抗真菌藥物相互作用的思考與對策

1、面對系統(tǒng)性抗真菌藥與其他藥物相互作用的思考與對策,系統(tǒng)性抗真菌藥,多烯類：兩性霉素B 、兩性霉素B脂質(zhì)體、制霉菌素 唑類：咪唑類 酮康唑、咪康唑 、克霉唑 、益康唑、奧昔康唑 三唑類 氟康唑、伊曲康唑 、伏立康唑、泊沙康唑和雷烏 康唑棘白菌素類：卡泊芬凈、阿尼芬凈、米卡芬凈丙烯胺類：特比萘芬和布替萘芬；其他：5-氟胞嘧啶、阿莫羅芬、尼克霉素、雷帕霉素、帕地霉素,常用系統(tǒng)性抗真

2、菌藥作用機制,,Clinical Infectious Diseases 2006; 43:S28–39,系統(tǒng)性抗真菌藥與其他藥物的相互作用,多烯類藥物相互作用主要機制,兩性霉素B類藥物引起的藥物相互作用與其藥代動力學無明顯關系；其藥物相互作用主要由于兩性霉素B類藥物對細胞膜的藥理作用兩性霉素B類藥物的藥理作用可致： 增加某些藥物的毒性（腎毒性、電解質(zhì)紊亂） （氨基糖苷類、環(huán)孢素、腎上腺糖皮質(zhì)激素，洋地黃類等）

3、 減少某些藥物的排出 （5-氟胞嘧啶）,2009 Blackwell Verlag GmbH ? Mycoses 53, 95–113Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 2231–43,兩性霉素B的藥物相互作用,2009 Blackwell Verlag GmbH ? Mycoses 53, 95–113Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 2

4、231–43,唑類藥物相互作用的主要機制,pH值的改變CYP介導的生物轉(zhuǎn)化過程P-糖蛋白介導的相互作用UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶介導的生物轉(zhuǎn)化過程？,Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 2231–43Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–8542009 Blackwell Verlag GmbH ? Mycoses 53, 95–113,C

5、YP,Cytochrome P450之縮寫人體P450家族（共18）及亞族（共43），與藥物代謝相關的主要是CYP1-4,Current Drug Targets, 2004, 5, 573-579,CYP,,在臨床使用的315種藥物中有175種經(jīng)CYP代謝，占56%。其中有129種藥物的代謝過程已經(jīng)明確。經(jīng)CYP3A4和3A5代謝的藥物占53%,楊世杰，藥理學，人民衛(wèi)生出版社，2005，26-27,三唑類與CYP,,Dodds A

6、shley ES, CID 2006; 43: S28-39,,,,,CYP2C19基因多態(tài)性對伏立康唑谷濃度和肝功能異常的影響,一項日本研究調(diào)查了CYP2C19基因多態(tài)性對伏立康唑谷濃度和肝功能異常的影響。這項研究清楚地表明，肝毒性風險隨伏立康唑的血藥濃度而增加。伏立康唑濃度為2μg/ml和4μg/ml時肝毒性發(fā)生率分別為1.6%和21.6%。伏立康唑谷濃度＞4μg/ml時，大多數(shù)患者（75%）發(fā)生肝毒性。,1.Pasqualot

7、to AC et al.Expert Opin Drug Saf. 2010 Jan;9(1):125-37. 4. Matsumoto et al. Int J Antimicrob Agent 2009;34:91-94.,日本患者中伏立康唑血藥谷濃度與肝臟毒性關系CYP2C19基因型的相關性 (n=29),,,研究發(fā)現(xiàn)日本人群中非野生基因型占60~70%由于伏立康唑的非線性藥代學過程，CYP2C19野生基

8、因型(WT/WT, wild type)患者的起始伏立濃度應該為7.2~8.9mg/kg/d，非野生基因型(Non-WT)為4.4~6.5mg/kg/d。 伏立康唑的治療(谷)濃度應該維持在2~4µg/mL，一旦高于4 µg/mL出現(xiàn)肝臟毒性概率將顯著增加。34.5%（10/29）患者中觀察到肝臟毒性，其伏立康唑血谷濃度≥3.9µg/mL,,1.Pasqualotto AC et al.Expert O

9、pin Drug Saf. 2010 Jan;9(1):125-37. 4. Matsumoto et al. Int J Antimicrob Agent 2009;34:91-94.,P-糖蛋白（P-gp）,外向泵功能： ↓ 暴露于外源物在多種組織中發(fā)現(xiàn)：腸上皮 膽小管 腎近曲小管 血腦屏障 腫瘤細胞,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,,A

10、dapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用,三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用--- 免疫抑制劑的藥

