2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、藥物性肝病及其N-乙酰半胱氨酸治療,肝臟是藥物代謝主要臟器,也是藥物損傷的主要靶器官。 藥物性肝損害: 約占黃疸住院病人中的2%~5% “急性肝炎”住院病人中10% 老年肝病中可達20%以上 歐美國家急性肝功衰竭30%~40%,背 景,中毒性:可預測,直接毒性,劑量依賴, 可復制特異體質(zhì)性:不可預測性,非劑量依賴, 不可復制

2、 分為:過敏性(免疫特異質(zhì)):可伴過敏癥狀 代謝性(代謝特異質(zhì)):與藥酶遺傳多態(tài) 性相關,藥 物 性 肝 損 害 機 制,藥 物 CYP 激活生物活性

3、 CYP 無毒代謝產(chǎn)物 活性中間代謝體   解毒

4、 與細胞大分子共價結合 (形成與CYP等的加合物)

5、 表達輔助刺激因子 樹突狀細胞 細胞死亡 (MHCⅡ+) 輔助性T細胞       樹突狀細胞(MHCⅠ+) B細胞

6、 表達輔助刺激因子   抗加合物抗體 細胞毒性T細胞 抗體或補體依賴性 細胞毒性細胞損傷,,,

7、,,,,,,肝細胞損傷,(一)免疫特異質(zhì),,,,,,,,,藥物代謝酶遺傳多態(tài)性造成代謝能力低下,使藥物原型和中間代謝產(chǎn)物蓄積而發(fā)病。 特征為: (1)多數(shù)給藥時間較長出現(xiàn),不伴過敏 癥狀 (2)多與藥物代謝酶遺傳多態(tài)性相關。,(二)代謝特異質(zhì),兩種機制均與氧應激有關 氧原子(O)氧分子( O2)超氧化陰離子(O-2·) 自由基:獨自存在,含有一個或多

8、個不配對電子的原子或原子團。受磁場吸引、具高度活性,可捕獲相臨穩(wěn)定分子中電子,使后者成為自由基。 活性氧體系(ROS):各種活性分子氧(氧自由基)及其他自由基總稱。 在生物氧化過程中,分子氧單電子獲得,生成自由基。,(三)氧應激,與 氧 應 激 相 關 的 肝 病,病毒性肝炎酒精性肝病非酒精性脂肪肝 啟動因子 中毒與藥物性肝病 氧應激形式

9、AIH、PBC、PSC 中心靶位移植肝缺血再灌注 細胞對氧應激反應肝癌,,對乙酰氨基酚(PAPA) 通常1g以下不發(fā)生肝損; > 5g肝損發(fā)生率很小; >10g引起肝功能衰竭; 常量與葡萄糖醛酸或硫酸結合 過量由CYP2E1和3A4、1A2、2A6 氧化生成NAPQI(N-乙酰-對-苯醌胺)經(jīng)谷胱甘肽解毒 過量NAPQI與高分子共價結合致

10、肝細胞壞死 酒精可誘導CYP2E1產(chǎn)生NAPQI增加,嗜酒者低劑量可引 起肝損。,藥 物 性 肝 病 舉 例,藥 物 性 肝 病 臨 床 分 類,立即停用有關藥物和可疑藥物 輕度可短期康復 重癥者和肝功衰竭者按肝功衰竭處理 非特異性解毒劑可選用N-乙酰半胱氨酸、易善復、利加隆、維生素E 肝內(nèi)膽汁淤積可用優(yōu)思弗,慎用糖皮質(zhì)激素,藥 物 性 肝 病 的 治 療,(一)內(nèi)在毒性

11、 迅速促進藥物排泄和代謝, 保護肝機能。 大量服用可洗胃,血透或血漿置換 (二)過敏(免疫)特異性 多見,以抗生素為多 最初可有瘙癢和皮疹,嗜酸細胞>6% 黃疸患者可用UDCA 癥狀重者慎用皮質(zhì)激素,藥 物 性 肝 病 的 治 療,(三)代謝特異性 治療困難,多數(shù)2月以上,甚至超過1年 除肝炎、淤膽外尚可致癌(口服避孕藥)、脂肪肝和肝竇阻塞綜合

