ari與糖腎及其它糖尿病并發(fā)癥

1、,醛糖還原酶抑制劑 (ARIs)與糖尿病常見并發(fā)癥,,,,,1,,,,,1,醛糖還原酶及其抑制劑的研發(fā)歷程,2,醛糖還原酶（AR）的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及人體分布,醛糖還原酶（AR）屬于NADPH依賴型醛-酮還原酶家族人類醛糖還原酶基因位于7號染色體長臂3區(qū)5帶，含有10個外顯子和9個內(nèi)含子編碼316個氨基酸, 分子質(zhì)量為35858D的多肽,谷娟,嚴(yán)謹(jǐn). 中南大學(xué)學(xué)報(bào)·醫(yī)學(xué)版.2010;35(4):395-400.Oates PJ

2、, et al . Curr Drug Targets. 2008 Jan;9(1):14-36.,3,AR以單體形式在人體內(nèi)廣泛分布,馮小慧,陳文瑛. 海峽藥學(xué).2007;19(1):64-65,AR是多元醇通路的限速酶，參與糖代謝,,4,谷娟,嚴(yán)謹(jǐn).中南大學(xué)學(xué)報(bào)·醫(yī)學(xué)版.2010;35(4):395-400Schrijvers BF, et al. Endocr Rev.2004 Dec;25(6):971-1010.

3、,葡萄糖,山梨醇,AR,NADPH,NADP+,果糖,NAD+,NADH,,山梨醇脫氫酶,,6-磷果糖,CO2+H2O+能量,,NADP+,NADPH,（多元醇代謝通路）,紊亂,醛糖還原酶除參與糖代謝以外的其它功能,發(fā)揮促炎作用參與氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)滲透壓，干擾細(xì)胞正常生理活動具有一定的解毒功能激活蛋白激酶C（PKC）,無高血糖刺激時，AR仍可在體內(nèi)參與多種細(xì)胞的增生、凋亡過程，這表明在AR參與的某些病理變化過程中并不一定需要高血糖狀

4、態(tài)存在。,,鄒陽,陳鵬,等.細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志.2012;28(9) :1002-1004黃平,張?jiān)戮?等.中華腎臟病雜志.2010;(5):346-351,5,醛糖還原酶抑制劑（ARI）,ARIs按來源一般分為：化學(xué)合成的ARIs來源于植物和微生物提取的ARIs,唐章勇,等. 中國新藥雜志.2007.16(19):1557-1560.林錕,等.中國糖尿病雜志.2011.19(10):792-795.呂立華,等.中南藥學(xué).2

5、008.6(5):589-591.,6,化學(xué)合成ARIs的研發(fā)進(jìn)展,1978年開發(fā)了第一個體內(nèi)外均有較高活性的海因類ARI——索比尼爾。托瑞司他和依帕司他是最具代表性的羧酸類ARIs，前者1989年在愛爾蘭上市，后者1996年在日本上市。大多數(shù)化學(xué)合成ARIs因毒性大退出研究，目前依帕司他在臨床上應(yīng)用最廣泛。,,Boulton AJ et al.Diabetes Care. 2004 Jun;27(6):1458-86. 唐章勇,

6、等. 中國新藥雜志.2007.16(19):1557-1560.林錕,等.中國糖尿病雜志.2011.19(10):792-795.,7,非化學(xué)合成來源ARIs的研發(fā)進(jìn)展,植物來源的ARIs的研究進(jìn)展主要包括黃酮類及相關(guān)的香豆素類化合物、酚類及萜類等其中黃酮類是目前從中藥中得到數(shù)量最多的ARIs,唐章勇,等. 中國新藥雜志.2007.16(19):1557-1560.黃偉,等.時珍國醫(yī)國藥.2009;20(6):1470-1471

7、.,,目前有關(guān)黃酮類化合物對AR抑制作用的研究起步不久，涉及范圍小，大多數(shù)報(bào)道僅做了定性分析，目前的一些研究局限于實(shí)驗(yàn)階段，用于臨床還待很長一段時間。,8,微生物來源的ARIs的研究進(jìn)展,呂立華,等.中南藥學(xué).2008.6(5):589-591.汪學(xué)軍,等.中國抗生素雜志.2008;33(11):645-649.,小結(jié),AR屬于NADPH依賴型醛-酮還原酶家族，在體內(nèi)以單體形式廣泛存在于腎、晶狀體、視網(wǎng)膜和神經(jīng)等組織中，是多元醇通路的