11、物劑量調(diào)整,a: No guidance on dosage adjustment according to prescribing informationb: according to Voriconazole US Prescribing Informationc: according to Posaconazole US Prescribing Information,Dodds Ashley ES, Pharmacother

12、apy 2010;30(8):842–854,a: monitor for total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol levelsb: monitor for total cholesterol and triglyceride levelsBUN=blood urea nitrogen; Scr=serum creatinine concentration,

13、三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用--- 建議進行臨床監(jiān)測,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用--- 小結,當開始唑類治療時，減少免疫抑制劑的劑量有專家提議進行逐級減量的方法當開始氟康唑或伊曲康唑治療時，他克莫司的劑量第一天減少50%, 第三天減少70%，第14天減少75%需要臨床證實唑類治療停止后，唑類與免疫抑制劑的藥物相互

14、作用持續(xù)時間的數(shù)據(jù)有限免疫抑制劑水平至少需要7-10天恢復根據(jù)減量的方案，相應增加免疫抑制劑的劑量有免疫抑制劑治療濃度不達標的風險，可能導致移植排斥反應或者GVHD發(fā)展嚴密的監(jiān)測免疫抑制劑的濃度,Mahnke CB, Pediatr Transplant 2003; 7: 474-8Saad AH, Pharmacother 2006; 26: 1730-44,三唑類和其他藥物的藥物相互作用,所有唑類抗真菌藥和大劑量糖皮質(zhì)激素

15、同時給藥時，都與腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生有關伊曲康唑:↑甲強龍的峰濃度、達峰時間、藥物暴露和半衰期（4 fold）↑地塞米松的藥物暴露（3-4 fold）↑布地縮松的峰濃度、藥物暴露和半衰期（1.5-4 fold） ↑強的松龍暴露時間和半衰期（13 – 30%）,三唑類與糖皮質(zhì)激素的藥物相互作用,Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243,建議考慮避

16、免同時進行糖皮質(zhì)激素和唑類抗真菌治療,三唑類與化療藥的藥物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,三唑類與心血管藥的藥物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,三唑類與胃腸藥的藥物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854

17、,三唑類與鎮(zhèn)定劑的藥物相互作用,唑類能影響苯二氮卓類鎮(zhèn)定劑的代謝，從而導致過度鎮(zhèn)靜的作用,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information

18、.,三唑類與利福霉素的藥物相互作用,利福平和利福布汀CYP3A4的強效誘導劑CYP3A4的底物 (利福布汀),Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing

19、Information.,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854*Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243,#：Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information

20、; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,藥物-藥物相互作用,唑類藥物相互作用----小結,唑類的藥物相互作用主要是由于抑制或者誘導細胞色素P450 (CYP2C9, CYP2C19 or CYP3A4)或者P糖蛋白系統(tǒng)而發(fā)生的。唑類不僅僅與免疫抑制劑存在藥物相互作用，它也同糖皮質(zhì)激素、化療藥、胃腸藥、心血管

21、藥、鎮(zhèn)靜劑和利福霉素有藥物的相互作用。唑類藥物相互作用的管理避免合用適當?shù)膭┝空{(diào)整嚴密的藥物監(jiān)測,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,棘白菌素類的理化特性,Caspofungin. Whitehouse Station: Merck & Co. Inc., 2009 JulAnidulafungin. New York: Pfizer, 2009 J

22、unMicafungin. Deerfield: Astella Pharma US, Inc., 2008 Jan,棘白菌素類的理化特性,Caspofungin. Whitehouse Station: Merck & Co. Inc., 2009 JulAnidulafungin. New York: Pfizer, 2009 JunMicafungin. Deerfield: Astella Pharma US, I

23、nc., 2008 Jan,1 建議與利福平合用時將卡泊芬凈調(diào)整至 70 mg/d。2 與麻醉劑合用需謹慎。,Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information.J Clin Pharmacol 2005; 45: 95

24、4-60,棘白菌素的藥物相互作用,棘白菌素與環(huán)孢霉素相互作用,Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information.J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60,多烯類的藥物相互作用主要是由于兩性霉素B

25、類藥物對細胞膜的藥理作用，它會造成腎毒性及電解質(zhì)紊亂唑類的藥物相互作用主要是由于抑制或者誘導細胞色素P450 (CYP2C9, CYP2C19 or CYP3A4)或者P糖蛋白系統(tǒng)而發(fā)生的唑類不僅僅與免疫抑制劑存在藥物相互作用，它也同糖皮質(zhì)激素、化療藥、胃腸藥、心血管藥、鎮(zhèn)靜劑和利福霉素有藥物的相互作用唑類藥物相互作用的管理 避免合用 / 適當?shù)膭┝空{(diào)整 / 嚴密的藥物濃度監(jiān)測棘白菌素類藥物的相互作用少