缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理

1、第十章 缺血-再灌注損傷,Ischemia-reperfusion injury,↓ ↓ ↓　　　　　 ↓,概念,,,,損傷↓或恢復(fù),,再灌注,缺血,損傷↑,概念,有些情況下，缺血后再灌注反而使原 缺血器官的功能代謝障礙和結(jié)構(gòu)損傷加重，這種缺血后恢復(fù)血流使組織損傷進(jìn)一步加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象, 稱(chēng)為缺血-再灌注損傷 (ischemia-reperfusion injury)

2、。,,,認(rèn)識(shí)最早、研究最多的是心臟。,第一節(jié) 原因及條件,一. 原因 1.組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)； 2.一些新的醫(yī)療技術(shù)應(yīng)用： 動(dòng)脈搭橋、溶栓療法等； 3.體外循環(huán)下心臟手術(shù); 4.心、腦復(fù)蘇及其他,歸納 1、嚴(yán)重病理過(guò)程（綜合征） （1）缺血性疾?。盒慕g痛、腦梗等 （2）休克、ARDS、擠壓綜合征等 2、新醫(yī)療

3、技術(shù)的應(yīng)用,二. 影響因素,1.缺血時(shí)間 過(guò)短或過(guò)長(zhǎng)均不易發(fā)生 2.側(cè)枝循環(huán) 易形成者，不易發(fā)生3.需氧程度 需氧程度高的組織器官易發(fā)生4.再灌注條件 低壓、低溫（25℃）、低pH、 低鈉、低鈣液灌注→損傷↓， 反之亦然,第二節(jié) 發(fā)生機(jī)制,自由基的作用

4、 鈣超載 白細(xì)胞作用,一.自由基的作用,(一)自由基的概念、分類(lèi) 指在外層軌道上有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱(chēng)。,·,,活性氧,·,,,Cl ? + Cl ? → Cl2 CH3? + Cl ? → CH3CL,Cl ? + CH4 → CH3? + HCl CH3? + Cl2 → CH3Cl + Cl?,Cleavage of weak covalen

5、t bond Heterolitic Homolytic Capture of election,R:X,,,,→ R? + X?,,,→ R+ + X－,R:X,R· ·X,R :X,O2,+ e―→ O2―,FR 3步鏈?zhǔn)椒磻?yīng) Evocation Proliferation Termination,&#

6、183;,,（1） OFR產(chǎn)生,(二)自由基（OFR）的代謝,（1）OFR產(chǎn)生,·,(二)自由基（OFR）的代謝,OH· 是最活躍最強(qiáng)力的氧自由基,·,O2-其他活性氧或氧自由基產(chǎn)生的基礎(chǔ),Fe2+ Cu2+，O2-與H2O2反應(yīng)— OH·，F(xiàn)enton反應(yīng),·,·,(二)自由基（OFR）的代謝,（1）OFR產(chǎn)生,（2）OFR清除,超氧化物歧化酶 (SOD) 谷胱甘

7、肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX) 過(guò)氧化氫酶 (CAT)、銅藍(lán)蛋白等,酶性抗氧化劑:,維生素E、維生素A(細(xì)胞脂質(zhì)內(nèi))維生素C、GSH、NADPH（細(xì)胞內(nèi)外液中）,非酶性抗氧化劑:,(二)自由基（OFR）的代謝,病理情況下，由于活性氧產(chǎn)生過(guò)多和（或）抗氧化酶活性下降，活性氧在體內(nèi)增多，引起細(xì)胞氧化損傷的病理過(guò)程，稱(chēng)氧化應(yīng)激,1、黃嘌呤氧化酶(XO)形成增多ATP→ADP→AMP ↓ 腺嘌呤核苷

8、 黃嘌呤脫氫酶(XD) ↓ ↓ 次黃嘌呤核苷 黃嘌呤氧化酶（XO） ↓ ↓ 次黃嘌呤 黃嘌呤+ O2- + H2O2

9、 ↓,,缺血期,O2,再灌注期,,O2,,XO,,,尿酸+ O2- + H2O2,.,.,Ca2+依賴(lài)性蛋白水解酶,OH·,（三）氧自由基生成增多的機(jī)制,（三）氧自由基生成增多的機(jī)制,2、中性粒細(xì)胞

10、聚集及激活（呼吸爆發(fā)),,MPO: Myeloperoxidase 髓過(guò)氧化物酶,呼吸 爆發(fā),,OCl―+ H2O2?1O2+Cl―+H2O,殺滅病原微生物,多核白細(xì)胞 單核吞噬細(xì)胞 淋巴細(xì)胞,2、中性粒細(xì)胞聚集及激活（呼吸爆發(fā)) 膜磷脂分解 → LTB4缺血組織氧自由基

