心衰指南更新的若干思考

1、心衰指南 更新的若干思考,黃 峻 南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院,主要內容,BNP/NT-proBNP可指導心衰治療“盡早和廣泛”應用醛固酮拮抗劑調整利尿劑應用的時間減慢心率成為治療新靶標：推薦應用伊伐布雷定關于改善代謝藥物的應用關于中藥應用的建議新型利尿劑托伐普坦,建議1：BNP/NT-proBNP 可用于指導心衰的治療,心衰患者治療后BNP/NT-proBNP與基線相比下降達

2、到或超過30%，表明治療奏效如未下降或下降未達標甚至繼續(xù)走高，則表明治療效果不佳，應繼續(xù)增強治療的力度。,,1. 住院患者或加量有疑問，考慮血漿BNP的動態(tài)監(jiān)測 2. BNP動態(tài)監(jiān)測的療效 中等質量證據證實由BNP水平指導治療方案可以降低中期（9-15個月）的心衰住院風險。 中等質量證據證實BNP指導治療方案未減少死亡率、生活 質量或降低任何原因住院的風險。 中等質量證據顯示BNP水平指

3、導治療方案，年齡低于75歲患者的死亡率可降低，年齡高于75歲患者沒有獲益。,2010英國NICE指南：BNP動態(tài)監(jiān)測探討,National Clinical Guideline Centre. Chronic Heart Failure: National ClinicalGuideline for Adults in Primary and Secondary Care Appendices (except E,F, G, M)

4、. London: National Clinical Guideline Centre; 2010.,STOP研究：BNP指導的篩選和治療對左室功能障礙、心衰和心血管事件的長期影響,前瞻性、隨機對照。1374例，有心衰危險因素，平均年齡64,7歲。由全科醫(yī)師治療。結果：采用BNP指導的長期心衰治療可降低LVD、HF、CV事件發(fā)生率包括再住院率。 LVD/HF

5、 CV事件 BNP指導 治療組 5.3 % 22.3% 對照組 8.7% 40.4%,2013ACC ,Ledwidge M,BNP/NT-proBNP 能否指導心衰的治療？,2011年ESC會上報告一項薈萃分析：包括20項樣本量較大、以全因死亡率為終點，隨訪時間長的RCT臨床試驗。結果顯

6、示：與臨床評估相比，動態(tài)監(jiān)測BNP/NT-proBNP有益，全死亡和因心衰惡化再住院率均降低；抗心衰藥物（ACEI，β阻滯劑等）達到的劑量較大 ≥30％-40%是一個重要的指標,建議2：醛固酮拮抗劑需 “盡早和廣泛”應用,應用范圍從NYHAⅢ-Ⅳ級擴大至Ⅱ級。推薦等級：Ⅰa，A ( 依據EMPHASIS-HF),EMPHASIS-HF試驗：結 果,主要復合終點（死亡和因心衰住院的風險)依普利酮組較安慰

7、劑組顯著降低37%全因死亡率降低24%，全因住院率降低23%，因心衰住院率降低42%在各個亞紐中依普利酮對主要復合終點的有益影響，與整個研究完全一致,慢性心衰治療的步驟,第一步 利尿劑（只要有液體滯留）第二步 ACEI或β阻滯劑笫三步 ACEI+ β阻滯劑第四步：醛固酮拮抗劑如螺內酯 適用于心功能NYHAⅡ-Ⅳ級金三角慨念：ACEI＋β阻滯劑＋醛固酮拮抗劑,推薦采用金三角慨念,主張“盡

8、早”和“廣泛”應用醛固酮拮抗劑。盡早-是指在“黃金搭檔”后不論其療效，可立即加用廣泛-是指只要沒有禁忌癥（估計肌酐清除率≤30 ml/min和血鉀≥5 mmol/L），所有Ⅱ～Ⅳ級心衰患者（EF≤35%）均應加用，且不需要等待ACEI和β阻滯劑達到目標劑量。治療早期合用這3種藥物局面，形成了一個“金三角”。,推薦“盡早”和“廣泛”加用醛固酮拮抗劑，形成金三角的理由,有降低心衰死亡率的證據應用的適應證已擴大至所有伴癥狀的（心功能N

