生育期女性hpv感染防治策略

1、生育期HPV感染抗病毒策略,月壇社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心孫艷格,主要內(nèi)容,HPV的研究歷程HPV病毒學(xué)基礎(chǔ)知識HPV感染對機(jī)體的影響HPV檢測方法HPV感染預(yù)防HPV感染治療,HPV的研究歷程,上世紀(jì)70年代末，Harald zur Hausen 首先提出人乳頭瘤病毒(Human papilloma virus HPV)可能是宮頸癌的致癌病毒。,1977年，Laverty在電鏡中觀察到宮頸癌活檢組織中存在人乳頭瘤病毒顆粒；

2、 (Laverty CR, et al., Adenovirus infection of the cervix , Acta Cytol, 1977, 21(1): 114-117),HPV的研究歷程,1989年左右，Keerti Shah等發(fā)現(xiàn)99.7%的宮頸癌與HPV感染有關(guān)，證實(shí)了宮頸癌與HPV感染有直接關(guān)系。 （Muñoz N, et al., The causal link between HPV an

3、d invasive cervical cancer—a population-based case-control study in Colombia and Spain, Int. J. Cancer, 1992, 52[5]:743-749）,HPV的研究歷程,1995年，國際癌癥研究機(jī)構(gòu) (IARC)專題討論會通過——HPV感染是宮頸癌的主要原因；,2005年，IARC/WHO推薦HPV檢測可以用于宮頸癌篩查；,HPV的研究歷程

4、,HPV的研究歷程,2008年10月6日公布Harald zur Hausen獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。,在“諾獎”評審委員會發(fā)布的新聞公告中，這樣寫道，“拉爾德·楚爾·豪森敢于摒棄教條，他所做出的探索性工作，讓人類了解了HPV與宮頸癌的關(guān)系，促進(jìn)了針對HPV疫苗的開發(fā)”。 宮頸癌也由此可能成為人類通過注射疫苗、篩查和早診早治來預(yù)防，并被消除的第一個惡性腫瘤。,唯一病因明確，唯一可以早期預(yù)防和治療，唯一可以徹底根除的癌

5、癥。,HPV的研究歷程,病毒學(xué)基礎(chǔ)知識,病毒學(xué)基礎(chǔ)知識,小雙鏈環(huán)狀DNA病毒基因組長約8Kb直徑50~55nm，由72個病毒殼粒包被嗜上皮性和較高的種依賴性自然界中呈裸核休眠狀態(tài)，生存能力強(qiáng)。,,,,病毒學(xué)基礎(chǔ)知識,目前世界上已發(fā)現(xiàn)的110 余種HPV,大約35種型別涉及生殖道感染，約20種與腫瘤有關(guān)。根據(jù)不同型別HPV與癌發(fā)生的危險性高低分為高危型和低危型2種。,,,病毒學(xué)基礎(chǔ)知識,病毒學(xué)基礎(chǔ)知識,八個基因, 根據(jù)上皮分化階段

6、的早、晚分別命名為早期基因（E）和晚期基因（L）,E1, E2, E5, E6 和 E7 在上皮分化的早期階段就能表達(dá), E4 可在上皮分化的整個過程中表達(dá). 它們調(diào)控病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制,并作用于宿主的基因組,HPV16,L1: 主要衣殼蛋白，是疫苗的主要成分,L2: 次要衣殼蛋白，是市售抗體的主要識別位點(diǎn),E4：結(jié)合并破壞細(xì)胞角蛋白網(wǎng)，形成挖空細(xì)胞的外觀,E2：負(fù)性調(diào)節(jié)E6和E7，維持凋亡和細(xì)胞周期的調(diào)控。通常在病毒發(fā)生整合（病毒整

7、合時會破壞E2基因的結(jié)構(gòu)）時失活,HPV 的主要致癌基因 E6 通過抑制 p53而阻斷凋亡 E7 通過抑制pRB使細(xì)胞周期失控,X,,,,,E6&E7,E2,良性濕疣,在上皮分化的終末階段L1&L2 開始表達(dá)，并組裝形成病毒衣殼 →最后完整的病毒顆粒從細(xì)胞內(nèi)釋放出來大量E4 聚集→溶解細(xì)胞骨架蛋白 → 呈現(xiàn)挖空細(xì)胞的外觀,低水平表達(dá)，以維持病毒基因組和細(xì)胞的生長,負(fù)性調(diào)節(jié) E6&E7 保持細(xì)胞的分化和成

