2005年度公司人·財·物運(yùn)營回顧與展望

1、與cGMP現(xiàn)場檢查有關(guān)方面的簡略介紹,張玉琨201105,1.與cGMP現(xiàn)場檢查有關(guān)方面的簡略介紹,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件2.cGMP現(xiàn)場檢查簡介,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件,相關(guān)常識 1）美國 美國藥事法規(guī) DMF（Drug Master File）藥物檔案 美國藥典USP NDA與ANDA申報區(qū)別 2）歐盟

2、 歐盟藥事法規(guī) 歐盟藥品注冊程序分類 EDMF COS 歐洲藥典EP 3）ICH/VICH簡介 前提條件,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常識,1）.美國－美國藥事法規(guī)法案（食品、藥品和化妝品法）被編入《美國法典》（U.S.C.）第21專題的第九章法規(guī)《聯(lián)邦管理法》（Code of federal Regulations,簡稱

3、CFR）是美國聯(lián)邦政府各行政部門在上發(fā)布的各項(xiàng)永久性規(guī)定的法規(guī)編纂，內(nèi)容按年度更新，其中第21主題（Title21）是針對食品和藥品管理?xiàng)l款，稱之21CFR。每年在4月1日更新。21主題的210和211部分即為21CFR210 211，即cGMP的主要內(nèi)容。指導(dǎo)文件（Guidance to Industry）和指南(Guide)是FDA起草發(fā)布，屬建議和指導(dǎo)性質(zhì)，供參考使用。但經(jīng)驗(yàn)表明一旦實(shí)施便被FDA認(rèn)可。注：法案和法規(guī)是必須遵守

4、的法律要求。,cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常識,1）.美國－美國藥事法規(guī)FDA（US Food and Drug Administration ）美國食品和藥品管理局，隸屬美國健康福利部，是美國最早的消費(fèi)者保護(hù)聯(lián)邦機(jī)構(gòu)，有一百多年歷史。cGMP（current Good Manufacturing Practices）現(xiàn)行良好生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。 C” = current現(xiàn)行、動態(tài)的、與時俱進(jìn)的。 由FDA制定，用于

5、確保在美國的藥品質(zhì)量符合最低標(biāo)準(zhǔn)。它們適用于美國國內(nèi)，也適合那些進(jìn)口到美國及在美國國內(nèi)銷售原料藥和藥物成品的國外供應(yīng)商和制造商。,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常識,1).美國－DMF（Drug Master File）藥物檔案是呈交給FDA存檔代審資料，免費(fèi)備案。呈交目的是支持用戶向FDA提交的各種藥品申請，而同時又不愿將保密資料抄報用戶。呈交后得到的DMF號僅僅是備案編號，不要誤認(rèn)為通過了FDA審批。只有當(dāng)用戶向FDA申

6、報制劑藥品申請后，F(xiàn)DA才開始審查有關(guān)的DMF資料，是因用戶的藥品申報而引起的關(guān)聯(lián)性“審查”，因此DMF資料本身不存在“批準(zhǔn)”與“不批準(zhǔn)”的問題。FDA在審查中如發(fā)現(xiàn)DMF存在問題，會向持有者發(fā)函，指出欠缺之處，也會通知藥品申請者所參閱的DMF有欠缺。持有者應(yīng)每年通過駐美代理人向FDA遞交一份DMF年度報告，否則會被FDA將DMF列入“不活躍類”，甚至根據(jù)程序?qū)⑵銬MF關(guān)閉。,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常識,3).美國－美

7、國藥典USP1820 年USP 成立， 1968 年USP 總部定址于美國馬里蘭州羅克維爾市，2002年USP-NF 每年出版。2011USP34-NF291820-1942年，每10年出版一次。1942年到2000年，每5年出版一次。是當(dāng)今世界上容量最大的官方藥典（但并不是政府組織的），內(nèi)容包括原料藥，制劑，組分及賦形劑，食品補(bǔ)充劑以及植物藥，維生素及礦物質(zhì)，醫(yī)療裝置與其它治療用產(chǎn)品。 其標(biāo)準(zhǔn)由FDA在藥品生產(chǎn)、出口到美國以

