肺結(jié)核病治療不良反應(yīng)評(píng)估及處理

1、抗結(jié)核治療不良反應(yīng)評(píng)估及處理,符志軍武漢市結(jié)核病防治所,WHO將抗結(jié)核藥分為五組,組 別 藥物 (縮寫) 1：一線口服抗結(jié)核藥物

2、 異煙肼(H);利福平(R);乙胺丁醇(E);吡嗪酰胺(Z) 利福布?。ǎ襢b）利福噴丁(Rfl)2：注射用抗結(jié)核藥物 　鏈霉素(S); 卡那霉素(Km); 丁胺卡那霉素

3、 (Am);卷曲霉素(Cm); 3：氟喹諾酮類藥物 　); 左氧氟沙星(Lfx); 莫西沙星(Mfx); . 　加替沙星(Gfx); 氧氟沙星(Ofx4：口服抑菌二線抗結(jié)核藥物 　乙硫異煙胺(Eto); 丙硫異煙胺(Pto);

4、 　環(huán)絲氨酸. (Cs); 特立齊酮(Trd); 　.5：療效不確切的抗結(jié)核藥物 　對(duì)氨基水楊酸鈉(PAS); 氯法齊明(Cfz);

5、 利萘唑胺(Lzd）(未被WHO推薦為MDR-TB 阿莫西林/克拉維酸(Amx/Clv);氨硫脲(Th)治療常規(guī)藥物). 克拉霉素(Clr); 　亞胺培南(Ipm）,沒(méi)被歸為二線藥品也被用于治療耐藥結(jié)核病的藥品也被歸為第五組藥物,紫霉素(Vi) 環(huán)丙沙星（CX）和

6、司帕沙星片（SPX） 阿奇霉素，羅紅霉素 大劑量異煙肼和 硫利噠嗪,藥物不良反應(yīng)定義,◆國(guó)家藥品監(jiān)督管理局定義：合格藥品 在 正常用法用量下出現(xiàn)的與 用藥目的無(wú)關(guān) 的或意外的有害反應(yīng)。◆ WHO定義:正常劑量的藥物 用于預(yù)防.診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)制時(shí)出現(xiàn)的有害的與用藥無(wú)關(guān)的反應(yīng)。,不良反應(yīng)的分類,Ａ類反應(yīng)：藥物本身作用（如毒性作用），特點(diǎn)是與藥物劑量有關(guān)?。ǎ保┻^(guò)度

7、作用?。ǎ玻└弊饔谩。ǎ常┒拘苑磻?yīng)?。ǎ矗┦讋┬?yīng)Ｂ類反應(yīng)：為特異質(zhì)或特異性反應(yīng)，包括遺傳藥理學(xué)不良反應(yīng)和藥物變態(tài)反應(yīng)?。ǎ保┻z傳藥理學(xué)不良反應(yīng)?。ǎ玻┧幬镒儜B(tài)反應(yīng),Ｃ類不良反應(yīng)：（１）繼發(fā)反應(yīng)　如抗菌素使菌群失調(diào)而致某些維生素缺乏和二重感染（２）致畸作用（３）藥物依賴（４）停藥綜合癥不良反應(yīng)頻率術(shù)語(yǔ) 十分常見(jiàn)： 不良反應(yīng)發(fā)生率≥10% 常見(jiàn)： 1%≤ 不良反應(yīng)發(fā)生率＜10

8、% 偶見(jiàn)： 0.1%≤ 不良反應(yīng)發(fā)生率＜1% 罕見(jiàn)： 0.01%≤不良反應(yīng)發(fā)生率＜0.1% 十分罕見(jiàn)： 不良反應(yīng)發(fā)生率＜0.01%,藥物不良反應(yīng)的機(jī)理,藥物吸收速率不同發(fā)生的不良反應(yīng)藥物的分布改變可導(dǎo)致不良反應(yīng)藥物代謝受阻可導(dǎo)致不良反應(yīng)藥物排泄受阻可導(dǎo)致不良反應(yīng)藥物分解可導(dǎo)致不良反應(yīng)聯(lián)合不當(dāng)導(dǎo)致不良反應(yīng),不良反應(yīng)的處理程序,,世界衛(wèi)生組織（WHO）對(duì)藥品不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)資

9、料表明, 藥品不良反應(yīng)發(fā)生率一般為5% ～20% , 住院病人約有10%～15%發(fā)生藥品不良反應(yīng)，發(fā)展中國(guó)家死亡病例的死因不僅是疾病本身,也包括不安全不合理用藥。1890至1980年間,全球報(bào)道的重大藥害事件有16件,累計(jì)死亡人數(shù)2.2萬(wàn)多,傷殘人數(shù)1.1萬(wàn)以上。中國(guó)有殘疾人5000～8000萬(wàn),其中三分之一為聽力殘疾,60%～70%致聾原因與藥品不良反應(yīng)有關(guān)[4]。在我國(guó), 每年5000多萬(wàn)住院患者中至少有250 萬(wàn)人與藥品不良反應(yīng)有

