固體口服制劑體外溶出評(píng)價(jià)容易忽略的問題

1、對(duì)藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)的思考與建議,余立yuliyy8716@vip.sina.com01083226198,口服固體制劑體外溶出評(píng)價(jià)容易忽略的問題余立yuliyy8716@vip.sina.com2012.12,廣州藥交會(huì),2012.12,,溶出釋放,吸收利用,,先決條件,必要條件,最終結(jié)果,體外溶出評(píng)價(jià)的意義,崩解溶散,,生物利用度試驗(yàn) 是藥物在體內(nèi)吸收程度的最直接、真實(shí)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，但需進(jìn)行血藥濃度測(cè)定等，耗時(shí)

2、長(zhǎng)、費(fèi)用大、比較復(fù)雜，不可能經(jīng)常、多次、反復(fù)地作為一種日常試驗(yàn)用于藥品的研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制。 溶出度/釋放度試驗(yàn) 就被作為其體外替代試驗(yàn)，間接地反映藥品生物利用度情況。,體外溶出評(píng)價(jià)的意義,體外溶出度試驗(yàn),,體內(nèi)吸收,多數(shù)普通口服固體制劑生物利用度與體外溶出度具有相關(guān)性,≠,鹽酸伐昔洛韋片的體外溶出速率與體內(nèi)生物利用度不相關(guān)。已有體外溶出速率不同的產(chǎn)品在體內(nèi)具有生物等效性的試驗(yàn)數(shù)據(jù)即便如此與其它批次相比，如果一批產(chǎn)品的溶出特性大

3、大偏離了正常水平，就提示該產(chǎn)品的原料藥、輔料、處方或工藝過程中一定有某些參數(shù)偏離了正常范圍。,生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng),根據(jù)藥物的溶解度和滲透性可以按生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（Biopharmaceutics classification system，簡(jiǎn)稱BCS系統(tǒng)）將藥物劃分成以下四類：第一類藥物：高溶解性 高滲透性第二類藥物：低溶解性 高滲透性第三類藥物：高溶解性 低滲透性第四類藥物：低溶解性 低滲透性,高溶解性：最高劑量規(guī)格的制劑能

4、在pH值1.0~8.0的250ml或更少體積的緩沖溶液中溶解高滲透性藥物：絕對(duì)生物利用度超過90%的藥物,無(wú)論體外溶出過程與體內(nèi)生物效應(yīng)是否具有相關(guān)性，它都是考察藥品質(zhì)量特性是否一致的常規(guī)重要手段！ 生物不等效的兩個(gè)普通固體制劑肯定應(yīng)該在某種條件下體現(xiàn)出溶出曲線的不一致。這一點(diǎn)已經(jīng)得到世界范圍的共識(shí)。 因此，隨著仿制藥的增多， 各國(guó)先后以它作為不同廠 家產(chǎn)品一致性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)。 我國(guó)也將要進(jìn)行。,體外溶出評(píng)價(jià)的意

5、義,體外溶出評(píng)價(jià)的作用,,,有助于工藝的確定、處方的篩選有助于對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)，如調(diào)釋制劑的藥物突釋、治療窗窄的藥物有助于對(duì)不同體質(zhì)人群、食物以及其他藥物等對(duì)本藥生物利用度的影響的研究。有助于對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地、工藝或處方、原輔料來(lái)源、種類等方面變更的評(píng)價(jià)，決定變更后是否需要進(jìn)行生物利用度或生物等效性研究。,,,體外溶出評(píng)價(jià)的作用,,有助于同一活性成分不同制劑形式的生物等效性研究。 有助于同一品種不同企業(yè)產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比與生物等效性

6、研究。,,體外溶出評(píng)價(jià)及統(tǒng)計(jì)方法,廣州藥交會(huì),2012.12,,,,,,,,,,,,多變因子法,Splitpolt法,回歸分析法,相似因子法,Chow’s法,方差分析法,體外溶出評(píng)價(jià)及統(tǒng)計(jì)方法,其他參考資料,《仿制藥藥學(xué)研究主要信息匯總表》 2011/4口服固體制劑溶出度：說明自研產(chǎn)品與對(duì)照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果，推薦采用f2相似因子比較方式。,七、 溶出曲線的比較,是一種簡(jiǎn)單的模型非依賴比較方法，通過計(jì)算

7、相似因子f2比較溶出行為的相似性基本公式：Rt和Tt分別表示受試制劑和參比制劑在第n個(gè)取樣點(diǎn)時(shí)的累積溶出率。,,,,,,,,,,,,,,相似因子（f2）比較法,七、 溶出曲線的比較,如果50≤f2≤100，則表示兩制劑的溶出度相似。如果兩個(gè)藥物制劑均在15min內(nèi)溶出度達(dá)到85%以上，也可以認(rèn)為這兩批產(chǎn)品的溶出行為是相似的，不需要通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)數(shù)據(jù)分析判定,,,,,,,,,,,,,,相似因子（f2）比較法,七、 溶出