11、 → 趨化物質(zhì)→聚集、激活 激活補(bǔ)體系統(tǒng) → C3a 中性粒細(xì)胞 再灌注 → 血氧↑（細(xì)胞內(nèi)氧↑） 氧自由基↑

12、 （ O2— 、 H2O2、OH·、1O2 ）,,,,·,NADPH氧化酶,（三）氧自由基生成增多的機(jī)制,呼吸爆發(fā),3、線粒體功能受損,（三）氧自由基生成增多的機(jī)制,缺血缺氧→ ATP↓→ 線粒體Ca2+↑ ↓ 細(xì)胞色素氧化 酶系統(tǒng)功能↓再灌注→細(xì)胞內(nèi)氧↑

13、線粒體Ca2+↑→（錳）SOD↓ →清除O2-↓,,經(jīng)單電子還原生成的OFR↑,·,4、兒茶酚胺增加和氧化 應(yīng)激 → CA↑ 氧自由基↑ 腎上腺素 香草扁桃酸 腎上腺

14、 素紅,·,（三）氧自由基生成增多的機(jī)制,,(四) 自由基引起再灌注損傷機(jī)制,1.膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng),1)  破壞膜的正常結(jié)構(gòu)：,,膜磷脂多聚 脂性自由基 膜成分之間 不飽和脂肪酸 丙二醛 交聯(lián)、聚合 不飽和脂肪酸↓/

15、蛋白質(zhì)比例失調(diào) →膜液態(tài)性、流動(dòng)性↓，通透性↑→ 細(xì)胞內(nèi)鈣↑,,OFR,,,,泵活性↓（Ca2+泵、Na+泵） 鈉/鈣交換蛋白、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 等障礙,+,,(四) 自由基的損傷作用,1.膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng),1)  破壞膜的正常結(jié)構(gòu)：,2) 間接抑制膜蛋白功能：,細(xì)胞膜磷脂 磷脂酶C、D（+）

16、 AA（花生四烯酸） 環(huán)（加） 脂（加） 氧化酶 氧化酶 PGS、TXA2 OFR LTB4等,,,,,,,OFRCa2+,,(四) 自由基的損傷作用,1.膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng),線粒體膜脂質(zhì)過(guò)氧化所致,3)  促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成：

17、,4) ATP生成↓：,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,蛋白質(zhì)斷裂,,,,,,蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián),-S-S-,CH3-S-,,,,O,,,,,,二硫交聯(lián),,,,,,,脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián),,氨基酸 氧化,,2.蛋白質(zhì)功能抑制,(四)自由基的損傷作用,2. 蛋白質(zhì)功能抑制 酶的巰基氧化→二硫鍵或aa殘基被氧化→蛋 白質(zhì)（酶）交聯(lián)、聚合,1）膜

18、離子通道蛋白受抑 → 跨膜離子梯度異常,2）肌細(xì)胞：肌纖維蛋白巰基氧化 → 對(duì)Ca2+ 反應(yīng)性↓，肌漿網(wǎng)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白損傷,(四)自由基的損傷作用,3. 核酸及染色體破壞 OFR（80％為OH·）→ 核酸堿基羥化 → DNA交聯(lián)、斷裂，染色體畸變或細(xì)胞死亡,小結(jié)：OFR的損傷作用,二. 鈣 超 載,概 念 是指各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)Ca

19、2+異常增多，并引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，稱(chēng)為鈣超載。嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]常與細(xì)胞受損程度呈正相關(guān),（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制,1、Na+/Ca2+交換異常 1）  細(xì)胞內(nèi)高Na+的直接激活 缺血→Na-K泵↓→胞內(nèi)Na↑→再灌注時(shí)，Na+-Ca2+反向交換↑ 2）  細(xì)胞內(nèi)高H+的間接激活 缺血缺氧→細(xì)胞內(nèi)Ｈ＋↑→再灌注時(shí)，Ｈ+-Ｎa

20、+交 換↑→細(xì)胞內(nèi)Ｎa+↑→Na+-Ca2+交換↑→胞外Ca2+大量?jī)?nèi)流→鈣超負(fù)荷,（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制,1、 Na+/Ca2+交換異常 3）蛋白激酶C（PKC）活化的間接激活 缺血-再灌注時(shí)→α1腎上腺素受體↑→PLC信號(hào)通路→磷脂酰肌醇分解→IP3→肌漿網(wǎng)釋放鈣 DG↑→ H+-Na+交換↑→Na+-Ca2+↑,,PKC,再灌注→β腎上腺素受體→鈣通道開(kāi)放→鈣內(nèi)流↑,,,,2、生物膜損傷（細(xì)胞膜

