)變化示意圖,產(chǎn)生原因：體系中粒子受到范德華力或氫鍵作用在靜置狀態(tài)下形成立體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，要使體系流動(dòng)，就要破壞這些網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。,(二)假塑性流動(dòng)(pseudoplastic flow),沒屈服值；過原點(diǎn)的凹形曲線,流動(dòng)公式：D=Sn/?a,?a——表觀粘度,剪切力增大，粘度下降，液體

9、變稀,0,假塑性流體的結(jié)構(gòu)變化示意圖,在制劑中表現(xiàn)為假塑性流動(dòng)的劑型有：某些親水性鏈狀高分子溶液及微粒分散體系處于絮凝狀態(tài)的液體。,產(chǎn)生原因：大分子或溶膠粒子本身結(jié)構(gòu)是不對(duì)稱的，靜止時(shí)有各種可能的取向，剪切力增大時(shí)，不對(duì)稱粒子逐漸將長(zhǎng)軸轉(zhuǎn)向流動(dòng)方向排列，減小了對(duì)流動(dòng)的阻礙，表觀粘度隨之降低。剪切力越大，粒子取向作用越完全，體系的表觀粘度就越小,?a =Sn/D,(三)脹性流動(dòng)(dilatant flow),沒屈服值；過原點(diǎn)的凸形曲線,?

10、a=Sn/D剪切力增大，表觀粘度增加，液體變稠,D,S,0,脹性流體的結(jié)構(gòu)變化示意圖,產(chǎn)生原因：靜止時(shí)粒子排列緊密，但不聚結(jié)，粒子間的液層有潤(rùn)滑作用，因而流動(dòng)阻力小，表觀粘度低。切力的增加，許多粒子被攪在一起，液層原有的潤(rùn)滑作用相應(yīng)減小，流動(dòng)阻力增大，表觀粘度隨之上升。,?a=Sn/D,在制劑中表現(xiàn)為脹性流動(dòng)的劑型為： 含有大量固體微粒的高濃度混懸劑如50%淀粉混懸劑、糊劑、淀粉、滑石粉等在其它材料中有：

11、 涂料、顏料等,三、觸變流動(dòng)(thixotropic flow),環(huán)形曲線,切力增加——上行線,,,切力降低——下行線,,滯后面積：上行線和下形線不重合,D,S,觸變性——隨著剪切應(yīng)力↑，粘度↓，剪切應(yīng)力消除后粘度在等溫條件下緩慢地恢復(fù)到原來狀態(tài)的現(xiàn)象衡量觸變性大小的定量指標(biāo)——滯后面積,D,S,,產(chǎn)生觸變的原因：對(duì)流體施加剪切力后，破壞了液體內(nèi)部的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，當(dāng)剪切力減小時(shí)，液體又重新恢復(fù)原有結(jié)構(gòu)，恢復(fù)過程所需時(shí)間較長(zhǎng)，因而觸

12、變流動(dòng)曲線中上行線和下行線就不重合,D,S,觸變流動(dòng)的特點(diǎn)：塑性流體、假塑性流體、脹性流體中多數(shù)具有觸變性 藥劑中很多制劑具有觸變性：如油制普魯卡因注射液 液體或半固體制劑：糖漿、某些軟膏等 其它材料：鉆井泥漿、土壤,A-牛頓流體 B-塑性流體 C-假塑性流體 D-脹性流體 E-觸變性流體,,,,,直線,凹型曲線,環(huán)形曲線,凸型曲線,四、粘彈性(viscoelasticity),粘彈性——高分子物質(zhì)或分散體系具有粘性和

