兒童眼科局部用藥研究進(jìn)展

1、兒童眼科局部用藥研究進(jìn)展,一、眼科兒童用藥的生理特點(diǎn)(一)兒童眼的生理特點(diǎn) 新生兒、嬰兒 代謝及排泄功能尚未發(fā)育完善致藥物半衰期較長兒童的血容量較成人少 滴眼后血藥濃度遠(yuǎn)高于成人，特別是新生兒、嬰兒新生兒的血容量只有成人的5%，全身不良反應(yīng) 風(fēng)險(xiǎn)要遠(yuǎn)高于成人,Passo MS et al. Ophthalmol 1984, 91:1361,(一)兒童眼的生理特點(diǎn)兒童的眼球容積

2、 3 歲與成人接近，新生兒約為成人的1/2，新生兒50%藥量可達(dá)到成年人相同眼部藥物濃度兒童的眼部組織稚嫩 盡可能選擇不含防腐劑及刺激性小的眼藥水,(二) 兒童眼科局部用藥的劑量選擇 采用成人滴眼液的濃度和容積，目前尚缺乏專為兒童設(shè)計(jì)的眼液和藥瓶，故同類滴眼劑中選擇濃度最低、用藥次數(shù)最少的眼劑。,二、兒童眼科外用藥研究進(jìn)展 (一)國外 1997年美國國會通過了《食品藥品監(jiān)督管理局現(xiàn)代化法》給予進(jìn)

3、行兒科藥品測試的新藥 6個(gè)月的專利權(quán)延長期2002年通過的《最佳兒童醫(yī)藥品法案》允許FDA要求藥品制造商進(jìn)行由 美國國立衛(wèi)生研究院贊助的兒科藥品測試2003年《兒科研究平安法》允許FDA批準(zhǔn)由 藥品制造商贊助的兒科藥品臨床實(shí)驗(yàn),上世紀(jì)：少數(shù)眼局部用藥準(zhǔn)許用于兒童，大部分藥物 “表示外使用” (off-label use)截至2014.12，美國、英國和意大利共有199個(gè)眼局部用藥物上市，其中有76

4、個(gè)至少在其中一個(gè)國家獲得批準(zhǔn)，在三國均獲準(zhǔn)用于兒童者有13個(gè)，然而各個(gè)國家準(zhǔn)許的年齡差異懸殊。,British National Formulary for Children 2009 Fortingurra et al. BMC Pediatrics 2012, 12:8 PDR.net,三國批準(zhǔn)滴眼劑兒童應(yīng)用的現(xiàn)狀 藥 物 批 準(zhǔn)

5、 狀 態(tài) 意大利 英 國 美 國 抗過敏藥物 抗 組 胺 藥 *氮?斯汀 ≥4y ≥4y ≥3y *依美斯汀 ≥3y ≥3y ≥3y *依匹斯汀 ≥12y

6、 ≥12y ≥2y 左卡巴斯汀 所有 未授權(quán) 未授權(quán) 貝他斯汀 未授權(quán) 未授權(quán) ≥2y *酮 替 芬 ≥3y ≥3y ≥3y *奧洛他定 ≥3y ≥3y ≥

7、3y 阿卡他定 未授權(quán) 未授權(quán) ≥2y,,,,意大利 英 國 美 國過敏介質(zhì)阻釋藥 *洛度沙胺 所有 ≥4y ≥2y 色甘酸鈉 未授權(quán) 所有 未授權(quán) 吡嘧司特 未授權(quán) 未授權(quán) ≥3y

8、 *奈多羅米 ≥6y ≥6y ≥3y 減輕充血藥 萘甲唑林 ≥10y 未授權(quán) 未授權(quán) 羥甲唑林 ≥3y 未授權(quán) ≥6y 四氫唑林 ≥3y 未授權(quán) ≥6y,,意大利

9、 英 國 美 國抗組胺藥 + 減輕充血藥 撲爾敏+四氫唑林 ≥3y 未授權(quán) 未授權(quán) 非尼拉敏 +四氫唑林 ≥3y 未授權(quán) 未授權(quán) 過敏介質(zhì)阻釋藥 + 減輕充血藥 色甘酸鈉+四氫唑林 ≥3y 未授權(quán)

10、 未授權(quán) 收斂藥 + 減輕充血藥 硫酸鋅+四氫唑林 未授權(quán) 未授權(quán) ≥6y 減輕充血藥 + 潤濕劑 四氫唑林+PV-I 未授權(quán) 未授權(quán) ≥6y +右旋糖酐70 +聚乙二醇400,,意大利 英 國 美 國抗炎藥物 地塞米松 > 1m