9、YHAⅡ-Ⅳ級）心衰患者該藥與ACEI聯合療效與安全性均較好有降低心臟性猝死證據,建議3：調整利尿劑應用的時間,2007中國指南強調： 1.先用：消除液體滯留后再用ACEI、β阻滯劑(黃金搭擋) 2.心須：否則療效差，不良反應增加。局限性：延長了治療時間，推遲了可降低死亡率藥物開始的時間建議：輕度水腫、病情穩(wěn)定患者“黃金搭擋”和利尿劑同時應用,利尿劑和黃金搭檔同時用的理由,袢利尿劑作用強大，可以在數天內顯著減輕水腫，這

10、一時間較短，此時ACEI和β受體阻滯劑劑量又較低，一般不至于引起嚴重不良反應隨液體滯留減輕，風險進一步降低，為患者贏得寶貴的時間，使黃金搭檔更早發(fā)揮作用。這一推薦是積極的，有臨床意義的。實際上，我國一些地方臨床醫(yī)師也是這樣做的，并無發(fā)現風險增加。,減慢心率成為慢性心衰治療新靶標建議4：推薦應用伊伐布雷定,適應證 1. 已應用β受體阻滯劑?ACEI/或ARB，以及醛固酮拮抗劑，心率≥70 次/分，可降低因心衰住院的風險(IIa

11、 ，B)； 2. 心率≥70 次/分、不耐受β受體阻滯劑的患者，可降低因心衰住院的風險(Ⅱb，C）。,15,SHIFT試驗：伊伐布雷定顯著降低心血管死亡和因心衰惡化入院的風險,Ivabradine劑量滴定至7.5mg，Tid，隨訪22.6個月主要復合終點：心血管死亡和因心衰惡化而入院,Swedberg K, et al. Lancet. 2010;online August 29.,,,,結論: 在標準治療基礎上伊伐布雷定使

12、心衰患者進一步獲益,www.shift-study.com,建議5：關于改善代謝藥物的應用近2年曲美他嗪在心衰的主要證據,曲美他嗪部分抑制脂肪氧化對心力衰竭發(fā)病率與死亡率的影響：一項國際多中心回顧性隊列研究結果,對總體死亡的影響,19,Int J Cardiol, October 2012,19,Int J Cardiol, October 2012,累計生存率(%),隨訪（月）,累計生存率(%),隨訪（月）,結果與分析,研究表明：

13、曲美他嗪可有效降低慢性心衰患者總死亡率以及事件發(fā)生率?？煽紤]在標準藥物治療基礎上作聯合應用局限性：1.上述均為薈萃分析，每項分析樣本量僅幾百例，入選各項研究樣本少。2.尚未見大樣本RCT研究及提供的證據。3.各國心衰指南均未推薦該藥在心衰領域可能還不適合作正式和積極推薦,曲美他嗪在各國冠心病指南的推薦,2012 AHA/ACC SIHD指南：“曲美他嗪可增加冠脈血流儲備，延緩運動誘發(fā)的缺血發(fā)作，并減少每周心絞痛發(fā)作次數和硝

14、酸甘油用量，且無血流動力學影響...”2006 ESC 穩(wěn)定心絞痛指南：IIb推薦“代謝類藥物相對脂肪酸代謝增強葡萄糖代謝從而達到缺血保護的作用。曲美他嗪和雷諾嗪均被證明有抗心絞痛作用。他們可以用于和血流動力學藥物聯合治療，因為他們的作用機制不通過降低心率或血壓。”2007 中國慢性心絞痛指南：IIb推薦“代謝性藥物:曲美他嗪通過調節(jié)心肌能源底物，抑制脂肪酸氧化，優(yōu)化心肌能量代謝，能改善心肌缺血及左心功能，緩解心絞痛。可與β受體阻滯

15、劑等抗心肌缺血藥物聯用。常用劑量為60mg/d，分3次口服?！?007中國心肌病診斷與治療建議：“曲美他嗪通過抑制游離脂肪酸β氧化，促進葡萄糖氧化，利用有限的氧，產生更多ATP，優(yōu)化缺血心肌能量代謝作用，有助于心肌功能的改善，可以試用于缺血性心肌病，曲美他嗪20mg口服，每日3次。”,曲美他嗪等改善能量代謝藥物：建議僅推薦用于心衰伴冠心病,對于心衰合并缺血性心臟病患者，曲美他嗪可作為對β受體阻滯劑癥狀控制不佳患者的聯合治療，也可考慮

16、作為不耐受β受體阻滯劑患者的替代治療。,建議6：關于中藥應用的建議芪藶強心膠囊治療慢性心衰的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗(QL-BACD，A Randomized Double-blind Placebo-controlled Multicenter Trial: Treating Chronic Heart Failure with QL Capsule),主要療效指標評價,芪藶強心顯著降低慢性心衰患者血清NT-proB

