肝損害的診斷與治療進展方之勛草稿

1、藥物肝損傷的病因診斷與治療,南京市第二醫(yī)院方之勛,非?？漆t(yī)師發(fā)現(xiàn)肝損傷的途經(jīng),入院、化療前、術(shù)前常規(guī)體檢伴有外科癥狀和體征的肝功能異常原有基礎(chǔ)肝病但本次因其他原因需要治療,反映肝功能的常用指標(biāo)及其意義,血清蛋白 ： 白蛋白主要由肝細胞合成，球蛋白主要由漿細胞合成。值越低，病越重CHE：活性愈低，病情愈重。血氨：反映了肝的解毒能力GGT：肝內(nèi)外膽管阻塞、慢性酒精性肝病、慢性藥物性肝病可明顯升高ALP：肝內(nèi)外膽汁排泄受阻時，A

2、LP活性升高。,反映肝功能的常用指標(biāo)及其意義,膽固醇：在肝內(nèi)合成，血漿膽固醇愈低，預(yù)后愈兇險。梗阻性黃疸時膽固醇升高血糖：血糖降低提示重型肝炎膽汁酸：肝臟對膽紅素和膽汁酸運轉(zhuǎn)系統(tǒng)不同，有助于鑒別膽汁淤積和高膽紅素血癥。血常規(guī)：肝炎后肝硬化伴脾功能亢進者可有血小板、紅細胞、白細胞減少的“三少”現(xiàn)象,反映肝功能的常用指標(biāo)及其意義,肝硬化時的Child-Pugh分級（ A、 B、C級）。B超、CT檢查：肝臟質(zhì)地、有無門靜脈高壓征、脾臟

3、大小、PV、SPV寬度及其血液流速有無腹水、肝性腦病或食管、胃底靜脈曲張破裂出血史。,常見肝損害的類型,?病毒性肝損害?藥物性肝損害?酒精性肝損害?自身免疫性肝損害?脂肪性肝炎?其他（手術(shù)等）,藥物性肝損傷的診斷與治療,,藥物性肝損傷是醫(yī)源性疾病主要類型之一主要指在治療過程中應(yīng)用治療劑量藥物引起的肝臟損害藥物性肝損傷包括直接肝損傷與間接肝損傷,對藥物性肝損害認(rèn)識上存在的誤區(qū),中、草藥沒有毒性作用；有毒的藥物才會損害

4、肝臟；藥物的毒性作用與藥物使用劑量和時間呈正比藥物都是在肝臟里代謝解毒的；藥物可以損害肝臟，但并不嚴(yán)重；藥物損害有“肝外表現(xiàn)”；藥物的毒性作用是可以預(yù)測的。保肝藥物在治療藥物性肝損傷的同時會影響放化療的治療。,流行病學(xué),近年來藥物性肝損傷發(fā)病率逐年上升,中華醫(yī)學(xué)會消化協(xié)會肝膽學(xué)組《急性藥物性肝損傷臨床監(jiān)測的共識意見（草案）》,流行病學(xué),一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎為藥物性肝損害,其它肝炎90％,藥物性肝損害10％

5、,藥物性肝損害所占比例（一般人群）,其它肝炎60％,藥物性肝損害40％,藥物性肝損害所占比例（50歲以上人群）,,,流行病學(xué),美國15－25％的爆發(fā)性肝功能衰竭由藥物不良反應(yīng)引起，病死率高達50％,,,50% 死亡,藥物性25％,藥物性爆發(fā)性肝功能衰竭所占比例,,患者比例,總體平均,,20%以上腫瘤病人存在藥物肝損傷,藥物性肝損害的危害,,肝損傷時化療藥物的應(yīng)用原則,肝功能損害常導(dǎo)致病人無法堅持化療全療程，延誤原發(fā)疾病的治療,藥物性肝