11、 所有 未授權(quán) *氟 米 龍 ≥2y ≥2y ≥2y 潑尼松龍 未授權(quán) 所有 未授權(quán) 氫化可的松 > 1m 所有 未授權(quán) 雙氯芬酸鈉 ≥3y 未授權(quán) 未授權(quán) 酮

12、 洛 酸 未授權(quán) 未授權(quán) ≥2y 吲哚美辛 ≥3y 未授權(quán) 未授權(quán) 奈帕芬胺 未授權(quán) 未授權(quán) ≥10y,,意大利 英國 美國抗感染藥物 氯 霉 素 ≥3y 所有 未授

13、權(quán) 新 霉 素 未授權(quán) ≥2y 未授權(quán)*慶大霉素 ≥3y 所有 ≥1y 妥布霉素 ≥1y 未授權(quán) 未授權(quán) 阿奇霉素 未授權(quán) 未授權(quán) ≥1y,,

14、意大利 英國 美 國 碘 苷 ≥2y 未授權(quán) 未授權(quán) 阿昔洛韋 所有 所有 未授權(quán) 三氟胸苷 所有 未授權(quán) ≥1y 更昔洛韋 未授權(quán) 未授權(quán)

15、 ≥2y 聚維酮碘 > 1 m 未授權(quán) 未授權(quán),,意大利 英 國 美 國抗感染藥物 諾氟沙星 未授權(quán) 未授權(quán) ≥1y 洛美沙星 ≥1y 未授權(quán) 未授權(quán) *環(huán)丙沙星 所有

16、 ≥1y ≥1y 氧氟沙星 未授權(quán) > 1m > 1m *左氧氟沙星 ≥1y ≥1y ≥1y 加替沙星 未授權(quán) 未授權(quán) ≥1y 莫昔沙星 >1 m 未授權(quán)

17、 ≥1y 倍西沙星 未授權(quán) 未授權(quán) ≥1y,,意大利 英國 美國復(fù)方抗菌藥物新霉素+多黏菌素B+桿菌肽 未授權(quán) ≥2y 未授權(quán) 新霉素+多黏菌素B+地塞米松 未授權(quán) 所有 ≥2y 妥布霉素+地塞米松 未授權(quán) 未授權(quán) ≥2y 妥布霉素+氟米龍

18、 未授權(quán) 未授權(quán) ≥2y 醋?；前?潑尼松龍 未授權(quán) 未授權(quán) ≥6y,,意大利 英 國 美 國抗青光眼藥物 噻嗎洛爾 > 1 m 未授權(quán) 未授權(quán) 多 唑 胺 所有 未授權(quán)

19、 所有 阿可樂定 ≥12y ≥12y 未授權(quán) 溴莫尼定 ≥12y 未授權(quán) ≥2y 毛果蕓香堿 ≥3y 未授權(quán) ≥2y 噻嗎洛爾+多唑胺 ≥2y

20、 未授權(quán) ≥2y 噻嗎洛爾+溴莫尼定 未授權(quán) 未授權(quán) ≥2y 溴莫尼定+布林唑胺 未授權(quán) 未授權(quán) ≥2y 貝馬前列素 未授權(quán) 未授權(quán) ≥16y 曲伏前列素 歐盟—2月--18歲 ≥16y,,意大利 英 國

21、 美 國擴(kuò)瞳/睫狀肌麻痹劑阿 托 品 未授權(quán) >3m(葡萄膜炎除外) 未授權(quán) *環(huán)噴托酯 ≥3y > 3 m 所有后馬托品 未授權(quán) > 3 m 未授權(quán)托吡卡胺

22、 > 3 m 所有 未授權(quán)新 福 林 ≥12y 所有(10%未批) 未授權(quán)環(huán)噴托酯+新福林 未授權(quán) 未授權(quán) 所有 局部麻醉藥物利多卡因 未授權(quán) 所有

23、 未授權(quán)奧布卡因 未授權(quán) 所有 未授權(quán)丙美卡因 未授權(quán) 所有 所有丁 卡 因 未授權(quán) 所有 未授權(quán),,意大利 英 國 美

24、 國人工淚液 聚乙烯醇 未授權(quán) 所有 未授權(quán) 羧甲基纖維素鈉 未授權(quán) 所有 未授權(quán) 羥丙甲基纖維素 未授權(quán) 所有 未授權(quán) 透明質(zhì)酸鈉 未授權(quán) 所有 未授權(quán) 羥丙甲基纖維素+

