帕金森病治療中劑末現(xiàn)象如何識(shí)別

1、帕金森病治療中劑末現(xiàn)象的識(shí)別與防治廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院陳煜森,什么是劑末現(xiàn)象？,帕金森病（PD）藥物治療一定時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)療效減退及遠(yuǎn)期副作用，如運(yùn)動(dòng)波動(dòng)（包括劑末、開(kāi)關(guān)等現(xiàn)象）。劑末現(xiàn)象是指在服藥前出現(xiàn)、服藥后即可緩解的PD運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀的再現(xiàn)或加重。,,劑末現(xiàn)象,左旋多巴 時(shí)間(hr) 左旋多巴,治療反應(yīng)域,運(yùn)動(dòng)障礙域,臨床反應(yīng),Bhidayas

2、iri et al. Journal of the Neurological Sciences 266 (2008) 204–215,,劑末現(xiàn)象的發(fā)生率,左旋多巴治療PD患者2～5年后，劑末現(xiàn)象發(fā)生率達(dá)30%～50%。15年后其發(fā)生率可達(dá)90%。ELLDOPA研究報(bào)道5-6月內(nèi)出現(xiàn)癥狀再現(xiàn)。早期識(shí)別并及時(shí)采取措施可延緩劑末現(xiàn)象發(fā)生，減輕其嚴(yán)重程度。,劑末現(xiàn)象的相關(guān)因素,劑末現(xiàn)象的出現(xiàn)與發(fā)病年齡、病程、用藥方案有關(guān)。發(fā)病年齡越年

3、青、病程越長(zhǎng)其發(fā)生率越高。左旋多巴發(fā)生率最高，多巴胺受體激動(dòng)劑其次。左旋多巴劑量越大、使用時(shí)間越長(zhǎng)，其發(fā)生率越高,劑末現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制,神經(jīng)元多巴胺受體受到的多巴胺刺激強(qiáng)度與血漿左旋多巴濃度直接相關(guān)。而出現(xiàn)脈沖樣多巴胺刺激。,,神經(jīng)元變性、多巴胺貯存減少,,在疾病的早期，左旋多巴轉(zhuǎn)化多巴胺并貯存在神經(jīng)元中。這樣緩沖多巴胺的水平，使腦可以得到更加一致的多巴胺水平。,在疾病的后期，神經(jīng)元更少，不能再象早期一樣對(duì)多巴胺的攝取、貯存和隨后的釋

4、放。意味著緩沖作用的喪失，腦中可以用的多巴胺變數(shù)更多。,帕金森病早期,帕金森病后期,多巴胺,神經(jīng)元,神經(jīng)元喪失,神經(jīng)元中多巴胺的貯存,不能貯存的多巴胺,左旋多巴的治療反應(yīng),短期反應(yīng)（SDR）：?jiǎn)我淮斡盟幒筮\(yùn)動(dòng)障礙癥狀的改善持續(xù)幾個(gè)小時(shí)。長(zhǎng)期的反應(yīng)（LDR）：長(zhǎng)期用藥停藥后治療作用仍可持續(xù)幾天到2周。治療早期兩部分都同時(shí)存在， SDR 為L(zhǎng)DR所掩蓋而容易被匆視。,治療長(zhǎng)期反應(yīng)下降與短期反應(yīng)幅度呈反比,,Nutt JG, Ann

5、Neurol 2002; 51:686–693.,左旋多巴治療的短期、長(zhǎng)期反應(yīng)的比較,Elise Anderson, Parkinsonism and Related Disorders 17 (2011) 587-592,反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間 立刻 需要長(zhǎng)期用藥反應(yīng)持續(xù)時(shí)間 幾小時(shí) 幾天到幾周；隨疾病進(jìn)展而縮短停藥后運(yùn)動(dòng)障

6、 立刻 幾周礙的出現(xiàn)左旋多巴作用 一半到2/3 1/3到一半的貢獻(xiàn)與運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān) 是 不是左旋多巴特有的 不是；D1/D2多巴 不是；D2多巴胺激動(dòng)劑誘導(dǎo) 胺激動(dòng)劑誘導(dǎo)

7、 D1/D2多巴胺激動(dòng)劑維持 阿樸嗎啡 阿樸嗎啡,,,,短期反應(yīng) 長(zhǎng)期反應(yīng),劑末現(xiàn)象可能的決定因素,Contin M, Clin Pharmacokinet, 1996, 30:463–481,運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)類型 可能的決定因素,單純的劑末現(xiàn)象劑末惡化

8、 黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)變性的程度 腦的左旋多巴動(dòng)力學(xué)改變Complicated ‘‘wearing-off’’作用延遲 反復(fù)無(wú)常的胃排空特別是在下午

9、的反復(fù)無(wú)常，無(wú)效 左旋多巴蛋白質(zhì)相互作用（外周和中樞）Complex ‘‘wearing-off’’帕金森病性惡化/運(yùn)動(dòng)障礙 左旋多巴低、亞治療血漿濃度（劑首和劑末）運(yùn)動(dòng)障礙 高的左旋多巴峰值血漿濃度,,,,劑末現(xiàn)象的表現(xiàn),劑末現(xiàn)象剛開(kāi)始時(shí)癥狀很輕微，并不是每次劑量后都出現(xiàn)，也不是每天都出現(xiàn)。