8、及在美國上市銷售方面強(qiáng)制實(shí)施。 有130多個國家在使用USP藥典。由兩部分組成：USP（美國藥典）與NF（國家處方集）.分為三卷，每卷中均有 總目錄,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常識,3).美國－美國藥典USPUSP－NF被持續(xù)地修訂。修訂包括每年的兩本增補(bǔ)，過渡修訂聲明以及修訂公報.USP-NF正文中收載了4100多個產(chǎn)品（活性成分，API），制劑，賦形劑，醫(yī)療裝置以及儀器補(bǔ)充劑的專論（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）。專論被分為三個部分，

9、USP，NF以及食品補(bǔ)充劑,主要是針對經(jīng)FDA批準(zhǔn)的原料藥與制劑的。有3400多個USP專論。USP專論在第二卷與第三卷中。專論為產(chǎn)品提供了以下幾方面的重要的信息：鑒別，以及規(guī)格（效價），質(zhì)量，純度，包裝以及標(biāo)示方面的標(biāo)準(zhǔn)。 附錄（通用章節(jié)）指導(dǎo)圖例：說明不同類產(chǎn)品涉及的相關(guān)章節(jié)。分為十三個指南圖例。其中附錄中編號為1-999是所要求的檢查與分析。編號為1000-1999信息性章節(jié)，只是建議性的，并非所要求的，或供個論參考 。編號為

10、2000-2999食品補(bǔ)充劑的檢查與操作規(guī)程有關(guān) 。凡例是藥典必讀的基本原則，除專論有規(guī)定外必須遵循,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常識,1).美國-NDA與ANDA申報區(qū)別IND（Investigation New Drug Application）新藥研究申請NDA（New Drug Application）新藥申請ANDA（Abbreviated New Drug Application）簡略新藥申請或仿制藥申請普

11、藥/仿制藥（Generics)，即我們所說的普藥SNDA( Supplemental New Drug Application ) 補(bǔ)充新藥申請OEM(Original Equipment Manufacturer)貼牌生產(chǎn)，即委托生產(chǎn)。指的是在工廠符合相關(guān)GMP條件下為其它藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品。,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常識,1).美國-NDA與ANDA申報區(qū)別商品名藥物 普藥

12、（NDA 要求） （ANDA 要求）1. 化學(xué) 1. 化學(xué)2. 生產(chǎn) 2. 生產(chǎn)3. 控制 3. 控制4. 標(biāo)示 4. 標(biāo)示5. 實(shí)驗(yàn) 5. 實(shí)驗(yàn)6. 動物研究7. 臨床研究

13、 6. 生物等效性8. 生物等效性,,,,,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常識,1).美國-NDA與ANDA申報區(qū)別 FDA對普藥申報（ANDA）要求與對照藥（RLD）相比，必須具備下述條件： 相同的活性成分； 相同的給藥途徑； 相同的劑型； 相同的濃度； 相同的使用條件； 與對照藥（橙皮書規(guī)定）等效（即生物等效，BE）。,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常

14、識 1).美國-NDA與ANDA申報區(qū)別,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

15、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司,Beijing Second Pharmaceutical Co., Ltd.,12,,,,,,,,,,,,普藥,普藥,審查,審查,程序,程序,,,,,

16、,,,生物等效性審查,,,標(biāo)識審查,,,化學(xué)和微生物審查,,,對工廠審查的要求,,,申請人,,,ANDA,,,,可接受的,&,全部的,,,申請審查,,,,,否,,,化學(xué),/,微生物,OK?,,,標(biāo)識,OK?,,,生物等效性,OK?,,,,,,,,預(yù)批準(zhǔn),審查結(jié)果,OK?,,,不批準(zhǔn)信函,,,撤消批準(zhǔn),直到結(jié)果滿意,,,生物缺陷信函,,,批準(zhǔn),ANDA,,否,否,否,否,是,是,是,是,是,,,拒絕接收的信函,,1.cGMP現(xiàn)場檢