8、熟 確保能夠產(chǎn)生完整的病毒顆粒,一過性 HPV 感染,,,,,E6&E7,在細(xì)胞發(fā)生惡變時喪失分化的能力 → 不同程度的 細(xì)胞不成熟性DNA多倍體的出現(xiàn)→ 核的非典型性持續(xù)的增生能力 → 分裂相增多,高級別 CIN,,,蛋白表達(dá)水平增高 凋亡被阻斷、細(xì)胞周期失控 細(xì)胞開始發(fā)生惡變,在病毒整合時被破壞,持續(xù)性 HPV 感染,E2,病毒學(xué)基礎(chǔ)知識,傳播途徑性接觸傳播 丈夫陰莖HPV的存在可使妻子宮頸受染的危險增加

9、9倍；相同的HPV型別可以在性伴侶中檢出；與此相反，處女通常是檢測不到HPV感染。,病毒學(xué)基礎(chǔ)知識,傳播途徑直接皮膚接觸:也是主要的傳播方式之一。 母嬰傳播　HPV不通過精液或血液傳播,,母親,Add Your Text,嬰兒,產(chǎn)道,產(chǎn)后接觸,HPV的母嬰傳播,HPV感染對機(jī)體的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HPV,,感染例數(shù),總病,例數(shù),,,宮頸,咽,肛門,口腔,喉,外陰,陰莖,每年病例數(shù),0,100,0

10、00,2,00,000,3,00,000,4,00,000,5,00,000,HPV感染對機(jī)體的影響,HPV感染對機(jī)體的影響,低危型HPV感染平均持續(xù)時間是4.8個月，高危型HPV感染平均持續(xù)時間大概是8個月。HPV感染的最常見的結(jié)局是沒有明顯的臨床表現(xiàn)，絕大部分會被機(jī)體免疫力自動清除。 Richardson,et al. 2003,,HPV感染對機(jī)體的影響,只有持續(xù)的高危型的HPV感染才會發(fā)生CIN或C

11、C。一般平均8-24月可發(fā)生CIN1、CIN2和CIN3，再平均8-12年可發(fā)生浸潤癌。,HPV感染對機(jī)體的影響,CINⅠ、 CINⅡ 、CINⅢ轉(zhuǎn)歸率 CINⅠ中57%消退，32%持續(xù)存在，11%發(fā)展成為CIN Ⅲ，若治療，治療后極少復(fù)發(fā)。CINⅡ轉(zhuǎn)歸率43%，約22%進(jìn)展為CINⅢ。CINⅢ轉(zhuǎn)歸率32%，可以由低級別CIN 發(fā)展而來，也可以由原無病變的上皮直接發(fā)展而來，但因均為回顧性研究，確定進(jìn)展時間有一定困難。 Ad

12、apted from Östör, Int J Gynecol Pathol, 1993,,,,全球HPV感染與相關(guān)疾病的流行病學(xué)現(xiàn)狀,2002年子宮頸癌: 49.3萬 1,高度癌前病變: 1千萬 2,低度子宮頸病變: 3千萬 2 （非癌前期病變）,生殖器疣: 3千萬 3,致癌HPV類型,無臨床癥狀的HPV 感染: 3億 2,1. Parkin DM, Bray F, Fer

13、lay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74–108. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1–22. 3. World Health Organization. WHO Office of Information. WHO Features. 1990;1

14、52:1–6.,,,,,非致癌HPV類型,,,SIL = Squamous intraepithelial lesion - CIN : Cervical intraepithelial neoplasia,HPV感染與子宮頸癌發(fā)生發(fā)展的自然史,,,HPV主要檢測方法,1.PCR-HPV2.HC-23.原位雜交,HPV基因分型檢測試劑盒操作步驟,HPV基因分型檢測試劑盒的結(jié)果,單重感染,多重感染,雜交膜探針分布示意圖,,,,,,HP

15、V16,HPV16,HPV33,HPV53,HPV66,,,雜交捕獲(HC)試驗(yàn),HC-2的結(jié)果,是否有高危型感染高危型包括13種HPV（16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59和68）,宮頸細(xì)胞樣本的采集,月經(jīng)期不可采集標(biāo)本。（減少給受檢者的損傷）月經(jīng)正常婦女，在月經(jīng)來潮后10～18天為最佳檢查時間不可在碘試驗(yàn)和醋酸試驗(yàn)之后采集樣本。（可能會抑制PCR反應(yīng)）檢查前48小時內(nèi)不要作陰道沖洗，不要用避

