藥物動(dòng)力學(xué)概述-生物藥劑學(xué)

1、第七章 藥物動(dòng)力學(xué)概述,2,第七章 藥物動(dòng)力學(xué)概述(phamacokinetics)PK,主講人：鄒梅娟,3,1 藥物動(dòng)力學(xué)概述2 藥動(dòng)學(xué)研究中生物樣品的分離與測(cè)定3 基本概念4 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程,本講要點(diǎn),4,1 藥物動(dòng)力學(xué)概述藥物動(dòng)力學(xué),系應(yīng)用動(dòng)力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理方法,定量地描述藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的學(xué)科。,5,藥物動(dòng)力學(xué)(phamacokinetics),藥物通過各種途徑進(jìn)入機(jī)體內(nèi)，其吸收、分布、代謝和排

2、泄，即ADME過程均存在量時(shí)變化或血藥濃度經(jīng)時(shí)變化，對(duì)這一動(dòng)態(tài)變化過程規(guī)律進(jìn)行定量描述即為藥物動(dòng)力學(xué)的基本任務(wù)。,6,藥物動(dòng)力學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)況,,,,,,,,,,,建模型,1937,1924,1919,1913,,,1972,7,設(shè)計(jì)理想制劑與合理的給藥方案,藥動(dòng)學(xué),,,,在理論上創(chuàng)建模型,8,藥物濃度與藥理作用,藥物動(dòng)力學(xué),尿藥濃度,血藥濃度,唾液濃度,其他,藥劑學(xué),9,2 生物樣品的分離與測(cè)定 測(cè)定方法,1. 首選HPLC、GC等分

3、離方法,以及紫外、熒光等測(cè)定方法2. 放射免疫法和酶標(biāo)免疫需說明特異性。3.生物檢定法,10,生物樣品測(cè)定方法的基本要求,(一)專屬性(二)生物樣品穩(wěn)定性(三)標(biāo)準(zhǔn)曲線(四)精密度(重現(xiàn)性)(五)回收率(準(zhǔn)確度)(六)靈敏度,11,日內(nèi)、日間精密度,用RSD%表示藥物加入生物樣品中反復(fù)測(cè)定的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差,在實(shí)際所用標(biāo)準(zhǔn)曲線(至少三個(gè)濃度)范圍內(nèi),日內(nèi)變異系數(shù)爭(zhēng)取達(dá)到5%以內(nèi),但不能越過15%或20%(ng水平)。,,12

4、,回收率,要注意不同組織的空白干擾及回收率可能不同，絕對(duì)回收率不低于50％。,,13,靈敏度,一般以ng(或µg/ml)生物樣品表示。要求能測(cè)出3~5個(gè)半衰期后的血藥濃度或者能檢測(cè)出Cmax的1/10~ 1/20濃度。,14,消除速度常數(shù),清除率,隔室模型,生物半衰期,,,,,3,,"隔室",16,“隔室” 完全是從速度論觀點(diǎn)即從藥物分布的速度與完成分布所需要的時(shí)間來(lái)劃分,17,單隔室模型,能夠

5、迅速分布到全身各組織、器官和體液中,達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)態(tài)平衡的"均一單元",18,單室模型,,機(jī)體為單隔室,給藥,消除,,19,雙室模型,中央室,藥物,周邊室,,速度論 將機(jī)體劃分為藥物分布速度不同的兩個(gè)獨(dú)立系統(tǒng),即“雙室模型”,20,腦,21,雙室模型,,,中央室,給藥,周邊室,,消除,,22,多室模型,把機(jī)體看成分布速度不同的多個(gè)單元組成的體系,23,多室模型,,,中央室,給藥,淺外室,,消除,深

6、外室,,,24,隔室模型理論的特點(diǎn),1、抽象性（不具生理解剖學(xué)意義）2、客觀性（據(jù)藥時(shí)曲線擬合出來(lái)的)3、近似性（隔室越多越準(zhǔn)確）4、相對(duì)性（與設(shè)備，取點(diǎn)有關(guān)）,,25,生物半衰期,體內(nèi)藥物量或血藥濃度消除一半所需要的時(shí)間一級(jí)過程 t1/2 = 0.693 / k,26,生物半衰期,一般來(lái)說，代謝快、排泄快的藥物，其生物半衰期短；代謝慢，排泄慢的藥物，其生物半衰期長(zhǎng)。,27,生物半衰期,超短半衰期 頭孢菌素I 0.

