藥物相互作用1

1、藥物相互作用藥理 5602002年10月2日,Philip D. Hansten，藥理學(xué)博士教授，華盛頓大學(xué)藥理學(xué)院,因藥物相互作用從市場(chǎng)上清除的藥物,西立伐他?。ㄓ⑽纳唐访鸅aycol）：與吉非貝齊聯(lián)合使用引起橫紋肌溶解特非那定（英文商品名Seldane）：與CYP3A4聯(lián)合使用引起室律不齊阿斯咪唑（息斯敏）：與CYP3A4聯(lián)合使用引起室律不齊西沙必利（普瑞博思）：與CYP3A4聯(lián)合使用引起室律不齊M

2、ebefradil（英文商品名Posicor）：與辛伐他汀聯(lián)合使用引起橫紋肌溶解,因藥物相互作用收入院的老人（法國(guó)）,對(duì)收入老年病房的1000名年齡70歲以上的病人的前瞻性研究538名病人暴露于使用雙脫氧次黃苷的可能危害之下130名病人出現(xiàn)不良藥物反應(yīng)與此有關(guān)的藥物中最常見(jiàn)的是心血管藥物及精神藥物,Doucet J et al. J Am Geriatr Soc. 1996;944·948.,西咪替丁引起的嚴(yán)重的

3、不良藥物相互反應(yīng)很少,退伍軍人醫(yī)院由使用雷尼替丁轉(zhuǎn)向使用西咪替丁，以此作為節(jié)省開(kāi)支的方法對(duì)于4570名使用西咪替丁的病人（10%發(fā)生了藥物相互反應(yīng)）的回顧性研究只有4例病人發(fā)生了有害的相互反應(yīng)2例與茶堿相互反應(yīng)（惡心，嘔吐，心律失常）1例與普魯卡因胺相互反應(yīng)（心律失常）1例與華法令相互反應(yīng)（致死性腦內(nèi)出血）,Scott MA et al. Am J Health·Syst Pharm. 1999;56:1890

4、83;91,不常見(jiàn)的不良藥物相互作用,對(duì)于1000例病例中只發(fā)生1次的不良藥物相互作用，為了使觀察到這一事件的機(jī)率達(dá)到95%，人們必須研究3000例病例。,大衛(wèi)·休謨 （1711-1776）,使用歸納法不能得出科學(xué)上必然性的結(jié)論?！八刑禊Z都是白的?！薄皼](méi)有證據(jù)”并不是“沒(méi)有”的證據(jù)。“大腳怪并不存在?！薄澳切┧幬锊幌嗷プ饔??！?,使用歸納法評(píng)估藥物相互作用,通常的結(jié)論：這一相互作用在臨床上是不重要的。,藥物A+藥

5、物B,沒(méi)有觀察到 不良藥物反應(yīng),,25位病人,,使用歸納法評(píng)估藥物相互作用,正確的結(jié)論：已獲得的信息不足以決定臨床上的重要性。,藥物A+藥物B,沒(méi)有觀察到 不良藥物反應(yīng),,25位病人,,防御藥物相互反應(yīng),藥物A+藥物B,防御,開(kāi)具處方者的知識(shí),計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè),藥劑師的知識(shí),患者風(fēng)險(xiǎn)因素,遺傳藥理學(xué),藥物使用,患者教育,監(jiān)控,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human E

6、rror, 1990,不良 藥物反應(yīng),,藥物相互反應(yīng)錯(cuò)誤,A+B,開(kāi)具處方者的知識(shí),計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè),藥劑師的知識(shí),患者風(fēng)險(xiǎn)因素,藥物使用,患者教育,監(jiān)控,不良 藥物反應(yīng),Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,防御,潛在失敗,,藥物相互反應(yīng)錯(cuò)誤,A+B,開(kāi)具處方者的知識(shí),計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè),藥劑師的知識(shí),患者風(fēng)險(xiǎn)因素,藥物使用,患者教育,監(jiān)控

7、,無(wú)不良 藥物反應(yīng),Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,,非類(lèi)固醇類(lèi)消炎止痛藥+選擇性５-羥色胺再攝取抑制劑增加出血的風(fēng)險(xiǎn)？,對(duì)1651例發(fā)生出血的病例與10,000例匹配的對(duì)照病例進(jìn)行比較的病例對(duì)照研究“目前對(duì)于非類(lèi)固醇類(lèi)消炎止痛藥與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的共同使用極大地增加了上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)”選擇性5-羥色胺再攝取