17、查的前提條件-相關(guān)常識,1).美國-NDA與ANDA申報區(qū)別 申報和評審內(nèi)容：化學(xué)/微生物評審： 這部分就是所謂的藥品研發(fā)部分，即處方前研究《CMC(Chemistry, Manufacturing and Control)化學(xué)，生產(chǎn)和控制》 目的在于確保仿制藥生產(chǎn)商能在良好的控制條件下始終如一的為患者提供質(zhì)量保證的藥品標(biāo)識評審： 要求與品牌藥（被仿制藥）現(xiàn)行的標(biāo)簽內(nèi)容相一致，受專利或行政保護(hù)的標(biāo)示部分以及與品牌藥

18、公司相關(guān)的信息除外，并不斷跟蹤其變化。生物等效實(shí)驗(yàn)（BE）： 參照藥必須是“橙皮書”所指定，具有藥學(xué)等效性（相同的活性成分、 相同的給藥途徑、 相同的劑型、相同的濃度、相同的使用條件） 證明與參照藥生物等效性（藥物在人體內(nèi)的吸收率和速度不超出FDA定義的合格范圍之內(nèi)）在完成BE試驗(yàn)且結(jié)果符合法規(guī)要求之后，將正式報出ANDA申報資料?，F(xiàn)場檢查： 現(xiàn)場檢查是指對涉及ANDA/API的生產(chǎn)、包裝、測試、參與臨床試驗(yàn)/分析的以上各單

19、位的各場地設(shè)施的CGMP、GLP和GCP法規(guī)遵從情況檢查。 按照CGMP的標(biāo)準(zhǔn)對六大系統(tǒng)進(jìn)行現(xiàn)場檢查，六大系統(tǒng)包括：質(zhì)量管理系統(tǒng)、設(shè)備設(shè)施系統(tǒng)、物料系統(tǒng)、生產(chǎn)管理系統(tǒng)、包裝與貼標(biāo)系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)。 六大系統(tǒng)所遵循的依據(jù)是21 CFR 210與211以及ICH Q7A。 此現(xiàn)場檢查的滿意報告是ANDA批準(zhǔn)的重要條件之一,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常識,2).歐盟-歐盟藥事法規(guī) 第一層面：法令(directives)和

20、法規(guī)(regulations)，由歐盟議會和歐盟理事會頒布，少部分由歐盟委員會頒布實(shí)施。法令是歐盟用于建立統(tǒng)一藥事法規(guī)的法律框架，各成員國需要立法將其轉(zhuǎn)化為本國的法規(guī)后施行。（這一級別的文件相當(dāng)于我國的《藥品管理法》和《藥品管理法實(shí)施條例》）第二層面：由歐盟委員會根據(jù)法令和法規(guī)頒布實(shí)施的藥品注冊監(jiān)督管理程序和GMP指南第三個層面：EMEA頒布實(shí)施的一些技術(shù)性指南和對法規(guī)條款所作出的技術(shù)注釋(Notes)。,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提

21、條件-相關(guān)常識,2).歐盟-歐盟藥事法規(guī)歐盟藥事法規(guī)集共分10卷 其中Volume 4 是人用藥品及獸藥的GMP指南：包括基本要求和20個附錄。歐盟藥品法規(guī)框架下的指南(guideline)指在藥品法規(guī)框架下的共同體文件，屬于歐盟藥事法規(guī)的第二層面以及第三層面，它具有法律基礎(chǔ)但是不具法律效力，只用于共同體的協(xié)調(diào)，若相關(guān)團(tuán)體如申請人，上市許可持有人，生產(chǎn)商，官員共同遵守指南則便于藥品的評價，批準(zhǔn)以及控制。,1.cGMP現(xiàn)場檢

22、查的前提條件-相關(guān)常識,2).歐盟-歐盟藥事法規(guī) EDQM(European Directorate for the Quality of Medicines，Council of Europe) (Strasbourg)歐洲議會歐洲藥品質(zhì)量管理局（法國斯拉斯堡市） EMEA(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products European

23、Union) (London) 歐洲藥品評審局（位于倫敦） 主要職責(zé)：對歐盟成員國藥品銷售申請做出評估，向歐盟提供評審意見，以便簽發(fā)銷售證書，并協(xié)調(diào)成員國之間的爭議。（成員國內(nèi)，人用與獸用藥品）,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常識,2）.歐盟－歐盟藥品注冊程序分類The centralised procedure集中審評程序集中審評程序是用在藥品在整個歐盟內(nèi)的上市申請程序，對于生物技術(shù)產(chǎn)品及其他高科技工藝制