8、限速酶高血糖狀態(tài)下，AR異常激活，導(dǎo)致多元醇通路被異常激活，細(xì)胞內(nèi)山梨醇蓄積增多ARIs通過抑制AR發(fā)揮作用，目前ARIs主要包括化學(xué)合成ARIs、植物和微生物來源ARIs由于植物和微生物來源ARIs還在進(jìn)一步研發(fā)中，化學(xué)合成ARIs大多數(shù)因毒性退出研究，目前臨床應(yīng)用最廣泛的ARI是依帕司他。,9,,,,,2,AR異常激活參與糖尿病腎病(DN) 發(fā)生的機(jī)制及ARIs的治療應(yīng)用探討,10,ARIs與糖尿病腎病治療,AR異常激活參與糖

9、尿病腎病(DN) 發(fā)生的可能機(jī)制,11,依帕司他在糖尿病腎病中的臨床應(yīng)用探討,機(jī)制一：AR激活使?jié)B透壓增加，導(dǎo)致DN,12,Kaneko M,et al. Exp Cell Res. 1990 May;188(1):135-40..陳勇,等.中華內(nèi)分泌代謝雜志.1994.10(3):102-105,葡萄糖,山梨醇,AR激活,NADPH,NADP+,果糖,NAD+,NADH,,山梨醇脫氫酶,,（多元醇代謝通路）,細(xì)胞水腫損傷,DN,,細(xì)

10、胞內(nèi)液體,離子、氨基酸組成改變,依帕司他顯著降低腎皮質(zhì)山梨醇濃度,一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)，調(diào)查了依帕司他對高血糖雄性Wistar大鼠腎山梨醇積累和尿中N-乙?；?D-氨基葡萄糖苷（NAG）、丙氨酸氨基肽酶（AAP）、谷酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）和二肽基肽酶Ⅳ（DAPⅣ）排泄的影響,13,Ishii N et al. Ann Clin Biochem. 2001 Jul;38(Pt 4):391-8.,P＜0.01,P＜0.01,,,,S：0.9%生理鹽水

11、組（n=7）；G：10%葡萄糖組（n=7）；EG：依帕司他預(yù)處理的10%葡萄糖組（n=7）；M：10%甘露醇組（n=7）；EM：依帕司他預(yù)處理的10%甘露醇組（n=7）,機(jī)制二：AR激活使氧化還原失衡，導(dǎo)致DN,14,Xie P,et al. Am J Physiol Renal Physiol.2010 Jun;298(6):F1393-404陳勇,等.中華內(nèi)分泌代謝雜志.1994.10(3):102-105李海珍,黃國良

12、. 醫(yī)學(xué)綜述.2011;17(8):1190-1192,血糖,AR異常激活,,腎損傷,依帕司他顯著降低山梨醇水平，升高肌醇水平,一項(xiàng)體外研究，調(diào)查了葡萄糖對正常人中性粒細(xì)胞多元醇通路和肌醇代謝的影響，以及高血糖時依帕司他和非達(dá)司他的療效,對照組,40mmol 葡萄糖,40mmol 葡萄糖+依帕司他,40mmol 葡萄糖+非達(dá)司他,P＜0.05,P＜0.05,P＜0.05,P＜0.05,對照組,40mmol 葡萄糖,40mmo

13、l 葡萄糖+依帕司他,40mmol 葡萄糖+非達(dá)司他,Suzuki K et al. Diabet Med. 1999 Jan;16(1):67-73.,15,機(jī)制三：AR激活影響果糖激酶途徑，導(dǎo)致DN,16,Lanaspa MA,et al. J Am Soc Nephrol.2014 May 29.趙龍,關(guān)廣聚.中華腎臟病雜志.2013;29(7):554-558 李海珍,黃國良. 醫(yī)學(xué)綜述.2011;17

14、(8):1190-1192,KHK:果糖激酶；CCL2/MCP-1: 單核細(xì)胞趨化蛋白-1；AGEs：晚期糖基化終末產(chǎn)物；NF-κB：促炎細(xì)胞因子；IL-6：白細(xì)胞介素-6；IL-1β：白細(xì)胞介素-1β,AR異常激活,血糖,果糖,P＜0.05,P＜0.05,P＜0.01,P＜0.05,P＜0.05,P＜0.05,依帕司他有效抑制非酶糖基化，減少AGEs形成,一項(xiàng)病例對照研究，分為三個組，分別采集血液樣本后，未經(jīng)治療T2DM組中14例接受