8、抑制劑↓血小板攝取5-羥色胺,De Abajo FJ et al. Br Med J 1999;319;1106-1109,兩種藥物均不使用,非類(lèi)固醇類(lèi)消炎止痛藥,選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑,兩種藥均使用,克拉霉素（英文商品名Biaxin）引起的地高辛毒性,70歲女性使用地高辛0.25mg/日，使用4年后，開(kāi)始使用克拉霉素4日后，因惡心、嘔吐、無(wú)力、視野中出現(xiàn)褐斑、心電圖異常收入院血清地高辛 = 5.4ng/mL,Trevedi

9、 S et al. Ann Intern Med 1998; 128:604. Letter,P-糖蛋白（P-gp）,外向泵功能： ↓ 暴露于外源物在多種組織中發(fā)現(xiàn)：腸上皮膽小管腎近曲小管血腦屏障腫瘤細(xì)胞反應(yīng)混雜：與種類(lèi)廣泛的化學(xué)結(jié)構(gòu)相互作用,Kovarik JM et al. Clin Pharmacol Ther 1999; 66:391-400,,P-糖蛋白（PGP）將藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞膜,P-糖蛋白相關(guān)的地高辛

10、藥代動(dòng)力學(xué),P-糖蛋白通過(guò)以下途徑防御地高辛毒性：減少胃腸道吸收增加膽汁分泌增加腎管分泌減少地高辛進(jìn)入腦的機(jī)會(huì),Tanigawara. Ther Drug Monit 2000; 22: 137-140.,,伊曲康唑使甲基強(qiáng)的松龍水平升高,對(duì)14名受試者進(jìn)行隨機(jī)交叉研究，使用伊曲康唑4日，之后使用單一劑量：甲基強(qiáng)的松龍48mg強(qiáng)的松龍60mg對(duì)甲基強(qiáng)的松龍產(chǎn)生了明顯的作用，但對(duì)強(qiáng)的松龍無(wú)明顯作用,Lebrun·V

11、ignes B. Br J Clin Pharmacol. 2001; 51: 443-450.,甲基強(qiáng)的松龍曲線下面積（AUC）,甲基強(qiáng)的松龍單獨(dú) 甲基強(qiáng)的松龍+伊曲康唑,,藥物相互反應(yīng)錯(cuò)誤,A+B,開(kāi)具處方者的知識(shí),計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè),藥劑師的知識(shí),患者風(fēng)險(xiǎn)因素,藥物使用,患者教育,監(jiān)控,無(wú)不良 藥物反應(yīng),Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Hu

12、man Error, 1990,“哮喘患者贏得2860萬(wàn)美元賠償”（《西雅圖時(shí)報(bào)》9/3/94）,使用茶堿的24歲男性患者因感染入急診室治療，急診室醫(yī)生給予卷須霉素造成茶堿水平增加一倍，給患者留下永久性腦損傷醫(yī)生因“對(duì)其名譽(yù)造成的損傷”獲賠2250萬(wàn)美元,,貫葉連翹降低辛伐他?。ㄓ⑽纳唐访鸝ocor）的水平,16位受試者在使用貫葉連翹900mg/日14日后，單獨(dú)使用10mg辛伐他汀辛伐他汀的曲線下面積（AUC）及其主動(dòng)代謝均明顯

13、降低誘導(dǎo)CYP3A4和P-糖蛋白？對(duì)普伐他汀無(wú)作用,Sugimoto K et al. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 518-24.,辛伐他汀酸曲線下面積（AUC）,辛伐他汀單獨(dú) 辛伐他汀+貫葉連翹,,貫葉連翹增加CYP3A4活性,12位受試者使用探針?biāo)幬锖拓炄~連翹900mg/日14日咖啡因（1A2）甲苯磺丁脲（2C9）美沙芬（2D6）咪達(dá)唑侖（3A4）僅咪達(dá)唑侖受

14、到影響（口服給藥>靜脈給藥）,Wang Z et al. Clin Pharmacol 2001; 70: 317-26.,血清咪達(dá)唑侖（%對(duì)照）,咪達(dá)唑侖單獨(dú) 咪達(dá)唑侖靜脈給藥咪達(dá)唑侖口服給藥,,補(bǔ)充大蒜降低沙奎那韋（英文商品名Invirase）的水平,9位受試者在使用大蒜膠囊一日兩次20日后，使用沙奎那韋1200mg一日三次大蒜膠囊中的蒜辣素成份已被證實(shí)大蒜與沙奎那韋曲線下面積（AUC）的51%減少相關(guān),0,50

15、0,1000,1500,2000,2500,3000,3500,沙奎那韋單獨(dú),沙奎那韋r+大蒜,沙奎那韋曲線下面積（AUC）,Piscitelli SC et al. 8th Conf. On Retroviruses, 2001, Abst, 743,布洛芬（英文商品名Advil）抑制阿司匹林的抗血小板作用,受試者在早晨使用81mg乙酰水楊酸（ASA）6日，并且按3種用藥時(shí)間表使用布洛芬：400mg在ASA之前2小時(shí)（↓ASA對(duì)血