10、關(guān), 住院病人中發(fā)生藥品不良反應(yīng)的則有500～1 000萬(wàn)人[5] 。,抗結(jié)核藥物的發(fā)生率,作者 時(shí)間(年) 藥物治療病例數(shù) 不良反應(yīng)病例數(shù) 發(fā)生率(%)夏音音等 1996-2005年 83636 10558 12.6 Gulbay BF. 1984-200

11、6年　　 1149 95 8.3 .,五個(gè)耐藥結(jié)核病項(xiàng)目控制地區(qū)818個(gè)患者常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率,五個(gè)耐藥結(jié)核病項(xiàng)目控制地區(qū)818個(gè)患者常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率,相關(guān)文獻(xiàn)MDR-TB不良反應(yīng)發(fā)生率,一、胃腸道反應(yīng),臨床表現(xiàn)：　主要為上腹部不適、燒灼感、厭油、　食欲不振、惡心、嘔吐，有時(shí)伴腹脹、　腹痛、腹瀉或便秘等。 診斷：

12、　用藥后短時(shí)間出現(xiàn)胃腸癥狀 排除肝損害所致消化道癥狀或并存病的胃腸表現(xiàn)發(fā)生頻率從高到低的藥物：　PAS Pto Eto RFP PZA EMB Clr Amx/Clv INH Ofx Lfx Mfx,處理：　改變用藥時(shí)間；晨間空服改為睡前口服　改變用藥次數(shù)；頓服改為分次服用　改變用藥的劑型或用藥的途徑；　對(duì)癥治療：促胃動(dòng)力藥：?jiǎn)岫＿?、胃?fù)安　抑制胃酸或保護(hù)胃粘膜藥：雷尼替丁、法莫西丁、洛塞克

13、 、蘭索拉唑 、胃必治、麗珠得樂(lè)等 　其他：吩噻嗪類：氯丙嗪；苯二氪草類；地西洋； 抗膽堿類： 阿托品　 消化道出血發(fā)生要停藥,二、藥物性肝病,肝損害機(jī)制（1） 中毒性肝損害：（2） 變態(tài)反應(yīng)性(過(guò)敏性) 肝損害 主要抗結(jié)核藥物引起肝損害的機(jī)理有幾個(gè)方面： ⑴ 藥物對(duì)肝細(xì)胞直接損害； ⑵ 藥物代謝產(chǎn)物對(duì)肝細(xì)胞的損害； ⑶ 免疫反應(yīng)損害 臨床表現(xiàn)： 癥狀：食欲不振、厭油、惡心、嘔

14、吐、肝區(qū)不適、有時(shí)腹 脹、 黃疸和皮膚搔癢等 體征：一般沒(méi)體征，嚴(yán)重可有肝大或縮小、壓痛、黃疸等,二、藥物性肝病,診斷：有用結(jié)核藥物史及潛伏期：短則3天，一般1～5周；在整個(gè)用藥期間均可發(fā)生?！】捎谢驘o(wú)肝炎癥狀和體征　　　　　　　　　肝功能異常達(dá)到 肝損害標(biāo)準(zhǔn)： 停藥后效應(yīng)1個(gè)月內(nèi)肝功能迅速好轉(zhuǎn)　 除外其他原因引起的肝炎 肝功能異常： ALT、AST、ALP、TB增加介于正常值上限，不超過(guò)正常值上限2倍；,

15、肝損害：ALT或TB單項(xiàng)升高，并超過(guò)2NLN，或ALT/ALP的比值R≥5 暴發(fā)性肝衰竭：指數(shù)天或數(shù)周迅速發(fā)展成肝性腦病及凝血障礙，其表現(xiàn)為： A 極度乏力，厭食，頻吐，高度腹脹； B 肝臟進(jìn)行性縮小； C 黃疸進(jìn)行性加深（＞ 171umol/L ）； D 出血傾向； E 腹水，水腫迅速出現(xiàn)； F 肝性腦病； G 后期嚴(yán)重出血、腦水腫腦疝、感染、DIC

16、 及肝-腎功能衰竭。,,肝臟損害(肖東樓等)定義：連續(xù)2次檢測(cè)ALT>1×ULN，或/和TBIL>1×ULN：【ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶 TBIL：總膽紅素 ULN：正常值上限】,肝損害嚴(yán)重程度分級(jí),肝衰竭 以下①②或③及臨床表現(xiàn)④⑤⑥⑦⑧中具備兩條：①ALT＞200U/L（正常值上限5倍）；②膽紅素平均每日上升17μmol/L；③凝血酶原活動(dòng)度＜40%；④患者極度

17、乏力、厭食、嘔吐；⑤肝臟進(jìn)行性縮小，黃疸進(jìn)行性加深；⑥出現(xiàn)腹水、浮腫、出血傾向；⑦發(fā)病14天內(nèi)出現(xiàn)精神癥狀；⑧肝性腦病、肝腎功能衰竭?？捎蟹α?、厭食、嘔吐、黃疸、腹水、浮腫、嗜睡、昏迷、消化道出血等,肝損害分型,⑴肝炎型（肝細(xì)胞中毒）：當(dāng)ALT單獨(dú)超過(guò)正常值上限的兩倍，或ALT/ALP的比值R≥5，定義為“肝細(xì)胞性損害”；⑵肝內(nèi)膽汁淤積型：當(dāng)ALP單獨(dú)超過(guò)2N或ALT/ALP的比值， R≤2，應(yīng)定為“郁膽型肝損害”