21、、細(xì)胞器膜） 1）細(xì)胞膜損傷,（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制,缺血→損傷細(xì)胞膜,再灌注損傷時(shí),OFR↑→細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化,細(xì)胞內(nèi)鈣↑→激活磷脂酶 → 膜磷脂降解,,細(xì)胞膜通透性增高↓大量鈣內(nèi)流,,,（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制,自由基→膜磷脂分解→肌漿網(wǎng)膜損傷→鈣泵↓ 自由基→線粒體膜損傷→ATP↓,2、生物膜損傷 2）肌漿網(wǎng)及線粒體膜損傷,,,,胞內(nèi)鈣↑,,(二) 鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)

22、制,2、線粒體功能障礙 鈣超載→線粒體大量攝取Ca2+→形成磷酸鈣沉積→線粒體鈣化→ATP↓→鈣超載↑↑,1、促進(jìn)氧自由基生成,惡性循環(huán)(vicious cycle),(二) 鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制,4、激活其他酶 如蛋白酶、核酶等,3、破壞細(xì)胞（器）膜：Ga2+激活磷脂酶，膜磷 脂降解,其他：肌原纖維過(guò)度收縮、再灌注性 心律失常,,,,三.白細(xì)胞作用,

23、白細(xì)胞激活介導(dǎo)的微血管損傷 在缺血-再灌注損傷的發(fā)病中 起 重要作用,1、黏附分子生成增多 粘附分子↑→中性粒細(xì)胞與受損內(nèi)皮細(xì)胞間黏 附、聚集，進(jìn)一步激活中性粒細(xì)胞 →TNFα、PAF、 LTB4、IL-1等↑→ 促使細(xì)胞表面黏附分子暴露，中 性粒細(xì)胞穿過(guò)血管壁趨化游走，浸潤(rùn)加重。,（一）再灌注時(shí)白細(xì)胞增多機(jī)制,2、趨化因子生成增多 （1）

24、細(xì)胞膜磷脂降解→趨化因子 （LTB4、PAF等） （2）激活的中性粒細(xì)胞→IL-1等 炎性介質(zhì) （趨化作用）,,,（一）再灌注時(shí)白細(xì)胞增多機(jī)制,白細(xì)胞 聚集激活,白細(xì)胞聚集、激活,,,,,,,,,內(nèi)皮釋放粘附分子(細(xì)胞間黏附分子等),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

25、,,白細(xì)胞釋放趨化介質(zhì)(LTB4、IL-1等）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,白細(xì)胞,血管內(nèi)皮細(xì)胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.微血管損傷(無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，no-reflow phenomenon),,,,,,,

26、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,微血管通透性↑自由基、白細(xì)胞粘附，間質(zhì)水腫，細(xì)胞損傷,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血液流變學(xué)改變白細(xì)胞粘附聚集，阻塞微血管，是主因,微血管口徑的改變內(nèi)皮細(xì)胞腫脹縮血管物質(zhì)↑擴(kuò)血管物質(zhì)↓,

27、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,（二）白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注損傷機(jī)制,2、細(xì)胞損傷 激活的中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞 → FR、蛋白酶、細(xì)胞因子等,（二）白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注損傷機(jī)制,第三節(jié) 機(jī)體的功能、代謝變化,心 臟 腦 其 它,(一) 心功能變化   1、心肌舒縮功能↓ 心肌頓抑：缺血心肌在恢復(fù)血液灌注后一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)可逆性收縮功能降

28、低的現(xiàn)象。此時(shí)心肌并未發(fā)生壞死。,直 接 影 響 預(yù) 后,主要與FR爆發(fā)性生成↑和Ca2+超載有關(guān),一. 心臟變化,一. 心臟變化,(一) 心功能變化2、再灌注性心律失常 以室性心律失常（尤其是室性心動(dòng)過(guò)速和室顫）最常見(jiàn),機(jī)制：心肌電生理改變,另與缺血時(shí)間、缺血心肌數(shù)量、程度、再灌注 血流速度、電解質(zhì)紊亂等有關(guān),(二) 心肌能量代謝變化 ATP↓、CP↓ ADP、AMP等↑  (三)

29、 心肌超微結(jié)構(gòu)變化 細(xì)胞膜破壞、線粒體腫脹、嵴斷裂、 溶解、空泡形成等,二. 腦的變化,（一）代謝變化 1、缺血 → ATP、CP、葡萄糖、糖原等↓→ 乳酸↑ 2、缺血再灌注→ cAMP↑→ 磷脂酶（+）→膜磷脂降解 → 游離脂肪酸↑ 過(guò)氧化脂質(zhì)↑（二）組織學(xué)變化 最明顯的變化是腦水腫、腦細(xì)胞壞死,OFR

30、,,三.其它器官的變化,肺的變化： 各種病理改變 腸的變化： 粘膜損傷 腎的變化： 腎功能受損 肝的變化： 肝功能?chē)?yán)重受損廣泛缺血 - 再灌注損傷可 → 多器官功能障礙,第四節(jié) 防治病生基礎(chǔ),減輕缺血性損傷，控制再灌注條件 改善缺血組織的代謝 清除自由基