影像遺傳學(xué)研究進展

1、,神經(jīng)影像遺傳學(xué)簡介及研究進展,楊忠現(xiàn),,定義發(fā)展史及研究進展研究原則及存在不足展望,影像學(xué)的發(fā)展從宏觀到微觀水平，從組織細胞進入到分子基因水平基因組學(xué)是遺傳學(xué)發(fā)展的新領(lǐng)域，正影響著醫(yī)學(xué)的很多其它學(xué)科,長期以來，這兩個領(lǐng)域之間并沒有什么交集，影像學(xué)研究中沒有考慮到被試的遺傳學(xué)背景，而一些重要的遺傳學(xué)研究也僅僅局限在行為層面。而將兩個領(lǐng)域相結(jié)合，就產(chǎn)生了一門新的學(xué)科---影像遺傳學(xué)（Imaging Genetics）,,定義,影像

2、遺傳學(xué)是指用影像學(xué)方法來研究遺傳對不同個體所產(chǎn)生影響；是影像學(xué)和遺傳學(xué)的有機結(jié)合而形成的新興的分支學(xué)科。神經(jīng)影像遺傳學(xué)即結(jié)合多模態(tài)影像學(xué)和遺傳學(xué)方法，檢測腦結(jié)構(gòu)及與神經(jīng)精神疾病、認知和情緒調(diào)節(jié)等行為相關(guān)腦功能的遺傳變異研究。主要內(nèi)容包括結(jié)構(gòu)和功能兩方面,常用影像學(xué)方法,fMRI（應(yīng)用最多，包括BLOD、VBM、DTI、MRS，DKI）PET/CTSPECT腦磁圖(Magnetoencephalography) MEG—無創(chuàng)傷地探

3、測大腦電磁生理信號的一種腦功能檢測技術(shù),幾個遺傳學(xué)基本概念,候選基因（candidate gene ）單核苷酸多態(tài)性（SNP）上位效應(yīng)表型,候選基因,對主基因進行檢測中并具有已知生物學(xué)功能的基因?？赡苁墙Y(jié)構(gòu)基因,調(diào)節(jié)基因或是在生化代謝途徑中影響性狀表達的基因 與大腦結(jié)構(gòu)功能或者行為相關(guān)的基因 如神經(jīng)傳遞的基因，大腦形態(tài)和神經(jīng)發(fā)育的基因,研究較多的候選基因,5-HTTLPR：5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白基因（抑郁癥）APOE4：載脂

4、蛋白E 4（AD）BDNF：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （神經(jīng)發(fā)育）COMT：兒茶酚鄰位甲基轉(zhuǎn)移酶，代謝主要是多巴胺（精分癥）,單核苷酸多態(tài)性,主要是指在基因組水平上由單個核苷酸變異所引起的DNA序列多態(tài)性人類可遺傳的變異中最常見的一種。占已知多態(tài)性的90%以上。每500～1000：1，估計其總數(shù)可達300萬個甚至更多,上位效應(yīng),影響同一性狀的兩對非等位基因，其中一對基因(顯性或隱性的)抑制(或掩蓋)另一對顯性基因的作用時所表現(xiàn)的遺傳效應(yīng)

5、可能是疊加的，也可能是交互的,表型,又稱性狀，是基因型和環(huán)境共同作用的結(jié)果外表行為表現(xiàn)和具有的行為模式指個體形態(tài)、功能等各方面的表現(xiàn),發(fā)展史及臨床研究,SPECT and SLC6A3 (Heinz A,et al. 2000).多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白基因（DAT gene）的功能變異與紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白的利用率有關(guān). Heinz A et al. Neuropsychopharmacology, 20

6、00.第一次應(yīng)用現(xiàn)代影像學(xué)方法測量作為表型變異研究,,,fMRI and APOE（海馬、頂葉、額前區(qū)激活強度 ↑）,Bookheimer SY,et al. N Engl J Med  2000.,fMRI and 5-HTTLPR (short VS long)第一次基于fMRI神經(jīng)影像遺傳學(xué)研究，檢測受試者遺傳變異是否導(dǎo)致腦活性的差異,Hariri et al. s

7、cience.2002,fMRI與COMT第一次應(yīng)用影像遺傳學(xué)驗證某一基因單體型的生物學(xué)效應(yīng),Meyer-Lindenberg et al.Mol phychiatry. 2006,rs4680 genotype,rs2907603-rs4680 genotype,VBM與BDNF+5-HTTLPR第一次應(yīng)用神經(jīng)影像學(xué)來確定基因的上位效應(yīng),Pezawas et al.Mol phychiatry.2008,fMRI與GWA（全基因組

8、關(guān)聯(lián)分析，Genome-wide association ）第一次將全基因組關(guān)聯(lián)分析和神經(jīng)影像學(xué)結(jié)合來發(fā)現(xiàn)目標基因,Potkin et al.Mol phychiatry. 2009,NRG1(神經(jīng)調(diào)節(jié)素1) /ERBB4（二乙基溴乙酰胺4）/AKT1（絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶1）第一次應(yīng)用神經(jīng)影像遺傳學(xué)研究3個基因的相互作用,Nicodemus et al.Hum genet,2010.,成癮障礙與多巴胺傳導(dǎo)通路DAT,,Magg

9、ie M et al. Drug Alcohol Depend. 2012,強迫性精神障礙與5-HTTLPR 、COMT及SLC1A1（谷氨酸轉(zhuǎn)運體）green（前額區(qū)底部）blue（前扣帶回丘腦）red（殼核）E Grunblatt et al. Progress in Neurobiology， 2014，in press.,臨床應(yīng)用,精神疾病 精神分裂癥 抑郁癥 成癮障礙 強迫性精神障礙神經(jīng)

10、退行性疾病 AD（MCI） PD 腫瘤,研究原則及存在不足,樣本量探索性的、無后續(xù)的測試缺少長期的臨床相互關(guān)系研究,一、選擇合理候選基因二、合理控制非遺傳因素三、選擇與感興趣基因有聯(lián)系的任務(wù)范例,展望,發(fā)病機制個體化治療預(yù)測治療效果及復(fù)發(fā)風(fēng)險延長大腦壽命和提高精神健康,謝謝!,精神分裂癥,全腦和灰質(zhì)體積下降、腦室體積擴大（Wright et al.）海馬、丘腦、左勾回/杏仁核區(qū)、雙側(cè)腦島和前扣帶回體積下降（E

11、llison-Wright et al.）候選基因：DISC1，參與海馬的發(fā)育過程 NRG1，對神經(jīng)發(fā)育有一定的作用 BDNF，影響神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)元活動 COMT，影響多巴胺代謝 RGS4，影響神經(jīng)遞質(zhì)通路,抑郁癥,額葉、海馬、杏仁核、扣