18、⑶混合型：表現(xiàn)介于上述兩型之間或兼有兩種類型表現(xiàn)，當(dāng)ALP和ALT均超過(guò) 2N，但R值為2～5時(shí)，應(yīng)定為“混合型肝損害 以上為急性肝損害分型,肝毒性發(fā)生率,異煙肼、利福平和吡嗪酰胺均具有肝毒性，三藥聯(lián)用應(yīng)警惕肝毒性反應(yīng)發(fā)生。異煙肼(300mg/d)單藥的肝損發(fā)生率0.52 %；利福平單藥引起的肝損害發(fā)生率與劑量有關(guān)10mg/kg/d上升至23.5%；常規(guī)治療劑量?jī)伤幝?lián)用(H+R)轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率從10%，個(gè)別報(bào)道高達(dá)30%。

19、也有不少文獻(xiàn)報(bào)道H與R聯(lián)用并不增加肝損害。吡嗪酰胺(Z)大劑量時(shí)肝損害發(fā)生率高達(dá)15%；但常規(guī)治劑量如35mg/kg/d，45mg/kg一周2次或70mg/kg一周一次時(shí)，均未見(jiàn)嚴(yán)重肝損害。有報(bào)道含H.R.Z短化方案的肝損率僅為0.2%~2.8%，并不比不含Z的治療方案高。肝損害除藥品因素外，還與病人自身肝臟有無(wú)潛在疾患有關(guān)。,,鑒別診斷 抗結(jié)核藥品引起的肝損害，須與以下疾病進(jìn)行鑒別：各型病毒性肝炎、巨細(xì)胞病毒或EB病毒感染

20、、自身免疫性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃?、血色病、非酒精性脂肪肝。另外還需要與非抗結(jié)核藥品所致的肝損害，如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、撲熱息痛（對(duì)乙酰氨基酚）等相鑒別。發(fā)生肝損害的藥物（按發(fā)生頻率的順序） PZA RFP INH Pto Eto PAS Clr Mfx Amx/Clv Ofx Lfx Cfz Lzd,發(fā)生藥品性肝損害臨床對(duì)策,1、根據(jù)肝功能損害程度調(diào)整抗結(jié)核治療方案：肝功能異常：1

21、5;ULN＜ALT≤2×ULN，患者無(wú)相關(guān)癥狀和體征時(shí)，繼續(xù)原抗結(jié)核治療方案，密切注意肝功能變化，每周檢查一次；輕度肝損害：2×ULN＜ALT≤3×ULN，或/和2ULN＜TBIL≤3ULN ，病人無(wú)癥狀或僅有輕微癥狀時(shí)，停用吡嗪酰胺、Pto、PAS、Eto、Clr；中、重度肝損害及發(fā)生肝衰竭時(shí)：停用所有可能引起肝損害的藥品，積極保肝治療。2、加速肝細(xì)胞解毒。針對(duì)藥品對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生損傷的機(jī)制，應(yīng)用葡醛內(nèi)

22、酯、甘草酸二銨、還原型谷胱甘肽及硫普羅寧等加速解毒，保護(hù)肝細(xì)胞。3、促進(jìn)黃疸消退。如患者同時(shí)出現(xiàn)黃疸，則應(yīng)積極促進(jìn)黃疸的消退，防止因膽汁淤積造成的肝細(xì)胞進(jìn)一步缺氧性壞死。,4、促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù)。促肝細(xì)胞生長(zhǎng)肽能刺激肝細(xì)胞 DNA合成，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，恢復(fù)肝細(xì)胞功能，改善肝臟枯否氏細(xì)胞的吞噬功能。5、如果出現(xiàn)異煙肼中毒，需應(yīng)用大劑量維生素B6來(lái)解救。用法：維生素B6100mg～300mg加入10%葡萄糖溶液中靜脈輸入，一日1次。6、積

23、極處理腹脹。肝細(xì)胞受損后，消化酶分泌減少，患者可出現(xiàn)不同程度的腹脹，腹脹加重了腸道有毒物質(zhì)經(jīng)肝腸循環(huán)進(jìn)入肝臟，致使肝細(xì)胞再次受損。處理腹脹的辦法包括：補(bǔ)充消化酶、增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)、酸化結(jié)腸；應(yīng)用乳酶生、西沙必利、乳果糖等藥品。,發(fā)生藥品性肝損害臨床對(duì)策,發(fā)生藥品性肝損害臨床對(duì)策,7、改善一般狀態(tài)。補(bǔ)充足夠的液量和熱量、維生素，補(bǔ)充蛋白質(zhì)、支鏈氨基酸、必要電解質(zhì)等。8、當(dāng)發(fā)生重癥肝損害和肝衰竭時(shí)，應(yīng)住院治療，積極保肝、對(duì)癥治療，必要時(shí)可行血