6、損害的危害,病 因,203例藥物性肝損害的相關(guān)藥物,,,肝臟如何處理化學(xué)物質(zhì),肝臟通過兩相酶系對藥物或化學(xué)物質(zhì)進行“處理”為什么不是“滅活”或“解毒”，而是“處理”？,藥物在肝內(nèi)的代謝,藥物,,,,脂溶性,水溶性,,第一相反應(yīng),P450，氧化、還原、水解 加入-OH、-COOH、-NH2、-SH,水溶性化合物,,第二相反應(yīng),（結(jié)合反應(yīng)）,（氧化反應(yīng)）,葡萄糖醛酸酶,硫酸、甲基、乙酰基、硫基,谷胱甘肽（GSH）,甘氨酸、谷氨酰胺,高

7、水溶性化合物,,膽汁排泄,,原形,,,腎臟排泄,,,,,原形,分子量〈300,,三相,,轉(zhuǎn)運蛋白,,藥物或其代謝產(chǎn)物直接損傷肝臟。特異體質(zhì)性或免疫介導(dǎo)肝損傷。過敏反應(yīng)自身免疫性肝炎遺傳代謝缺陷,藥物性肝損傷的發(fā)生機制,直接毒性作用特點,可預(yù)測性劑量依賴性首次應(yīng)用肝毒性物質(zhì)和發(fā)生肝損傷之間的間隔常是固定和短暫的。暴露人群中肝損傷發(fā)病率高。在實驗動物模型上可復(fù)制。代表藥物：對乙酰氨基酚(撲熱息痛) 、四氯化碳、氯仿, 2-

8、硝基丙烷、三氯乙烷。,特異質(zhì)性肝損傷特點,不可預(yù)測性對大多數(shù)人安全,僅發(fā)生在某些特異體質(zhì)人群,可有家庭聚集現(xiàn)象與用藥劑量和療程無關(guān)首次應(yīng)用肝毒性物質(zhì)和發(fā)生肝損傷之間的間隔常是多變的，常發(fā)生于用藥后幾天到一年。在實驗動物模型上常無法復(fù)制免疫介導(dǎo)的肝損傷具有免疫異常的指征，可有肝外組織器官損害的表現(xiàn),兩種藥物性肝損傷的特征比較表,,,1、代謝異常（遺傳多態(tài)性） 基因突變導(dǎo)致1相或2相酶作用改變，導(dǎo)致具有毒性的原藥或毒性代謝產(chǎn)

9、物增加，通過直接毒性作用損傷肝細胞。2、免疫介導(dǎo)的肝損傷 過敏反應(yīng) 藥物誘發(fā)的自身免疫性肝炎,特異體質(zhì)性肝損傷發(fā)生機制,,基本條件 有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期，免疫特異質(zhì)者多為1-5周，代謝特異質(zhì)性者短則數(shù)周、數(shù)月，長則1年以上 排除其他原因或疾病所致的肝損害或肝功能異常 一旦擬診為藥物性肝病，停藥后，血清ALT應(yīng)于2~3周后開始逐步下降，并于30天內(nèi)不再上升，其他血清肝功能指標(biāo)亦應(yīng)有所改善,藥物性肝損傷的診斷

10、,,參考條件肝外系統(tǒng)表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫大等，有系統(tǒng)脈管炎者，更有助診斷；血象顯示嗜酸性粒細胞增多(大于6%)；免疫學(xué)檢查，應(yīng)用相關(guān)藥物致敏的巨噬細胞移動抑制試驗及(或)淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗陽性；藥物性肝病的組織學(xué)改變，可呈現(xiàn)肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒細胞浸潤、單純性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等；偶爾因再次給藥，迅速激發(fā)病變復(fù)發(fā)；,藥物性肝損傷的診斷,,診斷藥物性肝病時，

11、應(yīng)詳細詢問藥物暴露史，包括服用藥物起止日期、劑量等。然后進行全面分析，綜合判斷，符合上述基本條件者可以作出初步診斷，如再加上參考條件中任何2項者可以確診。,藥物性肝損傷的診斷,藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn),前驅(qū)期癥狀乏力、發(fā)熱、皮疹、瘙癢、黃疸、肝脾腫大、肝區(qū)疼痛、叩擊痛、肝功能不全甚至發(fā)生肝性腦病藥物致慢性肝損害者部分可有肝外表現(xiàn)如關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、皮膚粘膜病變等少數(shù)可并發(fā)亞急性肝壞死、肝硬化、門脈高壓彌漫性肝脂肪變性可導(dǎo)致肝