15、了依帕司他治療，分析依帕司他對紅細(xì)胞中Nε-羧甲基賴氨酸（CML）和3-脫氧葡萄糖醛酮（3-DG）水平的影響,17,Hamada Y et al. Diabetes Care. 2000 Oct;23(10):1539-44.,機(jī)制四：AR激活使miR-200a-3p/141-3p減少，導(dǎo)致DN,18,Wei J,et al. Free Radic Biol Med.2014 Feb;67:91-102.,Nrf2：核因子E2相關(guān)因子2

16、；Zeb1/2：轉(zhuǎn)錄因子；ROS：活性氧化物質(zhì)；Keap1：kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1；E-cad：鈣粘蛋白-ETGF-β：轉(zhuǎn)化生長因子-β； FN：纖連蛋白； ECM：細(xì)胞外基質(zhì)；GBM：腎小球基底膜；EMT：腎小管上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化,miR-200a-3p/141-3p,ECM沉積、GBM增厚、系膜擴(kuò)張,氧化應(yīng)激,AR異常激活,TGF-β2,FN合成,TGF-β1,Zeb1/2,E-cad,EMT,,血糖,山梨醇,依帕司他

17、減少M(fèi)Cs中高糖誘導(dǎo)的TGF-β產(chǎn)生,19,Ishii H et al. Diabetologia. 1998 Mar;41(3):362-4.,一項(xiàng)體外研究，調(diào)查了依帕司他抑制多元醇通路對培養(yǎng)的人腎小球系膜細(xì)胞（MCs）中高糖誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）生成的影響,葡萄糖（mmol/l）,依帕司他（mol/l）,33,33,33,33,33,33,0,10-8,10-7,10-6,10-5,5×10-5,AR異常激活

18、在氧化應(yīng)激機(jī)制中扮演重要角色，從而參與DN的發(fā)生過程,20,Garud MS, et al. Curr Diabetes Rev.2014 May;10(3):182-9.Xie P, et al. Am J Physiol Renal Physiol.2010 Jun;298(6):F1393-404Ishii H, et al.Diabetologia.1998 Mar;41(3):362-4.,Huang P,et al. M

19、ol Biol Rep.2010 Jul;37(6):3017-21. 李海珍,黃國良. 醫(yī)學(xué)綜述.2011;17(8):1190-1192,Col Ⅳ：Ⅳ型膠原CTGF：結(jié)締組織生長因子VEGF：血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子,氧化應(yīng)激,腎小球硬化癥,GBM增厚,PKC激活,AR異常激活,機(jī)制三,機(jī)制四,足突細(xì)胞損傷,系膜基質(zhì)擴(kuò)張,依帕司他可增加還原型谷胱甘肽濃度，促使氧化還原正?；乐筓AE升高,一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)，分析了依帕司他對

20、hAR-Tg （人類醛糖還原酶轉(zhuǎn)基因）和hAR-Tg:SDH null （經(jīng)轉(zhuǎn)基因人類醛糖還原酶和山梨醇脫氫酶缺失處理）糖尿病小鼠DN中氧化還原狀態(tài)（減少的腎還原型谷胱甘肽濃度或增加的乳酸丙酮酸比率）和尿白蛋白排泄率（UAE）的影響,21,Ii S et al. Diabetologia. 2004 Mar;47(3):541-8.,依帕司他防止MCs中高糖誘導(dǎo)的PKC活性增加,22,Ishii H et al. Diabetologi

21、a. 1998 Mar;41(3):362-4.,一項(xiàng)體外研究，調(diào)查了依帕司他抑制多元醇通路對培養(yǎng)的人腎小球系膜細(xì)胞（MCs）中高糖誘導(dǎo)的PKC活性的影響,依帕司他防止GBM的AS減少，改善蛋白尿,一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)，調(diào)查每日一次口服依帕司他治療鏈脲菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠4周，能否防止糖尿病腎病進(jìn)展,23,Isogai S et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995 Nov;30(2):111-6.,a：未經(jīng)治療的