16、小板的作用）400mg在ASA之后2小時(shí)（對(duì)ASA無(wú)作用）400mg在ASA之后2、7和12小時(shí)（↓ASA對(duì)血小板的作用）其它藥劑不降低阿司匹林對(duì)血小板的作用:羅非考昔（萬(wàn)絡(luò)）25mg在ASA之前或之后環(huán)氟拉嗪 DR 75mg一日兩次（ASA之后2小時(shí)及10小時(shí)）醋氨酚1000mg在ASA之前或之后,Catella·Lawson F et al. New Engl J Med, 2001; 345: 1809-1

17、7.,,藥物相互反應(yīng)錯(cuò)誤,A+B,開(kāi)具處方者的知識(shí),計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè),藥劑師的知識(shí),患者風(fēng)險(xiǎn)因素,藥物使用,患者教育,監(jiān)控,無(wú)不良 藥物反應(yīng),Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,,利福平顯著降低辛伐他汀的血漿水平,10位受試者在使用利福平600mg/日5日后，單獨(dú)使用40mg辛伐他汀辛伐他汀曲線下面積（AUC）降低93%對(duì)辛伐他汀半衰期無(wú)

18、影響；主要影響首關(guān)代謝,Kyrklund et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 592-597.,辛伐他汀酸曲線下面積,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,辛伐他汀單獨(dú),辛伐他汀+利福平,,酶誘導(dǎo)劑（PHT，CBZ）降低舍曲林（英文商品名Zoloft）水平,比較同時(shí)使用苯妥英（PHT）或氨甲酰氮卓（CBZ）的9位病人與54位只使用舍曲林的病人的血清sertraline水平同時(shí)使用酶

19、誘導(dǎo)劑時(shí)濃度/每日劑量比（C/D比）有相當(dāng)程度降低,Pihlsaard M, Eliasson E. Eur J Clin Pharmacol 2002; 57: 915-916.,舍曲林C/D比,0,60,20,40,80,100,舍曲林單獨(dú),舍曲林+誘導(dǎo)劑,,庫(kù)辛氏綜合癥與利托那韋+氟替卡松鼻劑,30歲HIV陽(yáng)性男性使用利托那韋和氟替卡松鼻劑產(chǎn)生庫(kù)辛狀面容去激發(fā)試驗(yàn)和激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性Chen報(bào)告的相似病例（1998）,Hillebr

20、and-Haverkort et al. AIDS 1999; 13: 1803.,血漿皮質(zhì)醇,氟替卡松單獨(dú),氟替卡松+利托那韋,氟替卡松單獨(dú)（3周）,0,200,500,400,700,600,300,100,Fluticazone對(duì)CYP3A4抑制劑易感？,Fluticasone被CYP3A4代謝后使代謝底物失活吸入后Fluticasone的生物藥效率=12至26%CYP3A4抑制劑在理論上將增加fluticasone的系統(tǒng)功效

21、,,藥物相互反應(yīng)錯(cuò)誤,A+B,開(kāi)具處方者的知識(shí),計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè),藥劑師的知識(shí),患者風(fēng)險(xiǎn)因素,藥物使用,患者教育,監(jiān)控,無(wú)不良 藥物反應(yīng),Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,,影響藥物相互作用結(jié)果的因素,藥物相互作用的臨床結(jié)果,根據(jù)Hanston, Science & Medicine,1998;5:16-25.修改,病人因素,藥物

22、使用,遺傳疾病飲食/營(yíng)養(yǎng)環(huán)境吸煙飲酒,,,,,劑量持續(xù)時(shí)間使用次數(shù)使用頻率用藥途徑劑型,,,,,,高度可變性,,氟康唑（英文商品名Diflucan）+華法令（下丙酮香豆素鈉）,7位使用華法令者給予7日氟康唑每日100mgPT反應(yīng)明顯增加（但程度高度可變）無(wú)出血發(fā)生,Crussell Porter LL et al. Arch Intern Med 1993; 153: 102-104.,70605040

23、302010,0,1 2 3 4 5 6 7 均值,病 人,% 凝血酶原凝血時(shí)間增加,氨氯吡脒+血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）后的致命性高鉀血癥,5位病人(使用ACEI，并且在8至18日前使用氨氯吡脒)以嚴(yán)重的高鉀血癥來(lái)到急診室全部5人年齡在50歲以上并且患有糖尿病，其中4人有腎功能障礙血鉀水平 = 9.4至11mEq/L2位病人死亡(作者推薦避免這一藥物組合),Chiu T-F et