12、衰竭長期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巰嘌呤和避孕藥可引起紫斑病或肝良、惡性腫瘤,,急性肝細胞損傷；膽汁淤積型；慢性肝炎；肝血管病變；脂肪肝；肝磷脂病；肉芽腫性肝炎；肝臟腫瘤；特發(fā)性門脈高壓,藥物性肝損傷的臨床類型,急性肝細胞損傷,主要特征ALT和AST顯著升高而ALP可正?；蜉p微升高，膽紅素可有不同程度升高臨床表現(xiàn)類似一般急性病毒性肝炎，可有乏力、納差、上腹不適、惡心、嘔吐、黃疸、尿色深等前驅(qū)癥狀可分為：超敏反應(yīng)

13、型和非超敏反應(yīng)型,急性肝細胞損傷,超敏反應(yīng)型表現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、嗜酸細胞升高等過敏現(xiàn)象。肝損傷類似急性病毒性肝炎癥狀和體征初次用藥肝損傷出現(xiàn)晚，再次用藥，出現(xiàn)快速、更為嚴(yán)重的肝損傷。病理：匯管區(qū)嗜酸細胞浸潤。肝細胞炎癥表現(xiàn)。代表藥物：苯妥英、呋喃妥因、氟烷,急性肝細胞損傷,非超敏反應(yīng)型表現(xiàn)類似急性病毒性肝炎R=ALT/ALP，R值≥ 5 或 ALT ≥2N嚴(yán)重病例伴有黃疸， 死亡率10-15%（1999年第二版 Hy‘s定

14、律）部分病例表現(xiàn)為爆發(fā)性肝炎，引起急性肝功能衰竭，不做肝移植，死亡率可達90% 。致病因素未去除，可轉(zhuǎn)慢性。,急性肝細胞損傷,麻醉藥：氟烷、恩氟烷、異氟烷抗微生物藥：磺胺嘧啶、氨苯砜、酮康唑、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺非甾體類抗炎藥：撲熱息痛、雙氯高滅酸、吡羅昔康、舒林酸、惡丙嗪抗驚厥藥：苯妥英、丙戊酸、卡馬西平其他：拉貝洛爾、尼克丁酸、氟他胺、雙硫侖、替尼酸、丙基硫氧嘧啶、苯異妥英,膽汁淤積型,ALP、GGT、5’-核苷酸酶

15、和膽管損傷的其他指標(biāo)升高為特征轉(zhuǎn)氨酶可輕度升高，膽鹽、脂蛋白Ｘ及膽固醇升高，而抗線粒體抗體陰性臨床表現(xiàn):黃疸、皮疹和不同程度反映肝實質(zhì)性損傷的癥狀，如厭食、疲倦不適、上腹痛、搔癢、右上腹壓痛及肝腫大等,膽汁淤積型,抗生素：氨芐青霉素、阿莫西林／克拉布蘭酸（安美?。?、克林霉素、紅霉素、有機砷、四環(huán)素、噻苯達唑、三甲氧芐胺嘧啶磺胺甲基異惡唑、醋竹桃霉素。精神類藥物：氯丙嗪、巴比妥、卡馬西平、阿米替林、氟哌啶醇、丙米嗪、其他酚噻嗪類藥。

16、其他：硫唑嘌呤、安搏律定、氨磺丁脲、氯噻嗪、西米替丁、甲哌氯丙嗪、甲苯磺丁脲、噻氯匹定、保泰松等,慢性肝炎,一些藥物如異煙肼、雙醋汾汀、磺胺類、胺碘酮、丙基硫氧嘧啶等可導(dǎo)致慢性肝損傷，類似于慢性活動性肝炎，包括肝硬化，以及慢性自身免疫性肝炎,,1. 立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物;2. 促進藥物清除和應(yīng)用解毒劑; 3. 抗炎、抗氧化、肝細胞保護劑4. 免疫抑制劑治療：強的松5. 肝功能衰竭的治療；,藥物性肝損傷的治療,,1.立即停

