腦出血急性期管理的進(jìn)展

1、腦出血急性期管理的最新進(jìn)展,摘要：腦出血（ICH）占所有卒中的10%～15%，是引起卒中相關(guān)死亡和殘疾的主要原因。發(fā)生腦出血后，再出血、水腫導(dǎo)致繼發(fā)性損傷和使得預(yù)后進(jìn)一步惡化。因此已經(jīng)完成和正在展開(kāi)臨床試驗(yàn)的目的是不僅是預(yù)防再出血，還需預(yù)防水腫所致的繼發(fā)性損傷。盡管沒(méi)有試驗(yàn)顯示接受干預(yù)治療后功能預(yù)后有明確獲益，但最近已取得很大進(jìn)步。,腦出血（ICH）是卒中相關(guān)死亡和殘疾的重要原因。在美國(guó)，ICH占所有卒中的10%～15%，每年的發(fā)生率為

2、12～15/100 000。亞洲國(guó)家ICH發(fā)生率更高，約占所有卒中的20%～30%。30天死亡率接近50%，其中半數(shù)的死亡病例發(fā)病24小時(shí)。盡管目前尚無(wú)臨床試驗(yàn)證實(shí)干預(yù)性試驗(yàn)?zāi)茱@著改善ICH功能預(yù)后，但是近期已經(jīng)完成和正在展開(kāi)的試驗(yàn)對(duì)ICH患者急性期醫(yī)療管理有顯著影響。本篇述評(píng)主要根據(jù)近期已完成和正在展開(kāi)的ICH相關(guān)臨床試驗(yàn)，討論ICH的急性期管理。,腦出血的預(yù)后,ICH重要的預(yù)后因子為出血即刻的血腫體積，及之后的血腫擴(kuò)大體積。40%的

3、ICH患者發(fā)病的最初幾個(gè)小時(shí)出現(xiàn)血腫擴(kuò)大，神經(jīng)功能惡化，且功能預(yù)后差，死亡率高。與基線比較，血腫體積每增加10%，死亡率增加5%，功能預(yù)后不良概率為16%。不幸的是，ICH止血藥相關(guān)的臨床試驗(yàn)（下文展開(kāi)詳細(xì)闡述）都顯示不能改善預(yù)后。,腦出血的預(yù)后,并發(fā)腦室出血（IVH）是ICH功能預(yù)后不良的另一個(gè)危險(xiǎn)因素。ICH導(dǎo)致梗阻性腦積水引發(fā)急性顱內(nèi)壓增高，導(dǎo)致腦疝。據(jù)報(bào)道，ICH伴IVH的死亡率為50%～80%。緊急腦室外引流（EVD）可能挽救

4、患者生命。最近的研究顯示給予重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）或尿激酶可能有助于IVH溶解血塊。正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)主要明確使用rt-PA溶解IVH血塊是否可以改善長(zhǎng)期預(yù)后。,腦出血的預(yù)后,與ICH預(yù)后不良相關(guān)的其他危險(xiǎn)因素包括年齡、幕下腦出血的位置、水腫、使用華法林或其他抗凝藥物。已有多種預(yù)測(cè)ICH預(yù)后不良的工具。然而，臨床醫(yī)師必須謹(jǐn)慎所謂ICH患者的自我管理，在發(fā)病早期放棄或給予安慰治療是導(dǎo)致ICH患者死亡的主要原因。近期重要

5、數(shù)據(jù)顯示ICH功能預(yù)后持續(xù)改善至發(fā)病后6個(gè)月，因此早期致殘率和死亡率的報(bào)道可能會(huì)歪曲真實(shí)結(jié)果。,腦出血的急性期管理,腦出血是一種急癥，臨床表現(xiàn)依據(jù)出血部位而定。常表現(xiàn)為：突發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損，意識(shí)改變，頭痛或嘔吐。需通過(guò)顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）確診。這類患者需首先穩(wěn)定氣道、呼吸、循環(huán)（ABC）。很多患者由于抑郁狀態(tài)需要給予積極的氣管插管和機(jī)械通氣維持通氣。頭部需抬高30度，頸部保持中線位置。,腦出血的急性期管理,