17、NP水平試驗組優(yōu)于對照組,納入分析組409例,芪藶強心顯著降低復合終點事件發(fā)生率試驗組優(yōu)于對照組,兩組復合終點事件發(fā)生率,次要療效指標評價,芪藶強心膠囊治療慢性心衰循證醫(yī)學研究產生重大國際影響,2012年6月5日芪藶強心膠囊治療“慢性心衰”循證醫(yī)學研究論文在線發(fā)表《美國心臟病學會雜志》《美國心臟病學會雜志》（簡稱JACC）接收， JACC是美國心臟病學會(ACC)的會刊，是美國心臟病學會官方雜志，心血管領域國際頂尖級雜志，也是

18、心血管內科領域最常被引用和影響力最大的一份雜志，影響因子高達14.156。,結 論,該中藥在標準抗心衰治療基礎上加用可顯著提高療效。局限性： 采用的是替代指標，并非臨床終點指標 有待進一步做大樣本、前矚性RCT研究 其他治療心衰中藥的療效有待評估,建議對于中藥治療心衰給予Ⅱa-b類推薦,對于慢性收縮性心衰心衰患者，可在標準抗心衰治療基礎上酌情加用己有初步研究證據表明有效的中藥，以進一步提高治療效果。,,建議7：

19、 新型利尿劑托伐普坦的應用,血管加壓素(抗利尿激素),名稱：血管加壓素，精氨酸血管加壓素(AVP)，抗利尿激素(ADH)唯一主要影響水排泄的激素在下丘腦的視上核和室旁核合成通過神經干輸送到垂體神經葉（后葉）中貯存，　需要時分泌至血液中,垂體前葉,,ＡＶＰ,,,,AVP在腎臟集合管作用,Adapted from Mayinger et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107:157-

20、165.,AVP,,AVP V2-Receptor,基側膜,管腔膜,集合管,直小血管,SALT:托伐普坦?有效提高各種病因低鈉血癥患者血鈉濃度,蘇麥卡® (托伐普坦) (n=213),,,安慰劑 (n=203),與基線相比的平均變化值 (mEq/L),,第4天,第30天,*,*,*,*,*,*,Data on file: Protocols 156-02-235 and 156-03-238; Pooled.,SALT-1

21、 and SALT-2聯合分析; 基礎血清[Na+] <135 mEq/L,*P<.0001 for Samsca® (tolvaptan) vs placebo, based on Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test.,長期隨訪：安全性佳,Berl T et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21:705-712.,,,EVEREST短期：托伐普坦明顯改善心

22、衰癥狀,n=1835,n=1600,n=1595,P<0.001,P=0.02,,,,,EVEREST 長期: 改善心衰伴低鈉血癥患者的生存率,Subjects with Baseline Sodium < 130 mEq/L (ITT Population),Overall CV Mortality/Morbidity (ITT) HR 1.04; 95%CI (.95-1.14),,,TLV,PLC,p<0.0

23、5Hazard Ratio: 0.60395% CI Limits: 0.372, 0.979,,,,,,,,,,Months in Study,0,3,6,9,12,15,18,21,24,,38,23,14,12,10,7,5,3,1,54,19,13,9,8,4,2,2,2,,Subjects with Baseline Sodium ≥ 130 mEq/L (ITT Population),Hazard Ratio: 1.

24、065 95% CI Limits: 0.973,1.165),,,,,,,,,,,,,,,,,,8.7,20,17.8,5.4,9.1,5.5,0,10,20,%,N = 80 239 30 110 41 163 (

25、37%) (46%) (51%) (68%),ACTIVE IN CHF: 蘇麥卡?降低腎功能不全和伴充血癥狀患者60天所有病因死亡率,*基線時有水腫、呼吸困難和頸靜脈怒張,,,安慰劑,托伐普坦,Adapted from Gheorghiade M et al. JAMA. 2004; 291: 1963 and data on file .,,

26、,p=0.16,P <.05,P <.05,美國指南推薦,“經GDMT治療后仍存在高血容量低血鈉者，建議使用血管加壓素拮抗劑劑托伐普坦.” -----2013年美國ACC/AHA心力衰竭管理指南,中國指南推薦,托伐普坦：推薦用于充血性心力衰竭常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者，可顯著改善充血相關癥狀且無明顯短期和長期不良反應。