24、備的人用藥品和獸藥必須通過的注冊程序， 而對于新的活性物質(zhì)和其他新藥則可以選擇使用。 在本程序下，申請人直接向EMEA遞交申請。由CHMP（歐洲人用藥品委員會）對申請進(jìn)行進(jìn)估。每個成員國向這個委員會提供兩個專家。Mutual recognition procedure 共同認(rèn)可程序所有的希望在多個歐盟成員國內(nèi)取得上市資格的藥品，如果沒有通過集中評審程序來申請上市，就必須強(qiáng)制執(zhí)行共同認(rèn)可程序。它是非生物制品上市申請的主要途徑。 Na

25、tional procedure 國內(nèi)注冊程序在一個成員國批準(zhǔn)的藥品。 獲得這種許可可以作為以后申請人通過共同認(rèn)可程序在其他成員國申請上市許可的基礎(chǔ)。,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常識,2).歐盟-EDMF(European Drug Master File )歐洲藥品質(zhì)量管理檔案1990年歐盟發(fā)布EDMF指導(dǎo)文件、標(biāo)準(zhǔn)目錄和指導(dǎo)程序與藥品制劑的批準(zhǔn)有關(guān)，應(yīng)當(dāng)與藥品注冊文件同時遞交申請國家只適用API,可以是已知的、也可

26、以是新化合物文檔包括兩部分，公開部分和保密部分只被申請國家認(rèn)可由相關(guān)國家藥審機(jī)構(gòu)評估,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常識,2). COS or CEP (Certificate of Suitability of European Pharmacopoeia) 歐洲藥典適應(yīng)性證書1992年歐盟發(fā)布COS文件目錄和提交程序是一個獨(dú)立過程，在任何時候，只要提交相關(guān)文檔就可獲得證書適用于API和賦型劑，但前提是該物質(zhì)被歐洲藥

27、典受載文檔只有一部分，生產(chǎn)廠家直接寄歐洲藥典委員會（EDQM）被所有歐洲藥典簽約國接受由EDQM評估不是進(jìn)入歐洲市場的強(qiáng)制要求，但可證明其在藥物制劑使用部分符合歐洲藥典自2003年7月1日起新注冊和更新文檔應(yīng)使用CTD（通用技術(shù)文檔）格式原來除無菌原料藥必須現(xiàn)場檢查合格后方核發(fā)證書，其他的現(xiàn)場檢查可發(fā)生在批準(zhǔn)之前，也可能是之后,現(xiàn)在要經(jīng)過現(xiàn)場檢查.現(xiàn)場檢查內(nèi)容主要兩部分，一是依據(jù)歐盟GMP標(biāo)準(zhǔn)，確認(rèn)該產(chǎn)品是否在GMP條件下

28、生產(chǎn)，二是檢查企業(yè)的相關(guān)內(nèi)容是否和遞交給EDQM的申報資料一致,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常識,2).歐盟-歐洲藥典EP EP于1964年創(chuàng)建。 從第四版起為三年一版。有37個成員國，包括歐盟本身。還有20個觀察員的國家（Observer countries).其中包括中國，美國以及ICH等。 現(xiàn)在版本為第七版（7.0)，2011.01生效，分為兩卷，第一卷為通用的章節(jié)部分，第二卷為專論。每版有8本增補(bǔ)，分別

29、為7.1,7.2,….7.8,在2010年出版兩本，在2011年與2012年各出版3本，增補(bǔ)不具有積累性。,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常識,3).ICH/VICH簡介ICH 是International Conference on Harmonisation的縮寫, 全稱：International Cooperation on Harmonization of Technical Requirements for Regi

30、stration of (Veterinary) Medicinal Products. 藥品（獸藥）注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)合作組織. 成立：1991年11月ICH；1996年4月VICH是USA,歐洲聯(lián)盟以及日本三方的政府藥品管理部門和制藥行業(yè)發(fā)起的,其宗旨是協(xié)調(diào)各國藥品注冊的技術(shù)要求,對新藥研究和開發(fā)程序的相互可接受性、臨床實(shí)踐與試驗(yàn)的可靠性及新藥的安全性和有效性進(jìn)行探討、研究，制訂出一系列有關(guān)質(zhì)量、療效、安全性的指導(dǎo)原