24、濾、血漿置換等措施，挽救患者生命。9、發(fā)生藥品性肝損害后的化療方案，要根據(jù)患者的病情、肝功能損害的嚴(yán)重程度、肝臟基礎(chǔ)情況來(lái)制定。,藥物性肝損害的評(píng)估和處理,血清轉(zhuǎn)氨酶＜3×ULN,無(wú)肝損害癥狀可繼續(xù)治療但要密切測(cè)肝功能(風(fēng)險(xiǎn)較大)血清轉(zhuǎn)氨酶＞ 5×ULN而無(wú)任何癥狀或＞ 3×ULN伴有肝炎癥狀或黃疸,停用可能產(chǎn)生肝損害的藥物肝功能異常伴發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎及嗜酸性細(xì)胞增多等過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)停藥肝功能異常伴有

25、黃疸停藥密切監(jiān)測(cè)肝功能，肝功能輕度損害未停藥者3天-1周復(fù)查肝功能，停藥者每周復(fù)查,治療藥物性肝炎的藥物,甘草酸類 甘利欣 強(qiáng)力寧 門冬氨酸鉀鎂 還原谷胱甘肽（泰特） 腺苷蛋氨酸（思美泰） 水飛薊 素 葡醛內(nèi)脂 熊去氧膽酸 皮質(zhì)激素 用于過(guò)敏反應(yīng)及膽汁淤積 中藥等,三、腎臟損害,發(fā)生機(jī)制 : 氨基糖苷類藥品與腎組織有特殊的親和力，尤其在腎皮質(zhì)內(nèi)有較高濃度的聚集，其濃

26、度比血藥濃度高10-50倍。腎毒性與藥品的聚集量及療程成正比，主要引起腎近曲小管上皮細(xì)胞受損，從而影響其功能，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 卡那霉素使用后可引起腎臟的病理改變，主要在腎小管及間質(zhì)。腎小管上皮細(xì)胞有不規(guī)則增生。某些部位可能有壞死，間質(zhì)水腫，但腎小球無(wú)明顯病變。,三、腎臟損害,臨床表現(xiàn): 腎毒性最早表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿。此時(shí)尿量可無(wú)明顯改變，可無(wú)明顯癥狀和體征；繼而尿中出現(xiàn)紅細(xì)胞，并發(fā)生尿量改變（增多或減少）、尿pH

27、值改變（大多自酸性轉(zhuǎn)為堿性）、氮質(zhì)血癥、腎功能減退、尿鉀排出增多等。一般于給藥3~6天后發(fā)生，停藥后5天內(nèi)消失或逐漸恢復(fù)。少數(shù)患者可出現(xiàn)急慢性腎功衰竭等。常見(jiàn)藥品： 卡那霉素、丁胺卡那霉素、卷曲霉素、利福平,四、神經(jīng)精神系統(tǒng)損害,藥品進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度以及藥品與神經(jīng)系統(tǒng)的親和力有差異，這與患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)是否患有炎癥、用藥劑量、患者體重、療程、年齡及患者的自身狀況等密切相關(guān)，其臨床表現(xiàn)也各異。常見(jiàn)藥品：異煙肼、環(huán)絲氨

28、酸、氟喹諾酮類藥品，卷曲霉素，乙胺丁醇,Pto Eto等。高危人群：腎功能減退者、孕婦、老年人、既往有癲癇病史者及神經(jīng)精神疾患者等。,（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng),發(fā)生機(jī)制：異煙肼、環(huán)絲氨酸等劑量過(guò)大可使腦內(nèi)谷氨酸脫羧酶的活性減低、維生素B6缺乏和γ-氨基丁酸的含量減少而導(dǎo)致癲癇。用氟喹諾酮類藥品后約有1%~5%的患者可出現(xiàn)頭痛、頭暈、焦慮、煩躁、失眠等；發(fā)生驚厥、癲癇者小于0.5%。究其原因，氟喹諾酮類藥品可透過(guò)血腦屏障，腦膜炎時(shí)透過(guò)率增

29、加，藥品在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度過(guò)高，導(dǎo)致腦中γ-氨基丁酸與其受體結(jié)合受阻所致。 鞘內(nèi)或腦室內(nèi)局部注入氨基糖苷類抗結(jié)核藥品，即使為常用量，也可能直接造成脊髓神經(jīng)不同程度的損傷，輕者引起一些腦膜刺激癥狀和體征如頭痛、頸項(xiàng)輕度強(qiáng)直、嘔吐、感覺(jué)過(guò)敏、尿頻、發(fā)熱、背部和下肢疼痛，嚴(yán)重者可致截癱，腦脊液中的蛋白和細(xì)胞數(shù)也有增加。反應(yīng)可發(fā)生在注射后即刻或數(shù)小時(shí)內(nèi)，多次注射后蛛網(wǎng)膜下組織可發(fā)生粘連。,（二）顱神經(jīng)：第八對(duì)顱神經(jīng)損害和前庭損害為氨基糖苷