17、用相關(guān)藥物或可疑藥物; 輕型病例可在停藥后迅速恢復(fù)。 病情不嚴(yán)重或不能停藥者，也可 減量使用，并密切觀察病情變化。,藥物性肝損傷的治療,,2. 促進肝毒性藥物的清除及應(yīng)用解毒劑；可采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換等方法快速去除體內(nèi)的藥物；(1)非特異性：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸納、甾體類激素、UDCA 、Ｓ-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂等。(2)特異性：螯合劑、二巰丙醇、青霉胺、 巰丁

18、二 酸、巰乙胺、噴替酸鈣鈉、依地酸鈣鈉,藥物性肝損傷的治療,,3. 應(yīng)用抗炎、抗氧化和肝細胞保護劑 可常規(guī)應(yīng)用抗炎、保肝藥物，如甘草酸類、苦參素類、水飛薊類、多烯磷脂酰膽堿、硫普羅寧、門冬氨酸鉀鎂、維生素C、E及臨床有效的中成藥保肝藥。,藥物性肝損傷的治療,,4. 免疫抑制劑治療： 激素：強的松 適應(yīng)癥:急性重型藥物性肝病 嚴(yán)重膽汁淤積 超敏反應(yīng)所致肝病

19、慢性自身免疫性肝損害,藥物性肝損傷的治療,,5. 肝功能衰竭的治療： (1)人工肝支持療法； (2)肝移植(原位肝移植或活體肝移植); (3)肝細胞移植(?),干細胞移植(?);,藥物性肝損傷的治療,甘草的秘密——天然甘草酸,為什么中醫(yī)的每張?zhí)幏蕉茧x不開“甘草”？為什么“甘草”會倍受肝病醫(yī)生關(guān)注？明確的抗炎保肝作用廣泛應(yīng)用各類肝損傷治療,甘草酸制劑的藥理作用,能與類固醇激素的靶細胞受體結(jié)合，有較強的抗炎、抗氧化、

20、抑制炎性介質(zhì)的釋放誘導(dǎo)CYP活性，解毒穩(wěn)定細胞膜，抑制細胞凋亡促進NO的產(chǎn)生抗脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生，激活巨噬細胞功能,甘草酸制劑的臨床應(yīng)用,抗炎：穩(wěn)定肝細胞膜，減輕肝臟炎癥損害，加速肝組織再生修復(fù)增強對各種內(nèi)、外源性化學(xué)物質(zhì)的解毒功能作為使用具有明確肝損害藥物時的保肝藥物化療、手術(shù)前后短期應(yīng)用可減輕因麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷、化療、放療對肝功能的損傷,甘草酸制劑在肝病中的應(yīng)用評價,應(yīng)用范圍最廣（可用各種內(nèi)科肝病的保肝降酶治療

21、）應(yīng)用時間最久（20年）療效最好（迄今為止，無出其右）安全性最好（極少數(shù)患者有水鈉儲留現(xiàn)象）,甘草酸粗提混合物,以天然甘草酸單銨鹽為主的混合復(fù)方制劑,天然甘草酸二銨鹽,天然甘草酸單銨鹽,,,,強力寧美能,甘利欣,天然甘草酸手性異構(gòu)體鎂鹽,第一代,第二代,第三代,第四代,,,,,甘草酸制劑的發(fā)展歷程,,天晴甘平,甘草酸最新一代——天晴甘美,通用名：異甘草酸鎂注射液 商品名：天晴甘美 天然甘草酸的手性差向異構(gòu)體鎂鹽，兩種保肝成分

22、的全新組合。 肝臟靶向性更高，作用更快 多重保肝機制。 更有效地防治各類肝損傷,研究天晴甘美與復(fù)方甘草甜素在小鼠體內(nèi)分布的研究 胡琴等 南京醫(yī)科大學(xué)藥理系 《中國藥房》,20,,,異甘草酸鎂肝臟靶向性高,抗炎抗生物氧化調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)定細胞膜,抗肝纖維化解毒，抗肝臟毒物抑制Ca2+內(nèi)流，防止細胞凋亡對內(nèi)源性類固醇的影響,,天晴甘美具有多種肝細胞保護機制,天晴甘美抑制肝臟非特異性炎癥因子，防治藥物性肝損傷,Ref: 1