25、 未授權(quán) 未授權(quán) 所有 甘油 羥丙甲基纖維素+ 未授權(quán) 所有 未授權(quán) 右旋糖苷 70 羥丙甲基纖維素+ 未授權(quán) 未授權(quán) ≥6y 甘 油+聚乙二醇 400,,(二)國內(nèi)眼科外用藥研究進(jìn)展 *國內(nèi)藥品監(jiān)管部門對兒童眼科局部用藥至今尚無明確統(tǒng)一批示，只能“超說明書” 用藥。而且就兒童用藥，同一種藥物不同廠家

26、的說明書存在不同的規(guī)定。 如：左氧氟沙星滴眼液 ≥1y： 山東博士倫福瑞達(dá)等 不明確： 其它一些制藥企業(yè),《中國國家處方集》(化學(xué)藥品與生物制品?兒童版，簡稱“兒童處方集”)衛(wèi)生部2007年委托中國醫(yī)院協(xié)會組織國內(nèi)200多名專家進(jìn)行編寫工作。根據(jù)WHO的指導(dǎo)性文件，借鑒英國等西方發(fā)達(dá)國家及WHO編寫的處方集的經(jīng)驗(yàn)。首部專為兒童編著的臨

27、床用藥指導(dǎo)文獻(xiàn),《中國國家處方集》(化學(xué)藥品與生物制品?兒童版，簡稱“兒童處方集”),按照【適應(yīng)癥】【注意事項(xiàng)】【禁忌癥】【不良反應(yīng)】【用法和用量】【制劑與規(guī)格】進(jìn)行編寫，內(nèi)容詳盡，包括眼部感染、過敏性結(jié)膜炎和青光眼的藥物治療方案，對臨床有指導(dǎo)意義，是一本符合行業(yè)規(guī)范和共識的處方集。規(guī)范了行業(yè)用藥， 維護(hù)兒童看病權(quán)益同時(shí)維護(hù)醫(yī)師的權(quán)益。,眼科疾病用藥的內(nèi)容,眼科疾病用藥的概論：給藥方式和途徑，污染的控制 眼部感染及其用藥：抗細(xì)菌藥，

28、抗真菌藥，抗病毒藥 眼用抗炎藥：糖皮質(zhì)激素，其他抗炎藥 散瞳藥和睫狀肌麻痹藥 青光眼及其用藥:?腎上腺素受體拮抗藥，前列腺素類藥， 腎上腺素受體激動藥，碳酸酐酶抑制藥，抗M膽堿藥，高滲藥眼用局部麻醉藥眼科其它用藥：人工淚液、眼用潤滑劑及收斂藥，眼科診斷、圍手術(shù)期用制劑，眼用抑制新生血管藥物,中華人民共和國衛(wèi)生部令（第53號，2007年2月14日）,給藥方式及途徑,結(jié)膜囊內(nèi)給藥結(jié)膜囊沖洗結(jié)膜下注射眼內(nèi)注射全身給藥,《中

29、國國家處方集》,兒童結(jié)膜囊給藥注意事項(xiàng)牽開下眼瞼，滴入下穹窿，滴藥后盡量閉眼，新生兒和嬰幼兒待其睜眼滴入內(nèi)眥部。一滴足夠。嬰幼兒的結(jié)膜囊容量很小，點(diǎn)眼后溢出眼外的眼液要及時(shí)擦除，避免眼瞼周圍皮膚吸收造成全身副作用。兩種眼液間隔5分鐘。滴眼后壓迫鼻淚管 5-10 min，減少全身副作用。,眼藥污染的控制,患者自用的多劑量包裝的眼藥，首次開封后不超過4周醫(yī)院病房內(nèi)的眼藥開封后1周棄用出院的患者，出院當(dāng)天提供新的未開封的眼液門診

30、使用的眼液以單劑量為好，多劑量包裝當(dāng)日棄用感染高風(fēng)險(xiǎn)的地方盡量選用單劑量包裝眼液診斷用染料，如熒光素鈉，以單劑量包裝為好手術(shù)前使用的滴眼液在手術(shù)時(shí)棄用，提供新的滴眼液手術(shù)時(shí)使用的眼液以單劑量為好，如為多劑量應(yīng)在手術(shù)結(jié)束時(shí)棄用。內(nèi)眼手術(shù)所使用的制劑必須是等滲且不含防腐劑和抗氧藥,收錄各類藥物 共44 個(gè) 抗炎藥 10個(gè) 抗感染藥