6、給予鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛治療。其他如血壓管理也很重要。急診室（ED）干預(yù)可以最小限度的減少再出血，對(duì)改善預(yù)后非常重要。這些內(nèi)容后文將進(jìn)一步闡述。除ABC外，還需要及時(shí)作出正確診斷、管理血壓和糾正抗凝狀態(tài)。,影像,ICH的初步確診依據(jù)顱腦平掃CT結(jié)果。計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（CTA）的點(diǎn)征，血腫高密度區(qū)出現(xiàn)的造影劑外滲，都提示血腫擴(kuò)大可能。目前發(fā)表的最大的前瞻觀察性研究，納入268例血腫體積少于100ml的ICH患者，發(fā)病6小時(shí)內(nèi)完成CTA檢查，其

7、中30%的患者出現(xiàn)點(diǎn)征。61%出現(xiàn)點(diǎn)征的患者有血腫擴(kuò)大，而僅22%無(wú)點(diǎn)征的患者出現(xiàn)血腫擴(kuò)大。點(diǎn)征預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的敏感性為51%，特異性為85%。,影像,早期CTA檢查可發(fā)現(xiàn)ICH的病因，如動(dòng)靜脈血管畸形，動(dòng)脈瘤。MRI、磁共振血管成像（MRA），血管造影也可以發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致ICH的病因，因此臨床試驗(yàn)中在給予rt-PA溶解血塊前，非常有必要完成這些檢查。近期大部分美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（ASA）指南都沒(méi)有具體指明ICH患者可以從血管檢查發(fā)現(xiàn)繼發(fā)病因中獲益。

8、然而，近期的臨床試驗(yàn)顯示這些影像檢查的獲益人群遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)已經(jīng)證實(shí)的患者，尤其是年輕患者。,血壓控制,有效地管理血壓，特別是在ICH急性期非常必要。2006年歐洲卒中促進(jìn)會(huì)（EUSI）建議收縮壓（SBP）≥180mmHg時(shí)給予降壓治療，這類似與1999年ASA指南建議，即當(dāng)SBP≥180mmHg或舒張壓（DBP）≥105mmHg時(shí)給予降壓治療。2007年ASA指南建議SBP≥180mmHg或平均動(dòng)脈壓（MAP）≥130mmHg時(shí)給予降壓治

9、療，且沒(méi)有明顯或可疑顱內(nèi)壓（ICP）升高。如關(guān)注ICP升高，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行ICP監(jiān)測(cè)和腦灌注壓（CPP）監(jiān)測(cè)，且CPP應(yīng)維持在60～80mmHg。,血壓控制,2010年ASA指南進(jìn)一步對(duì)此做了修改和推薦，建議目標(biāo)SBP＜160mmHg 或MAP在110mmHg以下。指南進(jìn)一步聲明如果SBP＞180mmHg或MAP＞130mmHg，且懷疑ICP增高者，建議進(jìn)行ICP監(jiān)測(cè)。,血壓控制,建議使用靜脈短效藥物控制ICH急性期血壓。推薦藥

10、物包括拉貝洛爾（5～20mg每15min一次或2mg/min靜脈給藥），尼卡地平（5～15mg/h靜脈給藥），艾司洛爾（靜推250μg/kg，25～300 μg/kg/min靜脈給藥），依那普利（初始計(jì)量0.625mg靜注，1.25～5mg每6小時(shí)一次），肼屈嗪（5～10mg每30min一次，或1.5～5μg/kg/min靜脈給藥），硝普鈉（0.1～10μg/kg靜脈給藥）或硝酸甘油（20～400μg/min靜脈給藥）。,血壓

11、控制,2010版指南對(duì)2007版指南做了修改，認(rèn)為140mmHg做為目標(biāo)SBP很可能是安全的。這些臨床指南的不斷改善反映出ICH血壓管理方面的證據(jù)越來(lái)越多。腦出血急性期強(qiáng)化降壓治療（INTERACT）研究是將發(fā)病6小時(shí)內(nèi)的404例ICH患者隨機(jī)分至早期降壓組（目標(biāo)SBP為140mmHg）及標(biāo)準(zhǔn)管理組（目標(biāo)SBP為＜180mmHg），結(jié)果發(fā)現(xiàn)ICH急性期快速降壓是安全的。進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降壓組較標(biāo)準(zhǔn)降壓組可減少血腫擴(kuò)大（14% vs