30、類的重要毒性反應(yīng),發(fā)生機(jī)制：耳毒性的發(fā)生機(jī)制與內(nèi)耳淋巴液中藥品濃度較高有關(guān)，雖內(nèi)耳組織并無(wú)濃縮藥品的功能，但藥品在內(nèi)耳淋巴液中的半衰期遠(yuǎn)較血半衰期為長(zhǎng)（10~15倍）。由于藥品在內(nèi)耳中的滯留，引起一系列生化和組織學(xué)反應(yīng)，以柯蒂器受累最著。早期變化為可逆性，但當(dāng)柯蒂器毛細(xì)胞消失后則不能再生，使耳聾成為進(jìn)行性和永久性。鏈霉素所致前庭損害的性質(zhì)和機(jī)理目前未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為病變主要在周圍迷路感覺(jué)上皮。部分作者認(rèn)為中樞性病變（前庭神經(jīng)節(jié)

31、及小腦絨球小結(jié)葉）更為主要。,常見(jiàn)藥品：對(duì)耳蝸神經(jīng)毒性較強(qiáng)者為鏈霉素和卡那霉素，對(duì)前庭損害較著者為鏈霉素。其它包括卷曲霉素和丁胺卡那霉素等。臨床表現(xiàn)：耳蝸損害的先兆表現(xiàn)有耳飽滿感、頭暈、耳鳴等，也可無(wú)預(yù)兆。高頻聽力往往先有減退，隨之出現(xiàn)耳聾。孕婦應(yīng)用氨基糖苷類時(shí)藥品可通過(guò)胎盤而影響胎兒耳蝸，可導(dǎo)致先天性耳聾。前庭損害的表現(xiàn)為眩暈和運(yùn)動(dòng)失調(diào)、頭痛，動(dòng)作劇烈時(shí)可發(fā)生惡心、嘔吐，伴眼球震顫；嚴(yán)重者可致平衡失調(diào)，步態(tài)不穩(wěn)。大多為暫時(shí)性，少數(shù)可

32、持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。,（二）顱神經(jīng)：第八對(duì)顱神經(jīng)損害和前庭損害為氨基糖苷類的重要毒性反應(yīng),（三）視神經(jīng)損害,發(fā)生機(jī)制和臨床表現(xiàn)： 乙胺丁醇引起球后視神經(jīng)炎，可能與用藥后鋅離子和鈣離子排泄過(guò)多有關(guān)。部分學(xué)者認(rèn)為，藥品對(duì)眼睛的損害可能是由于眼角膜和晶狀體營(yíng)養(yǎng)緩慢，還與視網(wǎng)膜、葡萄膜的黑色素含量高有關(guān)。早期表現(xiàn)： 眼睛不適、異物感、疲勞、視物模糊、眼睛疼 痛、畏光、流淚等，嚴(yán)重者失明，但罕見(jiàn)。 軸型視神經(jīng)炎：中央纖維受損，表現(xiàn)為視力減

33、退。視力變化可為單側(cè)或雙側(cè)，中心盲點(diǎn)，紅綠色視覺(jué)喪失。 軸旁型視神經(jīng)炎：周圍纖維受損，表現(xiàn)為視野缺損、視野縮?。ü軤钜曇埃?。 視網(wǎng)膜炎：表現(xiàn)為視力下降、黃斑病變、視網(wǎng)膜下出血,（三）視神經(jīng)損害,常見(jiàn)藥品：乙胺丁醇。其它包括異煙肼?？诜野范〈己?，在2～6月內(nèi)可能發(fā)生球后視神經(jīng)炎。 重者視網(wǎng)膜出血及色素層變化，尤其是劑量較大者。有報(bào)道異煙肼、鏈霉素等引起的視神經(jīng)炎及視神經(jīng)萎縮。文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)視神經(jīng)有影響的藥品尚有卡那霉素，但罕見(jiàn)。,

34、（四）神經(jīng)肌肉接頭損傷,氨基糖苷類藥品靜脈快速注射，有引起肌肉麻痹的可能。氨基糖苷類等可與鈣離子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合部位，從而使乙酰膽堿的釋放受阻。上述各種因素引起的神經(jīng)肌肉接頭的阻滯現(xiàn)象，予以鈣劑與新斯的明可改善癥狀，但重癥肌無(wú)力和肌營(yíng)養(yǎng)不良者應(yīng)用氨基糖苷類等藥品時(shí)仍需注意這一現(xiàn)象可能發(fā)生。,（五）周圍神經(jīng)損傷,發(fā)生機(jī)制：異煙肼可因維生素B6缺乏而導(dǎo)致周圍神經(jīng)炎。異煙肼可與維生素B6形成吡哆醇一肼復(fù)合物，使維生素B6失活。慢乙?；哂捎隗w內(nèi)異