13、彈性雙重特性 應(yīng)力緩和(stress relaxation)——物質(zhì)被施加一定的壓力而變形，并使其保持一定應(yīng)力時(shí)，應(yīng)力隨時(shí)間而減少的現(xiàn)象蠕變性(creep)——對(duì)物質(zhì)附加一定的重量時(shí)，表現(xiàn)為一定的伸展性或形變，而且隨時(shí)間變化的現(xiàn)象,（一）麥克斯韋爾（Maxwell）模型（二）福格特（Voigt）模型 （三）雙重粘彈性模型,粘彈性的模型表示方法：,三個(gè)主要測(cè)定途徑：① 測(cè)定使待測(cè)樣品產(chǎn)生微小應(yīng)變r(jià)(t)時(shí)所需的應(yīng)力S(t)②

14、測(cè)定對(duì)待測(cè)樣品施加應(yīng)力S(t)時(shí)所產(chǎn)生的應(yīng)變程度r(t)③ 施加一定剪切速度時(shí)，測(cè)定其應(yīng)力S(t),第三節(jié) 蠕變性質(zhì)的測(cè)定方法,具體測(cè)定方法：1.不隨時(shí)間變化的靜止測(cè)定法，即r0一定時(shí)，施加應(yīng)力S0（一點(diǎn)法）只適用于牛頓流體的測(cè)定一般用毛細(xì)管或落球粘度計(jì)2.旋轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)動(dòng)測(cè)定法，對(duì)于膠體和高分子溶液的粘度，其變化主要依賴于剪切速度（多點(diǎn)法）旋轉(zhuǎn)式、圓錐平板、轉(zhuǎn)筒粘度計(jì),,粘度計(jì)介紹：一、落球粘度計(jì),原理：在有一定溫度試驗(yàn)液的

15、垂直玻璃管內(nèi)，使具有一定密度和直徑的玻璃制或鋼制的圓球自由落下，通過測(cè)定球落下時(shí)的速度，可以得到試驗(yàn)液的粘度,缺點(diǎn)：需要大量的澄明液體,η=t(ρb-ρ1)B,二、旋轉(zhuǎn)粘度計(jì),原理：筒內(nèi)裝入試驗(yàn)液，然后用特制的旋轉(zhuǎn)子進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，考察產(chǎn)生的彎曲現(xiàn)象，利用作用力求得產(chǎn)生的應(yīng)力,三、圓錐平板粘度計(jì),優(yōu)點(diǎn)：錐角很?。?lt;3度），僅需0.5-1ml少量樣品,第四節(jié) 流變學(xué)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用（P344）,流變學(xué)理論對(duì)乳劑、混懸劑、半固體

16、制劑等劑型設(shè)計(jì)、處方組成以及制備、質(zhì)量控制等研究具有重要意義,（一）流變學(xué)在混懸劑中的應(yīng)用,混懸劑靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)的剪切應(yīng)力忽略不計(jì)，但振搖后把制劑從容器中倒出時(shí)存在較大的剪切速度混懸劑在貯藏過程中若剪切速度小，則顯示較高的粘性；若剪切速度大，則顯示較低的粘性混懸劑在振搖、倒出及鋪展時(shí)能自由流動(dòng)是形成理想的混懸劑的最佳條件,乳劑在制備和使用過程中經(jīng)常會(huì)受到各種剪切力的影響，大部分乳劑表現(xiàn)為非牛頓流動(dòng)在使用和制備條件下乳劑的特性是否適宜，

17、主要由制劑的流動(dòng)性決定。體現(xiàn)在乳劑鋪展性、通過性、適應(yīng)性等方面掌握制劑處方對(duì)乳劑流動(dòng)性的影響非常重要－－相體積比、粒度、粘度等,（二）流變學(xué)在乳劑中的應(yīng)用,相體積比： φ<0.05，牛頓流動(dòng) φ ——流動(dòng)性下降，假塑性流動(dòng)——塑性流動(dòng) φ接近0.74——相轉(zhuǎn)移，粘度 ，粒徑,,,,粒徑： 粒徑較大時(shí)，在同樣的平均粒徑條件下，粒度分布范圍廣的系統(tǒng)粘度低,連續(xù)相粘度：切變速度 ——粘度 （液滴間距離增大）乳