23、8H 差向異構(gòu)體對慢性肝損傷小鼠花生四烯酸代謝的影響。 茹仁萍，吳錫銘，方紅英 甘草酸藥物研究，2001，10（9）：29,*p<0.01,,天晴甘美可誘生內(nèi)源性的GSH，防治藥物性肝損傷,*,*,* p<0.05,姚明輝 天晴甘美對內(nèi)毒素大鼠的作用研究 《中國臨床藥學(xué)雜志》,天晴甘美可增強谷胱甘肽還原酶的活性，提高藥物轉(zhuǎn)換的第二時相，防治藥物性肝損傷,異甘草酸鎂對GaIN引起的急性肝損傷大鼠模型的保護作用研究 于鋒

24、等 《中國藥房》,N＝10＃ 與模型組比較P ＜0.01,＃P,天晴甘美可升高 D-氨基半乳糖引起急性肝損傷小鼠肝組織中SOD的含量,n=10 ，** p<0.001與病理模型組比較,天晴甘美抗脂質(zhì)過氧化，防治藥物性肝損傷,異甘草酸鎂對GaIN引起的急性肝損傷大鼠模型的保護作用研究 于鋒等 《中國藥房》,** p,天晴甘美,高水溶性代謝物,第一相反應(yīng)（氧化）,第二相反應(yīng)（結(jié)合）,脂溶性藥物,水溶性代謝產(chǎn)物,,,P450細

25、胞色素氧化酶,葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）,,,,,調(diào)節(jié)P450家族部分酶活性,增強谷胱甘肽還原酶活性誘導(dǎo)內(nèi)源性GSH,,甘美小結(jié),?甘草酸單一光學(xué)異構(gòu)體，屬一類新藥?多功能肝細胞保護劑，具有抗炎、抗氧化、抗肝 細胞毒、穩(wěn)定細胞膜等多重藥理作用?從臨床結(jié)果，有下列特點 ?減輕肝細胞損害速度快 ?有效率高達90％以上 ?未發(fā)現(xiàn)以往甘草酸制劑水鈉潴留的不良反應(yīng)?各種原因引起的肝損害，在祛除病因的同時

26、，也 需要通過消除或減輕肝臟炎癥，以減輕肝臟損 害，是重要的輔助治療手段。,肝損傷的預(yù)防,臨床醫(yī)生必須充分了解藥物的成分、性能、適應(yīng)癥、禁忌癥、副作用、配伍禁忌合理用藥。密切監(jiān)測肝功能。加強科普宣傳，給予患者相關(guān)藥物知識。在應(yīng)用已知對肝功能有損害的藥物時可同時給予有明確療效的保肝藥物 預(yù)見性肝損傷的外科手術(shù)前可以給與預(yù)防治療,預(yù)防給藥可以降低藥物性肝損傷的發(fā)生率,Ref：甘利欣注射液防治抗結(jié)核藥所致肝損害的臨床觀察

27、 王偉莉 《中國醫(yī)院藥學(xué)雜志》1999，19（2）,天晴甘美防治藥物性肝損傷,初治急性非淋巴細胞性白血病患者92例。隨機分為治療組46例，對照組46例。年齡22～62歲，平均49歲。兩組年齡、性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義。以柔紅霉素+阿糖胞苷(DA)方案化療：柔紅霉素每天45mg／m2 共3d靜脈滴注。阿糖胞苷150 mg／m2共7 d持續(xù)靜脈滴注。治療組：于化療同時開始給予異甘草酸鎂l50mg+5％葡萄糖250ml靜脈滴注，每日1次，用至

28、化療后1周。對照組：單用化療。兩組分別于化療前1d及化療后第8天復(fù)查肝功能。肝損害程度：ALT>45 U／L 為異常，肝損害程度參照抗癌藥藥物毒性的反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)。,天晴甘美防治藥物性肝損傷,4.3％,8.7％,0,0,8.7％,13％,13％,ALT異常發(fā)生率：治療組13％，對照組43.5％ ，P < 0.05,,藥物性肝損傷是臨床常見的肝??；藥物性肝損傷的機制有藥物的直接肝毒性和特異體質(zhì)性肝毒性兩種；藥物性肝損傷