35、煙肼蓄積較多，易于發(fā)生周圍神經(jīng)炎。氨基糖苷類藥品與鈣離子螯合可能導(dǎo)致口唇、面部麻木等藥品不良反應(yīng)。臨床表現(xiàn)：患者先有趾、足的感覺(jué)異常，逐漸波及上肢，肢體末端感覺(jué)麻木，常為雙側(cè)對(duì)稱。重者呈“手套和/或襪套樣”麻木感，也可表現(xiàn)為刺痛、燒灼感等。進(jìn)而出現(xiàn)肢體遠(yuǎn)端肌力減退和腱反射消失。鏈霉素等注射后可引起口唇及手足麻木，嚴(yán)重者伴頭暈、面部和頭皮麻木、舌顫等。常見(jiàn)藥品：異煙肼，PAS Eto Pto Lfx Mfx Cs T

36、rd其它包括乙胺丁醇、鏈霉素等。,（六）精神癥狀,環(huán)絲氨酸、異煙肼 等有時(shí)可引起精神癥狀，如幻視、幻聽、定向力喪失、狂躁、失眠、猜疑等，或表現(xiàn)為抑郁癥，可有自殺傾向。發(fā)生精神癥狀的機(jī)制尚未完全明了。鏈霉素偶可引起精神失?；蛐揽旄小＝觌S著氟喹諾酮類藥品廣泛應(yīng)用，該類藥品引起的精神癥狀已越來(lái)越受到人們的關(guān)注，如幻聽、幻覺(jué)、抑郁癥、失眠等。這些反應(yīng)常見(jiàn)于腎功能減退而藥品未減量或原有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變者。,,精神癥狀可疑藥物：環(huán)絲氨酸、異煙

37、肼、氟喹諾酮、乙硫/丙硫異煙胺 建議的管理策略： 短時(shí)間停用可疑藥物(1-4周)，而使精神癥狀得到控制. 啟動(dòng)抗精神病的治療.如果減低可疑藥物劑量不會(huì)影響方案的效果的話，可以減低可疑藥物劑量.如果停用可疑藥物不會(huì)影響方案的效果，則停用可疑藥物,WHO Guidelines for programmatic management of DR-TB 2008,,抑郁的可疑因素有：社會(huì)經(jīng)濟(jì)境遇、慢性疾病、環(huán)絲氨酸、氟喹諾酮、異煙肼

38、、乙硫/丙硫異煙胺建議的管理策略改善社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件. 提供小組或個(gè)體的咨詢.啟動(dòng)抗抑郁的治療.如果減低可疑藥物劑量不會(huì)影響方案的效果的話，可以減低可疑藥物劑量.如果停用可疑藥物不會(huì)影響方案的效果，則停用可疑藥物,WHO Guidelines for programmatic management of DR-TB 2008,五、血液系統(tǒng)損害,利福霉素類、氟喹諾酮類藥品、氨基糖苷類等藥品均可以引起外周血白細(xì)胞或血小板減少，但發(fā)

39、生率一般較低。大多數(shù)較輕，且進(jìn)行緩慢，臨床上可全無(wú)癥狀，停藥后可很快恢復(fù)。個(gè)別白細(xì)胞可低于2.0×109/L，或血小板可降至50 ×109/L以下甚至為零，如搶救不及時(shí)可導(dǎo)致死亡。偶可發(fā)生再生障礙性貧血。發(fā)生機(jī)制：可能為藥品對(duì)骨髓幼稚細(xì)胞的抑制，或由于骨髓巨核細(xì)胞中毒而致血小板產(chǎn)生減少；或系一種完全免疫反應(yīng)，藥品與血漿蛋白結(jié)合成為全抗原，與相應(yīng)抗體結(jié)合為免疫復(fù)合物，在補(bǔ)體的參與下覆蓋在血小板膜上而導(dǎo)致血小板破壞。

40、,臨床表現(xiàn)：粒細(xì)胞減少最常見(jiàn)，其次是血小板減少、貧血、出凝血時(shí)間和凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)少見(jiàn)，偶見(jiàn)再生障礙性貧血。外周血粒細(xì)胞或血小板減少明顯者可表現(xiàn)為乏力、皮膚出血點(diǎn)、瘀斑，極個(gè)別嚴(yán)重者可出現(xiàn)皮下和內(nèi)臟大出血而致死。常見(jiàn)藥品：利福霉素類、氟喹諾酮類藥品，其它包括異煙肼、乙胺丁醇、氨基糖苷類、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸鈉等。高危人群：老年、有過(guò)敏反應(yīng)史、血液系統(tǒng)疾病患者等。,五、血液系統(tǒng)損害,六、循環(huán)系統(tǒng)損害,心臟損害電解質(zhì)紊亂可

41、致心臟間接損害，如氨基糖苷類藥品引起的低血鉀癥等。 氟喹諾酮類藥品，尤其是司帕沙星可引起的心血管系統(tǒng)藥品不良反應(yīng)，主要為QT間期延長(zhǎng)，可能的機(jī)制為氟喹諾酮類藥品抑制細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的代謝過(guò)程。 加替沙星等氟喹諾酮類藥品也需避免用于QT間期延長(zhǎng)者或與其它可能導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的藥品合用。,常見(jiàn)藥品：氟喹諾酮類藥品（加替沙星、司帕沙星），卷曲霉素等。高危因素：心臟病患者正在服用某些抗心律失常血管損害。 近年來(lái)有報(bào)道氟喹