12、36%），但是這些結(jié)果差異無(wú)顯著。,血壓控制,隨后ATACH和INTERACT2試驗(yàn)宣布完成，ATACH-2研究目前正在進(jìn)行。根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，我們認(rèn)為140mmHg作為ICH早期（6小時(shí)內(nèi)）的目標(biāo)SBP是安全的。但尚不清楚超急性期（3.5小時(shí)內(nèi)）將血壓降至140mmHg是否安全，如此早的積極降壓能否改善預(yù)后。,止血藥,多種用于ICH治療的止血藥試驗(yàn)已經(jīng)完成或正在展開(kāi)。人們高度關(guān)注的一種是重組活化因子Ⅶ（rFⅦa）的止血藥。Ⅱb期臨床試驗(yàn)

13、（n=339）及Ⅲ期臨床試驗(yàn)（n=841）證實(shí)發(fā)病4小時(shí)內(nèi)給予rFⅦa顯著減少血腫擴(kuò)大。不幸的是，這些臨床試驗(yàn)都沒(méi)能顯示存在改善預(yù)后方面的臨床療效。,止血藥,盡管減少血腫擴(kuò)大，但未改善預(yù)后，相應(yīng)的解釋是沒(méi)有對(duì)如患者加以選擇。特別是，rFⅦa的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示約20%的缺血性卒中和心肌梗死與之有關(guān)。因此，將本身沒(méi)有血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)的患者納入試驗(yàn)，將削弱血腫擴(kuò)大患者接受治療后的獲益。納入血腫體積過(guò)大的患者，這些患者無(wú)論血腫是否擴(kuò)大，預(yù)后均不良。

14、,止血藥,因此，曾建議具備以下條件患者：70歲及以下年齡、血腫體積＜60ml伴少量IVH，發(fā)病2.5小時(shí)內(nèi)接受治療可能從rFⅦa治療中獲益。依據(jù)點(diǎn)征選擇患者也能選擇最可能出現(xiàn)血腫擴(kuò)大的患者。,止血藥,正在進(jìn)行的兩項(xiàng)研究均通過(guò)早期使用CTA選擇可以使用rFⅦa治療的ICH患者。預(yù)測(cè)和治療ICH血腫擴(kuò)大的標(biāo)志點(diǎn)征（STOP-IT）研究正進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)，是一項(xiàng)、隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。其主要研究目的是：（1）確定CTA點(diǎn)征預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)

15、大的敏感性和特異性；（2）明確使用CTA選擇血腫擴(kuò)大的高危ICH患者的可能性，并選擇點(diǎn)征陽(yáng)性的患者隨機(jī)使用rFⅦa或安慰劑治療；（3）確定點(diǎn)征陽(yáng)性患者血腫在發(fā)病24小時(shí)時(shí)的血腫擴(kuò)大率。該研究計(jì)劃共納入184例患者。,止血藥,通過(guò)點(diǎn)征選擇接受止血治療的腦出血患者（SPOTLIGHT）研究也正進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)，也是一項(xiàng)、隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，研究將點(diǎn)征陽(yáng)性的ICH患者隨機(jī)分為接受rFⅦa治療組和安慰劑治療組。計(jì)劃在加拿大納入110

16、例患者。,抗凝相關(guān)ICH,約1/5的ICH患者與抗凝相關(guān)。華法林是最常見(jiàn)使用的口服抗凝藥物，對(duì)使用華法林所致ICH患者逆轉(zhuǎn)抗凝治療非常重要。逆轉(zhuǎn)華法林的抗凝方法包括新鮮冰凍血漿（FFP），維生素K，凝血酶原復(fù)合物（PCC）和rFⅦa，上述藥物可以單用，也可聯(lián)用。FFP和維生素K是最常用的逆轉(zhuǎn)抗凝藥物。據(jù)報(bào)道，經(jīng)常延遲給予FFP，每延遲30min給予FFP，導(dǎo)致癥狀出現(xiàn)24小時(shí)后成功校正INR的概率下降20%。維生素K可用于所有華法林相