31、則,以簡化藥品生產(chǎn)企業(yè)申報流程并降低藥品申報的費(fèi)用,目前在藥典方面的協(xié)調(diào)比較少,僅限于個別的章節(jié).其長遠(yuǎn)目標(biāo)是在這些地理區(qū)域建立藥品注冊的一系列均一標(biāo)準(zhǔn),1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常識,3).ICH/VICH簡介 組成成員－六個參加單位(Six Sponsors)歐洲聯(lián)盟European Union (EU)歐洲制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會, European Federation of Pharmaceutical

32、Industries Associations (EFPIA)日本厚生省,Ministry of Health and Welfare, Japan (MHW)日本制藥工業(yè)協(xié)會, Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA)FDA美國藥物研究和生產(chǎn)聯(lián)系會, Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PR

33、MA)觀察員- WHO歐洲自由貿(mào)易區(qū)(European Free Trade Area, EFTA)加拿大衛(wèi)生保健局(Canadian Health Protection Branch, CHPB)…,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常識,3).ICH/VICH簡介 ICH指南分為四個方面:1. E-Efficacy有效性2.M- Multidisciplinary Guidelines 多學(xué)科兼容的指南3.Q-

34、Quality質(zhì)量4. S-Safety安全性特別說明:這些指南主要是針對新原料藥與成品藥,仿制藥可以借鑒.,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常識,3).ICH/VICH簡介－比如：Quality質(zhì)量 ICH-Q1穩(wěn)定性 Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Second Revision) 新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)（第二版）

35、Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms 新制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and

36、Drug Products 原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的交叉和矩陣設(shè)計Q1E: Evaluation of Stability Data 對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評估處理Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV 在氣候帶III和IV，藥物注冊申請所提供的穩(wěn)定性數(shù)據(jù),1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常

37、識,3).ICH/VICH簡介 ICH-Q2 方法學(xué)驗(yàn)證 Q2A: Text on Validation of Analytical Procedures 分析方法 的驗(yàn)證 Q2B: Validation of Analytical Procedures: Methodology 分析程序的驗(yàn)證：方法學(xué) ICH-Q3雜質(zhì) Q3A(R): Impurities in New Drug

38、 Substances (Revised Guideline) 新原料藥中的雜質(zhì)（修訂版）Q3B(R): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline) 新制劑中的雜質(zhì)（修訂版）Q3C: Impurities: Guideline for Residual Solvents 雜質(zhì)：殘留溶劑指南Q3C(M): Impurities: Guideli

39、ne for Residual Solvents (Maintenance) 雜質(zhì)：殘留溶劑指南（修改內(nèi)容）,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常識,3).ICH/VICH簡介 ICH Q4藥典協(xié)調(diào)Q4A: Pharmacopoeial Harmonisation 藥典的協(xié)調(diào)Q4B: Regulatory Acceptance of Pharmacopoeial Interchangeability

40、 藥典互替在法規(guī)上的可接受性,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常識,3).ICH/VICH簡介 Q5生物制劑 Q5A: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin 來源于人或者動物細(xì)胞系的生物技術(shù)產(chǎn)品的病毒安全性評估Q5B: Quality of Biotech

41、nological Products: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products 生物技術(shù)產(chǎn)品的質(zhì)量：源于重組DNA的蛋白質(zhì)產(chǎn)品的生產(chǎn)中所用的細(xì)胞中的表達(dá)構(gòu)建分析Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Test

42、ing of Biotechnological/Biological Products 生物技術(shù)產(chǎn)品的質(zhì)量：生物技術(shù)/生物產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)Q5D: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products 用于生產(chǎn)生物技術(shù)/生物產(chǎn)品的細(xì)胞底物的起源和特征描述Q5E

43、: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process 基于不同生產(chǎn)工藝的生物技術(shù)產(chǎn)品/生物產(chǎn)品的可比較性,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常識,3).ICH/VICH簡介 ICH Q6 質(zhì)量規(guī)格 Q6A: Specifications: Test Procedu

44、res and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances 質(zhì)量規(guī)格：新原料藥和新制劑的檢驗(yàn)程序和可接收標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological

45、Products 質(zhì)量規(guī)格：生物技術(shù)/生物產(chǎn)品的檢驗(yàn)程序和可接收標(biāo)準(zhǔn) ICH Q 7 API的GMP Q7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients 活性藥物成份的GMP指南 ICH Q8 Pharmaceutical Development藥品開發(fā) ICH Q9 Quality Risk

46、 Management 質(zhì)量風(fēng)險管理 11/2005 ICHQ10 Pharmaceutical Quality System 制藥質(zhì)量體系 6/2008,1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-相關(guān)常識,3).ICH/VICH簡介比如：M- Multidisciplinary Guidelines 多學(xué)科兼容的指南 M1: Medical Terminology 醫(yī)學(xué)術(shù)語 M2: Electronic Sta

47、ndards for Transmission of Regulatory Information (ESTRI) 藥政信息傳遞之電子標(biāo)準(zhǔn) M3: Timing of Pre-clinical Studies in Relation to Clinical Trials (See Safety Topics) 有關(guān)臨床試驗(yàn)的臨床前研究的時間安排 M4: The Common Technical Document (See CT

48、D section for complete Status of the guidelines) 通用技術(shù)文件（見有關(guān)CTD章節(jié)） M5: Data Elements and Standards for Drug Dictionaries藥物詞典的數(shù)據(jù)要素和標(biāo)準(zhǔn),1.cGMP現(xiàn)場檢查的前提條件-前提條件,適用于美國國內(nèi)，也適合那些進(jìn)口到美國及在美國國內(nèi)銷售原料藥和藥物成品的國外供應(yīng)商和制造商。涉及NDA/ANDA/API的生產(chǎn)

49、、包裝、測試、參與臨床試驗(yàn)/分析的以上各單位的各場地設(shè)施的CGMP、GLP和GCP法規(guī)遵從情況檢查。,2.cGMP現(xiàn)場檢查簡介,依據(jù)21CFR210 211/Q7AEU-GMP檢查一般程序缺陷信,2.cGMP現(xiàn)場檢查簡介－依據(jù),依據(jù)－21CFR210 211(CGMP)cGMP的內(nèi)容：A 總則 B 機(jī)構(gòu)與人員 C 廠房與設(shè)施 D 設(shè)備 E 成份、藥品容器和密封件的管理 F 生

50、產(chǎn)和加工控制 G 包裝和標(biāo)簽管理 H 貯存和銷售 I 實(shí)驗(yàn)室管理 J 記錄和報告K 退回及退貨產(chǎn)品的處理,2.cGMP現(xiàn)場檢查簡介－依據(jù),CGMP的有關(guān)要點(diǎn)：一般性條款范圍定義機(jī)構(gòu)與人員 質(zhì)量控制部門的職責(zé)職員的資質(zhì)職員的職責(zé)顧問廠房與設(shè)施設(shè)計和結(jié)構(gòu)特征照明通風(fēng)、空氣過濾、空氣加熱和冷卻水管裝置污水排放和廢物處理 淋洗盥洗室設(shè)置衛(wèi)生設(shè)施維護(hù)和保養(yǎng),設(shè)備設(shè)備的設(shè)計、大小和位

51、置設(shè)備結(jié)構(gòu)設(shè)備清潔和維護(hù)自動化、機(jī)誡化和電子化設(shè)備過濾器成份、藥品包裝和密封件的管理一般要求待測接受和儲存藥品包裝 及密封件的成分檢驗(yàn)、批準(zhǔn)或退回藥品包裝 及密封件的核準(zhǔn)成分、藥品包裝 及密封件的再檢驗(yàn)、退回成分、藥品包裝 及密封件的管理,2.cGMP現(xiàn)場檢查簡介－依據(jù),CGMP的有關(guān)要點(diǎn)：生產(chǎn)和加工控制批準(zhǔn)的工藝文件產(chǎn)量的計算設(shè)備的確認(rèn)加工過程中中間體和藥品的取樣工序過程時間限制微生物污染控制再加工