10、隨病情進(jìn)展，每次用藥的有效時(shí)間縮短，癥狀隨血藥濃度發(fā)生規(guī)律波動(dòng)?？捎卸喾N臨床表現(xiàn)。,劑末現(xiàn)象的識(shí)別工具,醫(yī)生的一般臨床評(píng)估使用帕金森病統(tǒng)一評(píng)估量表（UPDRS）劑末現(xiàn)象評(píng)估量表：WOQ32、WOQ19、WOQ9等。,劑末現(xiàn)象的識(shí)別工具識(shí)別率的比較,From Stacy M. J Neural Transm (2010) 117:837–846,最敏感的檢測(cè)工具是劑末現(xiàn)象的患者問(wèn)卷。 震顫、清晨緩慢、焦慮3個(gè)癥狀使劑末現(xiàn)象的

11、檢出率達(dá)75.2％， 聯(lián)合夜間緩慢、情緒改變、無(wú)力3個(gè)癥狀可使其檢出率達(dá)78.7％， 再聯(lián)合平衡障礙、運(yùn)動(dòng)緩慢、動(dòng)作靈活性下降3個(gè)癥狀其檢出率達(dá)93.3％。,WOQ32檢查的內(nèi)容,運(yùn)動(dòng)癥狀：震顫、緩慢、清晨緩慢、夜間緩慢、運(yùn)動(dòng)緩慢、下午發(fā)僵、早晨發(fā)僵、夜間發(fā)僵、全身僵、肌痙攣、難以從椅子上起立、無(wú)力、平衡障礙、動(dòng)作靈活性下降、吞咽困難、清晨足及腿部肌痙攣、言語(yǔ)困難；,非運(yùn)動(dòng)癥狀：焦慮、情緒改變、麻木、糊涂／思維遲鈍、腹部

12、不適、胸部不適、不能耐受冷或熱、疼痛、酸痛、思維緩慢、驚恐發(fā)作、出汗、不安、排尿困難及疲勞。,WOQ32檢查的內(nèi)容,WOQ-9問(wèn)卷簡(jiǎn)單易行,WOQ-9與WOQ-32符合率極高，超過(guò)95%的劑末現(xiàn)象可通過(guò)WOQ-9得到診斷。 WOQ-9問(wèn)卷簡(jiǎn)單易行，其敏感性為96.2％，特異性為40.9％。作為末現(xiàn)象的篩查工具，實(shí)用性強(qiáng)，可在臨床推廣使用。,劑末現(xiàn)象-9項(xiàng)問(wèn)卷(WOQ-9),使用方法：患者在治療期間出現(xiàn)上述癥狀，則在癥狀欄相應(yīng)方框內(nèi)

13、打“√”；服藥癥狀緩解散，則在緩解欄相應(yīng)方框內(nèi)打“√”。結(jié)果判斷：同一癥狀，在癥狀欄和緩解欄均有“√”，則說(shuō)明 “劑末現(xiàn)象”可能已經(jīng)出現(xiàn)。,□,□,9．肌痙攣,□,□,8．焦慮/驚恐發(fā)作,□,□,7．思維混亂/遲鈍,□,□,6．靈活性減退,□,□,5．疼痛/酸痛,□,□,4．身體任何部位的僵硬,□,□,3．情緒變化,□,□,2．任何動(dòng)作的緩慢,□,□,1．震顫,下次服藥后緩解,出現(xiàn)的癥狀,癥狀,,,,劑末現(xiàn)象的防治策略,1. 減緩多巴

14、胺能神經(jīng)元凋亡的過(guò)程即神經(jīng)保護(hù)治療；2. 推遲啟用左旋多巴的時(shí)間；3. 使用相對(duì)低劑量左旋多巴；4. 通過(guò)藥物的調(diào)整以達(dá)到持續(xù)多巴胺能刺激(continuous dopaminergic stimulation, CDS)。,劑末現(xiàn)象的防治措施,1. 餐前1小時(shí)或餐后1.5小時(shí)服左旋多巴，減少全天蛋白攝入量或重新分配蛋白飲食。2 .左旋多巴總劑量不變，增加服用次數(shù)，減少每次劑量。3. 美多芭改為息寧，可改善運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，增加“開(kāi)”

15、期時(shí)間。但劑量需增加26％左右。,4. 加用多巴胺受體激動(dòng)劑等其他半衰期相對(duì)較長(zhǎng)的藥物，以提供相對(duì)持續(xù)的多巴胺能刺激，同時(shí)可減少左旋多巴用量。,5. 加用兒茶酚-氧-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑：需要與左旋多巴（或其復(fù)方制劑 ）一起用才有效， 可提供平穩(wěn)的血漿左旋多巴水平，減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生。 可降低與左旋多巴治療相關(guān)的高同型半光氨酸血癥,恩他卡朋添加治療劑末現(xiàn)象,Eggert K，J Neural Transm (201

16、0) 117:333–342,非運(yùn)動(dòng)性癥狀的改善與疾病分級(jí)有關(guān),,Eggert K，J Neural Transm (2010) 117:333–342,6. 加用單胺氧化酶B抑制劑。雷沙吉蘭等可顯著減少左旋多巴治療相關(guān)的劑末現(xiàn)象。7. 新的藥物劑型如經(jīng)腸道持續(xù)輸注的左旋多巴甲酯等. 8. 外科手術(shù)-深部腦刺激術(shù)(deep brain stimulation，DBS)。,小 結(jié),重視帕金森病治療中劑末現(xiàn)象的識(shí)別。全面評(píng)估帕金森病