17、關(guān)ICH，但不能作為短期有效治療的唯一選擇。凝血酶原復(fù)合物分兩類三因子（富含Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ因子，和低水平的Ⅶ因子）和四因子（富含Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子及蛋白C和蛋白S）。,抗凝相關(guān)ICH,凝血酶原復(fù)合物較FFP可更有效的用于快速逆轉(zhuǎn)華法林所致出血，注射量更少，且快速起效。因此，除維生素K外，推薦四因子PCC用于FFP治療無(wú)效的大出血。直到2013年5月美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)Kcentra上市，美國(guó)市場(chǎng)才有四因子PCC。華法林相關(guān)ICH患者如延遲

18、逆轉(zhuǎn)抗凝將危及生命。因此我們相信四因子PCC可以作為除維生素K和FFP外的一線治療。近期包括凝血酶抑制劑如達(dá)比加群和Ⅹa因子抑制劑如利伐沙班和阿哌沙班等新型抗凝藥物獲批用于治療房顫和靜脈血栓栓塞。盡管已經(jīng)報(bào)道了和這些藥物相關(guān)的ICH和大出血，但尚無(wú)有效的逆轉(zhuǎn)方案。因此這些新型藥物所致ICH的治療可選擇FFP、PPC和rFⅦa。,手術(shù)管理,ICH的手術(shù)管理應(yīng)根據(jù)其手術(shù)方式（開(kāi)顱術(shù)/顱骨切開(kāi)術(shù) vs 微創(chuàng)手術(shù)）和ICH

19、部位（幕上或幕下）展開(kāi)討論。急診去骨瓣減壓術(shù)可以挽救后顱窩ICH患者的生命，建議直徑3cm以上、腦干受壓或由于腦室阻塞引起腦積水的后顱窩血腫進(jìn)行手術(shù)治療。因?yàn)楹箫B窩損傷經(jīng)手術(shù)治療挽救生命后其功能恢復(fù)接近正常，所以關(guān)于后顱窩出血的建議和治療方法存在較少爭(zhēng)議。下文將對(duì)STICHⅡ研究結(jié)果展開(kāi)討論，目前還不清楚幕上ICH患者能否從開(kāi)顱手術(shù)/去骨瓣減壓術(shù)中獲益。,手術(shù)管理,血腫內(nèi)的有害成分可引起與開(kāi)顱手術(shù)相關(guān)殘疾不同的繼發(fā)損傷，ICH后微創(chuàng)清

20、除血腫后，患者清除這些有害成分后獲益。目前已發(fā)表的最大的隨機(jī)試驗(yàn)，納入377例基底節(jié)少量出血（25～40ml）患者，隨機(jī)分為尿激酶治療后進(jìn)行血腫穿刺聯(lián)合血凝塊抽吸組或僅藥物治療組。90天時(shí)兩組患者的死亡率差異無(wú)顯著性（6.7% vs 8.8%）藥物治療殘疾程度更高，依賴性更強(qiáng)（改良Rank評(píng)分3～6分）（63% vs 41%)。MISTIEⅢ和CLEARⅢ試驗(yàn)就是為了探討微創(chuàng)清除血腫能否改善患者長(zhǎng)期預(yù)后。,神經(jīng)保護(hù)策略,ICH不僅直接

21、破壞腦組織，壓迫周圍組織，還觸發(fā)多種有害炎癥系列反應(yīng)，如組織壞死、細(xì)胞凋亡、水腫。已經(jīng)證實(shí)多種神經(jīng)保護(hù)方法可以有效減少ICH后的繼發(fā)損傷。據(jù)我們了解，目前還沒(méi)有一種神經(jīng)保護(hù)方法足夠成熟地用于Ⅲ臨床試驗(yàn)。,ICH相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗(yàn),2013年發(fā)表的臨床試驗(yàn)去年發(fā)表了2項(xiàng)重要的Ⅲ期臨床試驗(yàn)：（1）腦出血急性期強(qiáng)化降壓研究（INTERACT2）；（2）自發(fā)性幕上腦葉出血患者早期手術(shù)治療與保守治療療效比較研究（STICHⅡ），一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)。,