42、諾酮類藥品的注射劑如氧氟沙星、加替沙星靜滴速度過(guò)快導(dǎo)致血栓性靜脈炎，發(fā)生率約為5%。臨床表現(xiàn)：局部靜脈血管有紅、腫、痛等炎性表現(xiàn)。 常見(jiàn)藥品：氟喹諾酮類藥品。,六、循環(huán)系統(tǒng)損害,七、內(nèi)分泌、代謝紊亂,發(fā)生機(jī)制和臨床表現(xiàn)：卷曲霉素引起的低血鉀最多見(jiàn)，卡那霉素罕見(jiàn)，表現(xiàn)為全身乏力，腹脹，心慌等，個(gè)別表現(xiàn)為低血鈣。異煙肼引起維生素B族缺乏而導(dǎo)致男性乳房發(fā)育（增大）。維生素B族有抗女性激素作用，缺少維生素B族使女性激素增多致乳腺

43、發(fā)育。對(duì)氨基水楊酸鈉和丙硫異煙胺可引起甲狀腺功能低下。在人體內(nèi)對(duì)氨基水楊酸鈉阻礙酪氨酸與碘結(jié)合為甲狀腺素，形成腺體增生肥大而使其功能減退。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和加替沙星等藥品可以干擾糖代謝，使糖尿病合并肺結(jié)核患者的血糖不穩(wěn)定。常見(jiàn)藥品：卷曲霉素、卡那霉素、異煙肼、對(duì)氨基水楊酸、丙硫異煙胺、利福平、吡嗪酰胺和加替沙星等。,八、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)損害,發(fā)生機(jī)制和臨床表現(xiàn)：氟喹諾酮類藥品主要影響兒童軟骨發(fā)育，引起骨關(guān)節(jié)損害。對(duì)成人也可引起骨

44、關(guān)節(jié)及全身肌肉疼痛，重者可發(fā)生跟腱斷裂。吡嗪酰胺的代謝產(chǎn)物吡嗪酸能促進(jìn)腎小管對(duì)尿酸的再吸收，造成高尿酸血癥，可出現(xiàn)痛風(fēng)樣關(guān)節(jié)疼痛和/或關(guān)節(jié)功能障礙。吡嗪酰胺發(fā)生率要明顯高于乙胺丁醇。常見(jiàn)藥品：氟喹諾酮類藥品、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等。高危人群：骨發(fā)育不完全的胎兒、嬰幼兒、兒童、少年，血尿酸增高者。,九、對(duì)胎兒的影響,主要在懷孕開始3個(gè)月內(nèi)，有可能發(fā)生胎兒畸形，此后有可能致多個(gè)器官功能障礙。主要原因包括：①藥品分布。有些藥品在胎兒血漿

45、濃度明顯較母體血漿濃度高；②藥品代謝。胎兒肝細(xì)胞內(nèi)缺乏催化葡萄糖醛酸甙類形成的酶類，葡萄糖醛酸化作用很弱，故胎兒對(duì)藥品的解毒功能不足；③藥品排泄。胎兒腎小球?yàn)V過(guò)面積和腎小管容積都相對(duì)不足，腎小管排泄功能不成熟，故許多藥品在胎兒體內(nèi)排泄緩慢，易造成蓄積中毒；④胎兒血腦屏障的滲透性高，藥品易在腦中蓄積。,十、對(duì)胎兒的影響,鏈霉素可致胎兒第八對(duì)顱神經(jīng)損害，致先天性耳聾，大劑量還可引發(fā)流產(chǎn)。卡那霉素等其它氨基糖苷類抗結(jié)核藥品也可能引起聽

46、覺(jué)障礙或影響胎兒的腎功能。利福平可能會(huì)引起胎兒畸形。氟喹諾酮類藥品和乙硫異煙胺均可能會(huì)影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。常見(jiàn)藥品：氟喹諾酮類藥品、乙硫異煙胺、鏈霉素、卡那霉素和利福平等。高危人群：孕婦。,十一、過(guò)敏反應(yīng),過(guò)敏反應(yīng)：指有特異體質(zhì)的患者使用某種藥品后所產(chǎn)生的輕重，不一的變態(tài)反應(yīng)，它本質(zhì)上屬于一類免疫反應(yīng)。幾乎每種抗菌藥品均可能引起變態(tài)反應(yīng)，最常見(jiàn)者為皮疹，其它如過(guò)敏性休克、血清病型反應(yīng)、藥物熱、血管神經(jīng)性水腫、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥

47、、溶血性貧血。抗菌藥品所致的過(guò)敏反應(yīng)主要是由抗原和相應(yīng)的抗體相互作用而引起的超敏反應(yīng)。各種抗結(jié)核藥品也均可引起程度不同的超敏反應(yīng)。,（一）I型超敏反應(yīng)（速發(fā)型） 發(fā)生機(jī)制臨床表現(xiàn): 呼吸道阻塞癥狀，由喉頭水腫、氣管支氣管痙攣和肺水腫引起，表現(xiàn)為胸悶、心悸、喉頭堵塞感、呼吸困難，伴有瀕危感、口干、頭昏、顏面及四肢麻木。微循環(huán)障礙，乃微血管擴(kuò)張所致，表現(xiàn)為面色蒼白、煩躁不安、畏寒、冷汗、脈弱、血壓下降等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，乃腦

48、缺氧所致，表現(xiàn)為意識(shí)喪失、昏迷、抽搐、大小便失禁等。還可以出現(xiàn)瘙癢、蕁麻疹及各種皮疹，惡心、嘔吐、腹瀉、打噴嚏、咳嗽、發(fā)熱等。常見(jiàn)藥品：氟喹諾酮類藥,cmp,（二）II型超敏反應(yīng)（細(xì)胞毒型）發(fā)生機(jī)制：由于吸附于細(xì)胞表面的過(guò)敏原（抗菌藥品）與相應(yīng)的抗體IgG、IgM或IgA結(jié)合后，在補(bǔ)體的參與下引起細(xì)胞膜損傷，細(xì)胞破裂。此種變態(tài)反應(yīng)主要為溶血性反應(yīng)。臨床表現(xiàn)：溶血性貧血、血小板減少，白細(xì)胞減少等。常見(jiàn)藥品：利福平、對(duì)氨基水楊酸。

49、,（三） III型超敏反應(yīng)（免疫復(fù)合物型）發(fā)生機(jī)制：大抗原決定簇刺激人體產(chǎn)生特異性IgG，兩者結(jié)合成可溶性復(fù)合物，此復(fù)合物不易被吞噬，不能從血液中清除，沉積在毛細(xì)血管壁基底膜上，并激活補(bǔ)體系統(tǒng)，生成血管活性物質(zhì)，導(dǎo)致局部充血與水腫；吸引中性粒細(xì)胞集聚，中性粒細(xì)胞吞噬復(fù)合物后釋放溶酶體酶。粒細(xì)胞溶酶體酶的釋放可引起血管和鄰近組織的損傷，導(dǎo)致壞死性血管炎。臨床表現(xiàn)：血清病樣反應(yīng)，藥品性發(fā)熱（多為稽留熱或弛張熱），關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、淋巴結(jié)

50、腫大、腹痛及蛋白尿，少數(shù)人可有嗜酸細(xì)胞增多等。常見(jiàn)藥品：利福平、對(duì)氨基水楊酸。,(四） IV型超敏反應(yīng)（遲發(fā)型）：也叫結(jié)核菌素型發(fā)生機(jī)制：由細(xì)胞介導(dǎo)所產(chǎn)生的，無(wú)抗體參加。 氟喹諾酮類藥品發(fā)生光敏反應(yīng)的機(jī)制為該類藥品在光分解的同時(shí)產(chǎn)生游離單價(jià)自由基攻擊細(xì)胞脂質(zhì)膜，誘發(fā)嚴(yán)重反應(yīng)，并導(dǎo)致DNA破壞所致。臨床表現(xiàn)：輕者可有接觸性皮炎、皮膚瘙癢、散在丘疹、眼瞼水腫和濕疹等。不同的藥品引起的皮疹表現(xiàn)各異，較為特征性表現(xiàn)的如麻疹樣皮疹，多見(jiàn)

51、于異煙肼；雙上肢及下肢對(duì)稱性斑疹，常見(jiàn)于乙胺丁醇和吡嗪酰胺等。氟喹諾酮類藥品發(fā)生光敏反應(yīng)表現(xiàn)為不同程度的日光灼傷，暴露處有紅、腫、熱、痛，繼之出現(xiàn)水皰和滲液。以夏季、熱帶和南方地區(qū)多見(jiàn)。對(duì)氨基水楊酸鈉等藥品引起皮膚的過(guò)敏反應(yīng)，為全身充血性皮疹并可相互融合呈斑片狀，嚴(yán)重者可致全身剝脫性皮炎。,病例4，MX，女性，40歲,2010.1.26因咳嗽、咳痰1月，查STB（4+）。30/1予“H,R,Z,E”治療。治療3月末查STB（3+）

52、。送全球基金項(xiàng)目做痰培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)：2010.7.30藥敏報(bào)告示：人型結(jié)核分枝桿菌“H,R,E,O”耐藥17/8專家小組討論確定治療方案：6Amk Z Mfx PAS Pto/ 18 Z Mfx PAS Pto（PAS靜脈給藥）治療14天，出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38℃,,考慮藥物熱，停藥2天，無(wú)發(fā)熱。逐步試用 Amk Z Mfx Pto 未發(fā)熱，考慮PAS針劑過(guò)敏。試用進(jìn)口PAS口服顆粒劑，無(wú)發(fā)熱。目前繼續(xù)Amk Z Mfx