52、儲存和標(biāo)簽的管理物料的標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)標(biāo)簽的簽發(fā)包裝和貼簽的操作人用OTC防偽包裝的規(guī)定藥物產(chǎn)品的檢查有效期,儲存和銷售入庫程序出庫程序?qū)嶒?yàn)室管理一般要求成品的檢驗(yàn)和放行穩(wěn)定性檢驗(yàn)特殊檢驗(yàn)要求留樣實(shí)驗(yàn)動物青霉素污染,2.cGMP現(xiàn)場檢查簡介－依據(jù),CGMP的有關(guān)要點(diǎn)： 記錄和報告一般要求設(shè)備的清潔和使用記錄原料、包材、密閉裝置和標(biāo)簽的使用記錄生產(chǎn)管理記錄批生產(chǎn)管理記錄生產(chǎn)記錄的審核實(shí)驗(yàn)室記

53、錄銷售記錄投訴的文件退回和再利用藥品退回藥品藥品再利用,2.cGMP現(xiàn)場檢查簡介－檢查,檢查 FDA對制藥企業(yè)進(jìn)行CGMP的現(xiàn)場檢查，其目的是親臨生產(chǎn)企業(yè)實(shí)地檢查企業(yè)所申報的DMF或ANDA中的資料和數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，檢查該企業(yè)在生產(chǎn)的全過程中是否遵守CGMP.，同時查明企業(yè)是否遵循申請文件中的承諾。 藥品的質(zhì)量系統(tǒng)是基礎(chǔ)，是FDA每次必查的系統(tǒng)。,2.cGMP現(xiàn)場檢查簡介－檢查,質(zhì)量系統(tǒng)： 是藥品生產(chǎn)系統(tǒng)的基礎(chǔ)培

54、訓(xùn)/資質(zhì)文件控制審核與批準(zhǔn)職責(zé),程序/記錄投訴/退貨偏差變更再加工/返工批放行CAPA風(fēng)險驗(yàn)證內(nèi)審/外審(供應(yīng)商,委托)技術(shù)轉(zhuǎn)移穩(wěn)定性失效不合格的處理產(chǎn)品年度審核質(zhì)量風(fēng)險……來自高層的關(guān)鍵保證藥品質(zhì)量系統(tǒng)生命周期方法驗(yàn)證維護(hù)產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn),2.cGMP現(xiàn)場檢查簡介－檢查,廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng):培訓(xùn)/資質(zhì)廠房設(shè)施,布局清潔,維護(hù)保養(yǎng),特別是預(yù)防性維護(hù)空氣系統(tǒng)水系統(tǒng)壓縮空氣系統(tǒng)該系

55、統(tǒng)的變更控制廠區(qū)相關(guān)照明,洗盥,污水,垃圾衛(wèi)生/滅蟲,鼠,試劑使用設(shè)備安裝,運(yùn)行確認(rèn)容器具與設(shè)備接觸(潤滑,冷卻,制冷)清潔規(guī)程/清潔驗(yàn)證防交叉污染的控制設(shè)備校準(zhǔn),維護(hù)對不一致調(diào)查,物料系統(tǒng):培訓(xùn)/資質(zhì)物料目錄(編碼,合格供應(yīng)商)鑒別(每件OR每批)貯存隔離驗(yàn)收拒收復(fù)檢銷售不一致調(diào)查包裝驗(yàn)證………,2.cGMP現(xiàn)場檢查簡介－檢查,生產(chǎn)系統(tǒng):培訓(xùn)/資質(zhì)生產(chǎn)工藝與注冊一致性問題批記錄/工藝規(guī)程

56、標(biāo)識(物料,容器)過程的控制產(chǎn)率交叉污染的預(yù)防設(shè)備的評估,使用/日志工藝驗(yàn)證/再驗(yàn)證變更控制偏差控制生產(chǎn)轉(zhuǎn)移……,包裝/貼簽系統(tǒng):培訓(xùn)/資質(zhì)操作SOP/記錄清場/差錯控制不同品種的包/貼控制標(biāo)簽確認(rèn)分發(fā)的控制檢查/銷毀隔離,不同批/產(chǎn)品不一致包裝驗(yàn)證,2.cGMP現(xiàn)場檢查簡介－檢查,實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng):培訓(xùn)/資質(zhì)足夠的人員匹配的設(shè)備/儀器校準(zhǔn)/維護(hù)保養(yǎng)確認(rèn)/驗(yàn)證(儀器,方法)(含計算機(jī))標(biāo)