22、ICH相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗(yàn),INTERACT2隨機(jī)納入2839例經(jīng)CT或MRI確診的自發(fā)性ICH患者，患者均在發(fā)病6小時(shí)內(nèi)給予強(qiáng)化降壓治療（目標(biāo)是在1小時(shí)內(nèi)SBP降至140mmHg以下）或當(dāng)前指南推薦的治療標(biāo)準(zhǔn)（目標(biāo)SBP＜180mmHg）。納入SBP150～220mmHg的患者，且不存在降壓禁忌。降壓藥物由主診醫(yī)師選擇。收集90天時(shí)2794例患者的主要結(jié)局死亡或嚴(yán)重殘疾（改良Rank評(píng)分3～6分）的資料，強(qiáng)化降壓組與標(biāo)準(zhǔn)治療組主要結(jié)局

23、為52% vs 56%。作者認(rèn)為ICH急性期強(qiáng)化降壓是安全的，但是在減少死亡或嚴(yán)重殘疾方面差異無(wú)顯著性。,ICH相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗(yàn),STICHⅡ試驗(yàn)假設(shè)早期手術(shù)治療可以改善淺表位置出血、出血量10～100ml、無(wú)IVH證據(jù)的意識(shí)障礙患者的預(yù)后。STICHⅡ試驗(yàn)納入27個(gè)國(guó)家78家分中心的601例早期手術(shù)（發(fā)病12小時(shí)以內(nèi)）或保守治療的患者。主要結(jié)局是依據(jù)擴(kuò)展格拉斯哥預(yù)后量表（GOSE）評(píng)估隨機(jī)入組6個(gè)月時(shí)的有利或不利預(yù)后。41%（29

24、7例中的123例）患者接受早期手術(shù)治療的患者出現(xiàn)有利預(yù)后，相比保守治療組（286例中的108例）38%。值得注意的是，STICHⅡ試驗(yàn)保守治療組21%的患者接受了手術(shù)治療，可能會(huì)影響潛在的治療效果。最終，盡管正在進(jìn)行的其他研究可能需要確定那個(gè)ICH亞組可以從手術(shù)中獲益，但目前對(duì)此尚不清楚。,ICH相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗(yàn),正在開(kāi)展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)據(jù)我們所知，目前有三項(xiàng)正在開(kāi)展的關(guān)于ICH急性期干預(yù)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。腦出血降壓治療（ATACH）

25、2試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，將ICH發(fā)病3.5小時(shí)的患者隨機(jī)分為血壓控制目標(biāo)在SBP＜140mmHg 和SBP＜180mmHg兩組。隨機(jī)分組后維持目標(biāo)血壓24小時(shí)。試驗(yàn)采用的降壓藥物為尼卡地平，劑量遵照預(yù)試驗(yàn)確定的標(biāo)準(zhǔn)劑量。當(dāng)尼卡地平使用至最大劑量時(shí)也可加用拉貝洛爾。,ICH相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗(yàn),在INTERACT2研究開(kāi)始治療（＜6小時(shí)）存在相對(duì)延遲，從隨機(jī)分組到開(kāi)始降壓治療的時(shí)間存在差異，且使用了多種降壓藥物，而ATACH2試驗(yàn)則

26、需要提供更多ICH超早期（3.5小內(nèi)）使用單一降壓亞藥物快速開(kāi)始降壓治療的安全性和有效性的證據(jù)。這些正在進(jìn)行的試驗(yàn)是對(duì)近期已完成試驗(yàn)的有力補(bǔ)充，對(duì)臨床ICH的管理有直接影響。,總結(jié),ICH是一個(gè)艱巨的臨床和社會(huì)公共健康問(wèn)題。幸運(yùn)的是近期已完成和正在進(jìn)行的急性期臨床試驗(yàn)對(duì)臨床的管理具有重要影響。盡管目前為止尚無(wú)試驗(yàn)顯示給予干預(yù)措施后可以明確改善ICH功能預(yù)后，近期的臨床試驗(yàn)都提示急性期血壓管理和手術(shù)治療的必要性。正在進(jìn)行的試驗(yàn)將進(jìn)一步補(bǔ)