12、征(前稱靜脈閉塞性疾病,常由中草藥和抗癌藥等引起) 急性期可用 N-乙酰半胱氨酸。,藥 物 性 肝 病 的 治 療,(四)肝功衰竭治療去除毒性物質(zhì)支持療法人工肝支持肝細胞移植肝移植和活體部分肝移植,藥 物 性 肝 病 的 治 療,化學式 C5H9NO3S分子量 163.2吸收迅速,半衰期5-6小時生物活性歸因于結構中的巰基(-SH),而乙?;鶆t使其免受氧化和代謝細胞保護作用主要與其在細胞內(nèi)

13、轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物GSH有關。,,,,用于藥物性肝衰竭被英國藥典1993和2019版收錄,療效和安全性得到肯定 是美國FDA唯一批準治療AAP中毒的藥物,N-乙酰半胱氨酸(NAC)的應用,NAC 的 藥 理 作 用 (A),1、直接的抗氧化:還原性巰基,直接捕獲未成對電子,阻 止O2-。的生成2、補充細胞內(nèi)源性GSH,增強細胞解毒功能3、改善線粒體三羧酸循環(huán),改善肝細胞的功能4、NO(A)效應: N

14、AC在體內(nèi)能與NO生成亞硝基硫醇(SNT),后者作為NO載體促進收縮的微循環(huán)血管擴張 NAC通過抑制iNOS的過度表達(mRNA)抑制NO產(chǎn)生,減少NO的產(chǎn)生,5、抑制NF-kB(B)的激活,減少NO損傷 抑制NF-kB 介導的ICAM-l、VCAM-1、誘生性NO合酶(iNOS)病理情況下的過度表達,保護細胞免受損傷。 6、保護DNA (1)直接與烷化劑結合 (2)抑制環(huán)氧合酶 (3)抑制脂質(zhì)過

15、氧化反應,NAC 的 藥 理 作 用 (B),A、NOS: 結構型( CNOS神經(jīng)內(nèi)皮型)存在于組織 誘導型 ( iNOS) 受刺激表達,主要在炎細胞 B、NF-kB:多向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白, 在細胞因子和炎癥介質(zhì)相關發(fā)病中起重要做用;,NAC 與 還 原 型 谷 胱 甘 肽 的 比 較,N-乙酰半胱氨酸(NAC)臨床應用的三個階段,上世紀60年

16、代——祛痰治療(巰基將粘蛋白的二硫鍵裂解,粘痰溶解) 70年代——對乙酰氨基酚(撲熱息痛) 過量中毒所致急性肝衰竭的解毒 90年代——其它:肝衰竭、急性肺損傷、急性心梗、神經(jīng)缺氧修復、艾滋?。ㄑ鯌敝翪D+凋亡),NAC治療AAP肝損—臨床研究(1) A,PPA中毒:AST、ALT>1000U/L,PT延長 腎功損害和嚴重酸中毒100例對乙酰氨基酚中毒患者靜脈給予NAC治療,與57例僅給

17、予支持治療患者進行比較。(1)先予150mg/kg NAC溶于5%GS 200ml 15min內(nèi)滴完 (2)50mg/kg溶于5%GS 500ml中于靜滴4h (3)每8h予50mg/kg溶于5%GS 500ml靜滴,共24小時,Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389,結果2:肝損高?;颊撸ǚ脤σ阴0被雍?h血藥濃度≥300?g/ml,15h血藥濃度≥45?

18、g/ml):給予支持治療89%出現(xiàn)嚴重肝損害,而10h內(nèi)給予NAC治療33例中只有1例出現(xiàn)嚴重肝損害。,,,Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389,NAC治療AAP肝損—臨床研究(1) B,結果3: 中毒10h內(nèi)靜脈給予NAC還能明顯改善血清膽紅素及凝血酶原時間比率,降低肝功能衰竭所致死亡以及防止腎功能損害的發(fā)生。,,Prescott LF. Arch Intern Med 1

19、981;141:386-389,NAC治療AAP肝損—臨床研究(1) C,2540例過量服用AAP患者 16h內(nèi)使用NAC無一例死亡, 8h內(nèi)使用不論AAP最初濃度如何均有保護作用,,,Smilksbein: N Engl J Med,1988,329:1557-1566,NAC治療AAP肝損—臨床研究(2),對中毒后15h患者NAC解毒治療的前瞻性研究:,,,Keays R,et al. BMJ 1991;303:10