8、曲線的比較,,,,,,,,,,,,,,體外溶出曲線測(cè)定方法,,,①儀器-臺(tái)間差、調(diào)試狀態(tài)②溶劑-水、表面活性劑、補(bǔ)液③樣品-輔料、囊殼、含量差異④測(cè)定-檢測(cè)波長(zhǎng)、吸附、耐用性,你拿到一個(gè)現(xiàn)成的實(shí)驗(yàn)方案測(cè)定時(shí)還應(yīng)該注意什么？,儀器的臺(tái)間差異 - 進(jìn)口與國(guó)產(chǎn)，手動(dòng)與自動(dòng)，6杯與12杯 - 調(diào)試狀態(tài)，設(shè)置差異,溶出行為比較的目的與意義,影響試驗(yàn)結(jié)果的因素-儀器,確定溶出儀的性能狀態(tài)測(cè)試實(shí)驗(yàn)者操作是否規(guī)范,操作者溶出儀

9、供試品,溶出度結(jié)果偏差來(lái)源,重要實(shí)驗(yàn)之前 建議用校正片校正！,溶出度校正片的特點(diǎn)與標(biāo)化,配方和工藝,初步標(biāo)化,批量生產(chǎn),協(xié)作標(biāo)化,,,,籃法,槳法,小杯法,極少的偏差,恒定的溶出,確立標(biāo)化方案,規(guī)范統(tǒng)一操作,,,國(guó)產(chǎn)校正片的協(xié)作標(biāo)化參加單位: 31; 儀器：14個(gè)品牌型號(hào)共37臺(tái),溶出介質(zhì)溫度：(37±0.5)℃溶出介質(zhì)溶氣量：脫氣潑尼松校正片在蒸餾水pH為6.0，6.6和7.4時(shí)進(jìn)行溶出試驗(yàn)，結(jié)果變化可在

10、2-10%之間在除與不除氣體的水中，溶出度差異約30%！溶出介質(zhì)體積：補(bǔ)液？累計(jì)計(jì)算？<1%總體積溶出介質(zhì)pH、離子、添加劑：,影響試驗(yàn)結(jié)果的因素-溶出介質(zhì),溶出介質(zhì),根據(jù)藥物的特性、吸收部位、作用機(jī)理、穩(wěn)定性等因素，按照“模擬口服固體制劑在口腔及胃腸道中崩解和溶出的體外簡(jiǎn)易試驗(yàn)方法”的原則，規(guī)定溶出介質(zhì)的種類和體積。試驗(yàn)結(jié)果可能適用于藥物制劑體內(nèi)生物利用度及生物等效性的評(píng)價(jià),如：pH值：(胃內(nèi)生理pH值為1～3.5，小腸

11、約為7.0，結(jié)腸約為7.5－8.0）離子：(胃液中主要離子是H+和Cl-，腸液中主要離子是HCO3-，Cl-，Na+，K+，Ca2+）。添加劑：難溶藥物制劑的溶出(釋放)介質(zhì)中需加入乙醇、表面活性劑(十二烷基硫酸鈉)等。,溶出介質(zhì),用水作溶出介質(zhì)時(shí)方法學(xué)驗(yàn)證中耐用性考察應(yīng)對(duì)比不同來(lái)源的水?。ê苌僖姷?）PH值、離子強(qiáng)度或表面張力等會(huì)因水的來(lái)源不同而改變，在試驗(yàn)過程中也可能由于藥物的影響或者溶解的二氧化碳而有所改變。

12、因此，只有經(jīng)驗(yàn)證且結(jié)果表明水的變化對(duì)藥品溶出特性不影響或可忽略不計(jì)時(shí)，才可用水作溶出介質(zhì)?；驊?yīng)在方法中注明有些單位使用去離子水，有些是雙蒸餾水，敏感品種差異很大！,溶出介質(zhì),應(yīng)符合漏槽條件：Csat >> Csol是指溶出介質(zhì)的體積要大于溶解藥物主成分所需體積的若干倍，EP附錄 Dissolution test for solid dosage forms中給出的是3-10倍的規(guī)定我國(guó)為“大于3倍” 。,囊殼或輔料對(duì)

13、測(cè)定有干擾膠囊上?。ǔ两祷@的使用）輔料粘籃囊殼或輔料的背景吸收，校正？,影響試驗(yàn)結(jié)果的因素-樣品,方法的適用性線性范圍足夠，檢測(cè)波長(zhǎng)漂移，自動(dòng)取樣管道、光纖檢測(cè)吸附，表面活性劑的質(zhì)量溶液穩(wěn)定性耐用性（溫差、pH、水、沉降籃）,影響試驗(yàn)結(jié)果的因素-測(cè)定,參考資料,推薦兩本教科書級(jí)別的參考書：《藥物固體制劑的溶出度》 1992年由中國(guó)藥科大學(xué)吳光辰、岳志偉老師編寫，人民衛(wèi)生出版社1994年出版的?！度艹龆仍囼?yàn)技術(shù)》