31、 16個(gè) 抗青光眼藥 7個(gè) 擴(kuò)瞳及睫狀肌麻痹藥 4個(gè) 局麻藥 3個(gè) 人工淚及潤滑劑 3個(gè) 眼部診斷劑 1個(gè),《中國國家處方集》,眼部感染及其用藥,抗細(xì)菌藥氯霉

32、素 新生兒、早產(chǎn)兒禁用 (新生兒、>2歲)環(huán)丙沙星 不推薦1歲以下兒童使用 (一致) 夫西地酸 新生兒 慎用慶大霉素 新生兒 慎用 左氧氟沙星 不推薦1歲以下兒童使用 (一致)氧氟沙星 不推薦1歲以下兒童使用 (一致)妥布霉素 紅霉素新霉素/地塞米松滴眼液四環(huán)素/可的松眼膏妥布霉素/地塞米松 2歲以下兒童慎用慶大霉素/氟米龍滴眼液 抗真菌藥那他霉素 必要時(shí)用兩性霉素B

33、 玻璃體腔注射0.001-0.005mg/0.1ml抗病毒藥更昔洛韋阿昔洛韋 用于嬰幼兒和兒童 利巴韋林 >3歲兒童（口服）,眼用抗炎藥糖皮質(zhì)激素 潑尼松龍 用于嬰幼兒和兒童 (--) 氟米龍 2歲以下嬰幼兒慎用 (一致) 可的松 -- 地塞米松 2歲以下嬰幼兒慎用 (--) 氯替潑諾 2歲以下嬰幼兒慎用其他抗炎藥 依美

34、斯汀 用于3歲以上兒童 (一致) 奧洛他定 用于4-18歲兒童 (一致) 色甘酸鈉 -- (--) 洛度沙胺 --(用于4-18歲兒童) 吡嘧司特 --,散瞳藥和睫狀肌麻痹藥 后馬托品 用于12歲以上兒童（用于3月齡-18歲） 環(huán)噴托酯 用于3月齡-18歲 (一致) 托吡卡胺 用于嬰幼兒和兒童 (一致) 托吡卡胺+新福林 --,青光眼及其用藥

35、,β腎上腺素受體拮抗劑#卡替洛爾 （未批準(zhǔn)用于兒童）#左布諾洛爾#噻嗎洛爾#倍他洛爾 （未批準(zhǔn)用于兒童）前列腺素類藥物拉坦前列腺素、曲伏前列腺素、比馬前列腺素比β腎上腺素受體拮抗劑強(qiáng)，次數(shù)少，眼科醫(yī)師開具，幼兒不宜腎上腺素受體激動劑 #溴莫尼定碳酸酐酶抑制藥#乙酰唑胺 (必要時(shí)用于1月齡-18歲，靜注或口服)縮瞳藥毛果蕓香堿 用于1月齡-18歲 (一致),局部麻醉藥 丁卡因

36、 -- 奧布卡因 -- 丙美卡因 -- 人工淚、潤滑劑和術(shù)中用藥 羥丙基甲基纖維素 -- （--） 卡波姆 -- （--） 玻璃酸鈉 -- （--）眼診斷劑 熒光素鈉 -- （--）,三、氟喹諾酮類滴眼液在兒童的應(yīng)用 （一）上世紀(jì)90年代中期國外研究 口

37、服喹諾酮類藥物能引起幼年動物 的關(guān)節(jié)病變。眼局部應(yīng)用本類藥物并不引起幼年動物關(guān)節(jié)病變。 定論：1歲以下嬰幼兒的安全性和有效性尚未確定（二）國內(nèi)學(xué)術(shù)界--口服不宜用，眼局部也不宜用《中國國家處方集》(2010版) 編寫中存在爭議《中國國家處方集》(兒童版) (2013版) --不推薦1歲以下嬰幼兒使用 --,（三）氟喹諾酮--兒童應(yīng)用安全性評價(jià),1.萘啶酸1972年，1例22歲女患者--關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、行走困難

38、2.喹諾酮藥物對動物關(guān)節(jié)軟骨的毒性研究1)不同種類動物損害程度不同2)明顯劑量毒性反應(yīng)關(guān)系3)不同藥物毒性強(qiáng)度不同 1、2代毒性偏大，第3代毒性較小,Schluter G. Am J med, 1987, 82 (Suppl.4A):91-93,結(jié) 語 兒童用藥的有效性和安全性，越來越受到全社會的關(guān)注，從政府到醫(yī)院，到醫(yī)藥學(xué)專家，到制藥企業(yè)，這個(gè)過程需要凝聚全社會的智慧和力量。小到制備兒童專屬的眼用滴劑，大到國