7、5h短半衰期 撲熱息痛 1-3 h中長(zhǎng)半衰期 茶堿 4-7 h長(zhǎng)半衰期 磺胺嘧啶 13-25h超長(zhǎng)半衰期 苯巴比妥 48-120h,,28,清除率 Cl,單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)消除的含藥血漿體積或單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)消除藥物表觀分布容積Cl = (-dX/dt)/C = kV,29,清除率 Cl,從血液或血漿中清除藥物的速率或效率，并不表示被清除的藥物量

8、每分鐘所清除的藥物量等于清除率與血藥濃度的乘積。,Cl = ( -dX / dt ) / C,30,Cl = Cle +Clb+ …....,清除率具有加和性,,31,消除速率常數(shù),消除速率常數(shù)衡量藥物消除快慢速率常數(shù)越大，藥物消除越速率常數(shù)用時(shí)間的倒數(shù)為單位,如1/小時(shí)或1/分鐘。,,32,k 、 ka 、ke、k12、k21、k10、k0、Km、,33,k =ke+kb+kbi+klu+…....,速率常數(shù)的加和性,3

9、4,4 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程,一級(jí)速度過程零級(jí)速度過程酶活力限制的速度過程,35,一級(jí)(速度)動(dòng)力學(xué)過程,藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥量或血藥濃度的一次方成正比吸收、分布、代謝、排泄,dX/dt = - kXdC/dt = - kC,36,一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程具有以下特點(diǎn),①半衰期與劑量無(wú)關(guān);②一次給藥的血藥濃度時(shí)間曲線下面積與劑量成正比;③一次給藥情況下,尿排泄量與劑量成正比,dX/dt = - kX,37,零級(jí)速度過程,零級(jí)

10、速度過程系指藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速度在任何時(shí)間都是恒定的,與濃度無(wú)關(guān)。,38,零級(jí)速度過程,恒速靜脈滴注 控釋制劑生物半衰期隨劑量的增加而增加;藥物在體內(nèi)的消除速度取決于劑量的大小。,39,受酶活力限制的速度過程,當(dāng)藥物濃度較高而出現(xiàn)酶活力飽和時(shí)的速度過程稱之為受酶活力限制的速度過程。某些藥物的生物轉(zhuǎn)化,腎小管排泌和膽汁分泌均涉及到酶和載體的影響。,40,Michaelis-Menten方程,,41,42,X,單室靜注,一

11、級(jí)動(dòng)力學(xué)體內(nèi)過程,,dX/dt = - kX,k,43,X,Xa,X0,單室口服,,dXa/dt = dX/dt =,ka,k,,,kaXa,kaXa - kX,-,44,Xp,Xc,Xa,雙室口服,,,,,dXa/dt=?,ka,k12,k21,k10,求,-kaXa,45,Xp,Xc,Xa,雙室口服,,,,,dXc/dt=?,ka,k12,k21,k10,kaXa+ k21Xp - k12Xc - k10Xc

12、,46,Xp,Xc,Xa,雙室口服,,,,,dXp/dt=?,ka,k12,k21,k10,求,k12Xc - k21Xp,47,1 生物樣品測(cè)定方法的六個(gè)要點(diǎn)2 隔室模型劃分的依據(jù)3 生物半衰期4 消除速度常數(shù)5 清除率6 一級(jí)速度過程,本講小結(jié),48,例 題,某藥的半衰期為30min，有效劑量的30％經(jīng)尿排出，其它為生物轉(zhuǎn)化，求生物轉(zhuǎn)化的速率常數(shù)？若上題中病人患的腎病，功能減半，則該藥物在該病人體內(nèi)半衰期為多少？,

13、49,t1/2 =30min， t1/2 = 0.693 / k 30％經(jīng)尿排出 ke/k=0.3kb=k-ke = 0.693/30-0.3×0.693/30 =0.0231-0.00693 =0.0162 min-1,50,腎功能減半,k’ =kb + 1/2（ke) =0.016+0.00693/2 =0.0195 min-1t1/2’=0.693 / k’ = 0