16、孕藥膏等陰道內(nèi)用藥物。（可能會抑制PCR反應(yīng)）檢查前48小時最好不要行性生活。（一過性假陽性） 樣本采集后，注意避免交叉污染。,HPV病毒感染預(yù)防,一級預(yù)防增加免疫力減少病毒傳播機(jī)會：避免不潔性生活、安全套預(yù)防接種,HPV疫苗,四價疫苗（HPV6，11，16，18）二價疫苗（HPV16,18）中國需要適合自己的宮頸癌疫苗,HPV病毒感染預(yù)防,二級預(yù)防早期篩查,宮頸癌最佳篩查方案流程圖,高危HPV檢測 + 液基細(xì)胞學(xué)檢查,

17、HPV陰性Cyto≤ASC-US,HPV陽性Cyto≤ASC-US,HPV陰性Cyto≥ASC-H,HPV陽性Cyto≥ASC-H,陰道鏡檢查/多點(diǎn)活檢+ECC,隨訪（次/3~5年）,隨訪（次/年）,相應(yīng)治療,,,,,,,(+),(—),,,,,,,細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果,,根據(jù)美國資料（5000萬婦女/每年） 宮頸刮片結(jié)果 93% 婦女：正常 7%：異常宮頸鱗狀上皮細(xì)胞異常

18、和 宮頸腺上皮細(xì)胞異常不典型鱗狀上皮細(xì)胞（ASC）： 不典型腺細(xì)胞（AGC）（1）ASC-US AGC-傾向瘤變（2）ASC-H 宮頸管內(nèi)腺原位癌（AIS）低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）可疑鱗癌 或 / 鱗癌（SC

19、C?/SCC）,,,宮頸癌一般篩查方案流程圖,高危HPV檢測+傳統(tǒng)巴氏涂片,HPV陰性Cyto≤ASC-US,HPV陽性Cyto≤ASC-US,HPV陰性Cyto≥ASC-H,HPV陽性Cyto≥ASC-H,陰道鏡檢查/多點(diǎn)活檢+ECC,隨訪（次/3~5年）,隨訪（次/年）,相應(yīng)治療,,,,,,,(+),(—),,,,,,23 890(篩查人數(shù)),細(xì)胞學(xué)(-)HPV(-)21 409,細(xì)胞學(xué)(+)HPV(-)488

20、,細(xì)胞學(xué)(-)HPV(+)370,細(xì)胞學(xué)(+)HPV(+)523,陰道鏡檢查533,無病例發(fā)現(xiàn),發(fā)現(xiàn)3例,發(fā)現(xiàn)59例,發(fā)現(xiàn)114例,,,,,,,,,,,HPV分型檢測應(yīng)用（1）---篩查,,HPV分型檢測應(yīng)用（1）---篩查,世界范圍內(nèi)不同地區(qū)人群感染的HPV型別不盡相同，中國不同省市感染的HPV型別的比率各有差異，北大醫(yī)院在宮頸病變患者中檢出的HPV16、58、52、33、31、18和51型7種常見亞型。,HPV分型

21、檢測應(yīng)用（1）---篩查,1.歐洲婦產(chǎn)科傳染科協(xié)會已將HPV的檢測列為宮頸癌的普查項(xiàng)目，目前正在進(jìn)行大規(guī)模評估。2.美國癌癥協(xié)會也將HPV檢測與TCT檢查相結(jié)合用于30歲以上的婦女普查，兩種檢查均陰性，每3年復(fù)查1次；若HPV陽性，每1年復(fù)查1次。3. 南非檢測HPVDNA用于宮頸癌篩查的方法，發(fā)現(xiàn)HPV的敏感性相當(dāng)于或優(yōu)于細(xì)胞學(xué)檢查。,,HPV分型檢測應(yīng)用（2）--陰道鏡適應(yīng)征,※≧30婦女，細(xì)胞學(xué)未見上皮內(nèi)病變和惡性細(xì)胞，HPV

22、16，18建議陰道鏡。 2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests www.AJOG.ORG,,HPV分型檢測應(yīng)用（2）--陰道鏡適應(yīng)征,Plummer et al10058例宮頸癌，8550宮頸鱗癌，1508宮頸腺癌和宮頸腺鱗癌HPV16感染與宮頸癌的相關(guān)具有普