20、26-9,NAC治療AAP肝損—臨床研究(3),1、中毒早期,價值最大2、10-80h給藥,仍安全有效,,,結論:,NAC治療AAP肝損—臨床研究,NAC對其它中毒性肝腎損害治療———臨床研究(A),,*肝損害:ALT超過正常上限5倍,Ruprah M,et al.Lancet 1985;1:1027-9,四氯化碳中毒(中毒后15h治療前瞻性研究),NAC對于抗結核藥等藥物性肝損害及酒精性肝炎有效C也可用于四氯化碳、氯仿、CO等急性

21、中毒所致肝腎損傷,改善肝功能。 NAC對于金、銀、銅、汞、鉛和砷引起的重金屬中毒及丙烯腈、氟烷、百草枯、乙醛、香豆素和干擾素也有效果,NAC對其它中毒性肝腎損害治療———臨床研究(B),NAC對肝衰竭的輔助治療——臨床研究(1),15例急、慢性肝衰竭者 治療組:NAC 150mg/kg(250ml 5%GS, 15min VD ) 隨后50mg/kg(250ml 5%GS,45min VD)

22、對照組:前列環(huán)素5ng/kg/min,60min VD結果:NAC組15例中有13例患者(87%)的ICG明顯提高,對照組無 明顯變化。,,,Devlin J, et al. Crit Care Med 2019;25:236-242,慢性重型病毒性肝炎88例,對照組前列腺素E1。 NAC: 7.5g/250ml靜滴1小時,1次/d, 前列腺素E1:0.1~0.2mg/500ml靜滴8~12小時

23、,1次/d, 療程均為約一個月。結果:NAC顯效率為63.6%,對照組為45.4%,P<0.05;治療后血清膽紅素顯著下降,NAC也優(yōu)于對照組(P<0.05),不良反應較輕。,,,何健軍,黃肪。中國現(xiàn)代應用藥學雜志 2000;17(4):327-329,NAC對肝衰竭的輔助治療——臨床研究(3),NAC對慢乙肝重度多中心——臨床研究,144例隨即、雙盲、平行對照研究試驗組: NAC

24、8g/d VD + 支持治療 45d安慰劑組:安慰劑 VD + 支持治療 45d說明:1、安慰劑外包裝用法用量同NAC 2、治療過程中不得使用降低膽紅素類 藥物,如PGE1、思美泰、熊去氧 膽酸、激素等 3、支持治療處方: V-k1 促肝細胞生長素 血漿或白蛋白 雷尼替?。?14例共有

25、 11例加抗毒治療組5例,安慰劑組6例),治療結果,主要療效指標觀察結果 對總膽紅素(TBil)的影響 對凝血酶原活動度(PTa)的影響,NAC對慢乙肝重度多中心——臨床研究,P值: (0.0812) ( 0.0147) ( 0.0110),總膽紅素實測值(umol/L),TBIL值下降的時間過程,,,凝血酶原活性提升率(%),PTA提升率的時間過程,,結 論,NAC聯(lián)合綜合支持治療慢性乙型

26、肝炎(重度)及慢性重型肝炎(早期)患者: 明顯降低血清膽紅素 提升凝血酶原活動度作用顯著 明顯縮短療程 乙酰半胱氨酸不良反應率較低、安全性好,原發(fā)性移植肝無功能: NAC可顯著減輕肝細胞缺血/再灌注損傷,明顯改善移植肝的功能,同時血清轉(zhuǎn)氨酶較低,微循環(huán)狀況較好,增強肝細胞合成作用,減低原發(fā)性無功能肝的發(fā)生,表明NAC臨床上可改善肝移植成功率,,NAC在肝病的其它應用——臨床研究(1),Thies JC, et al

27、.Transpl Int 2019;11(Suppl 1):S390-392,NAC對肝細胞的保護作用1、增加谷胱甘肽(GSH)合成2、線性增強次?;撬幔℉Tau)生成3、通過補充GSH貯存量,刺激丙酮酸脫氧酶(PDH)的碳流量,改善線粒體三羧酸循環(huán),Zwingmann C, et al. Hepatology, 2019, 43:454-463,NAC在肝病的其它應用——臨床研究(2),,NAC 安 全 性

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