23、遍意義。宮頸鱗癌：HPV16占46-63%；HPV18占10-14%宮頸腺癌和宮頸腺鱗癌：HPV18占37-41%； HPV16占26-36%。,,HPV分型檢測應(yīng)用（2）--陰道鏡適應(yīng)征,CIN2\3 HR-HPV: 94.0%常見亞型：HPV16、 33、58、31和52型Logistic Regression分析：HPV16、33和31與CIN2\3相關(guān)，是主要致病型

24、 ——國家十五科研攻關(guān)項(xiàng)目,,HPV分型檢測應(yīng)用（3）---ASCUS分層,ASC病例的管理(ASCCP)大于20歲人群6個月后重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查高危型HPV檢測（可以用殘留的液基做）陰道鏡檢查（40-60%） 2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tes

25、ts www.AJOG.ORG,,HPV分型檢測應(yīng)用（3）---ASCUS分層,Shlay J et al. 195例細(xì)胞涂片為ASCUS后平均64（12－430）天 行陰道鏡檢查和HPV檢測，陰道鏡異常再行活檢結(jié)果:高危HPV總陽性率 31.3% CIN I 36.4% CIN II-III 93.3%

26、 Obstet Gynecol,2000;96:410,,HPV分型檢測應(yīng)用（3）---ASCUS分層,316例ASCUS患者中, CINⅡ級以上的陽性檢出率為18.99%（60／316）,宮頸細(xì)胞學(xué)診斷為ASCUS中,HR-HPV陽性率為68.99%（218／316），ASCUS 組中HR-HPV陽性患者CINⅡ級以上宮頸病變的檢出率高于HPV陰性者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）,

27、Houfflin De bange V et al LEEP治療205例CIN2或3的患者 術(shù)前：HPV陽性 94.1% 術(shù)后：HPV陽性 34.6% 提示：治療后HPV仍為陽性，復(fù)發(fā)的可能性大 Gynecol Oncol 2003;90(3):287-92,HPV分型檢測應(yīng)用（4）---

28、---殘留的預(yù)測,LEEP治療256例CIN2或3的患者 術(shù)前：HPV陽性 94.0% 術(shù)后：隨訪3月HPV陽性 36.2% 提示：治療后HPV仍為陽性，監(jiān)測力度要加大，隨訪時間6月，12月。,HPV分型檢測應(yīng)用（4）------殘留的預(yù)測,北京市正常人群：23.9%HR-HPV：19.5%，LR-HPV：4.4%，Mixed-HPV：2.0%分布前10位的亞型：16、58、52、6

29、8、CP8304、31、33、59、18and 11。 —國家十五科技攻關(guān)項(xiàng)目,HPV分型檢測應(yīng)用（5）------指導(dǎo)疫苗的使用,HPV病毒感染治療,單純HPV感染治療尖銳濕疣治療宮頸CIN治療,單純HPV感染治療,增加免疫力 藥物治療：保婦康栓

30、 干擾素,尖銳濕疣治療,尖銳濕疣的治療必須采用綜合治療。1.治療誘因：陰道炎、淋病2.提高機(jī)體免疫力,尖銳濕疣治療,3.藥物治療（1）0.5%鬼臼毒素酊（或0.15%霜）（2）5%咪喹莫特霜 （3）80%～90%三氯醋酸或二氯醋酸,尖銳濕疣治療,4.冷凍療法5.激光治療6.電灼治療7.手術(shù)治療,宮頸CIN治療,CINI:保守治療為主CINII-III: 分二大類 ① 物理治療

31、 ② 手術(shù)治療,宮頸CIN治療,物理治療：包括冷凍、激光、電凝、微波等。各有其優(yōu)缺點(diǎn)。物理治療主要用于病變小、級別低的CIN。不同物理治療效果比較，差異無顯著性，并有一個共同缺點(diǎn)即不能保留組織標(biāo)本。,宮頸CIN治療,手術(shù)治療：宮頸錐切術(shù) ① 冷刀錐切 ②宮頸環(huán)形電切術(shù) ③ 激光錐切,結(jié) 束 語,HPV是人類癌瘤發(fā)病中唯一可以完全確認(rèn)的致癌病毒?，F(xiàn)今的研究甚至可以證實(shí)：