22、糖尿病大鼠；b：依帕司他治療的糖尿病大鼠；c：未經(jīng)治療的非糖尿病大鼠；d：依帕司他治療的非糖尿病大鼠,GBM：腎小球基底膜AS：陰離子位點(diǎn),P＜0.05,ARIs與糖尿病腎病治療,AR異常激活參與糖尿病腎病(DN) 發(fā)生的可能機(jī)制,24,依帕司他在糖尿病腎病中的臨床應(yīng)用探討,25,研究設(shè)計(jì)：依帕司他治療早期糖尿病腎病(DN)的長期療效,隨機(jī)分組,35例3個月期間至少有3次微量白蛋白尿UAE≥30，＜300mg/gCr的T2DM

23、患者,依帕司他組,不依帕司他接受治療,,,,,,療程5年,,Iso K, et al. J Diabetes Complications. 2001 Sep-Oct;15(5):241-4.,評估指標(biāo)：每年檢查一次患者血壓、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血肌酐倒數(shù)、總膽固醇和尿微量白蛋白排泄（UAE）,一項(xiàng)隨機(jī)對照研究,口服依帕司他150mg/d,對照組,N=13,N=22,,,依帕司他長期治療可有效抑制早期DN患者的UAE升高，減輕蛋

24、白尿，保護(hù)腎功能,,26,,,一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，納入35例T2DM微量白蛋白尿患者，分為對照組依帕司他治療組，觀察依帕司他治療5年對腎功能的長期療效,Iso K, et al. J Diabetes Complications. 2001 Sep-Oct;15(5):241-4.,研究設(shè)計(jì)：依帕司他治療早期DN的短期臨床觀察,27,隨機(jī)分組,78例尿微量白蛋白排泄率30-300 mg/24h的早期DN患者,在對照組治療基礎(chǔ)上口服依帕司

25、他50mg/次，3次/d,,,,,,療程12周,,王虹,等.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志.2011;12(9):808-809.,觀察指標(biāo)：治療前后測定尿微量白蛋白排泄率（UAER）及血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）和HbA1c水平,一項(xiàng)隨機(jī)對照研究,控制飲食、適量運(yùn)動、控制血壓、抗血小板治療、口服降糖藥或皮下注射胰島素,對照組,治療組,N=38,N=40,,,依帕司他明顯降低UAE，改善蛋白尿,王虹,等.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志.2011

26、;12(9):808-809.,一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，納入78例早期糖尿病腎病患者，隨機(jī)分為治療組（40例）和對照組（38例），對照組治療包括控制飲食、適量運(yùn)動、控制血壓、抗血小板治療、口服降糖藥或皮下注射胰島素，治療組在以上治療基礎(chǔ)上口服依帕司他50mg/次，3次/d，治療12周,P＜0.05,P＜0.01,28,依帕司他明顯降低Scr和BUN，保護(hù)腎功能,一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，納入78例早期糖尿病腎病患者，隨機(jī)分為治療組（40例）和對照組（

27、38例），對照組治療包括控制飲食、適量運(yùn)動、控制血壓、抗血小板治療、口服降糖藥或皮下注射胰島素，治療組在以上治療基礎(chǔ)上口服依帕司他50mg/次，3次/d，治療12周,王虹,等.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志.2011;12(9):808-809.,P＜0.05,P＜0.05,29,研究設(shè)計(jì):依帕司他對DN患者腎功能及尿蛋白的影響,30,隨機(jī)分組,60例24 h尿白蛋白總量>300 mg的T2DM并發(fā)糖尿病腎病患者,,,,,,療程24周,

28、,觀察指標(biāo)：用藥前后檢查HbA1c、空腹血糖、飯后2h血糖、膽固醇、甘油三酯、24h尿白蛋白總量、尿白蛋白/肌酐比值、TGF-β、IV型膠原（CIV）和層黏連蛋白（LAM）,曾文新,等.廣東醫(yī)學(xué).2007;28(7):1166-1167.,一項(xiàng)隨機(jī)對照研究,在對照組的基礎(chǔ)上，增加依帕司他150mg/d治療,在飲食與運(yùn)動療法的基礎(chǔ)上，接受口服降糖藥或胰島素治療,對照組,治療組,N=24,N=36,,,曾文新,等.廣東醫(yī)學(xué).2007;28(

29、7):1166-1167.,一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，納入60例早期糖尿病腎病患者，隨機(jī)分為治療組（36例）和對照組（24例），患者均在飲食與運(yùn)動療法的基礎(chǔ)上，接受口服降糖藥或胰島素治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用依帕司他150mg/d，治療24周,依帕司他降低尿 TGF-β1、 CⅣ和LAM，保護(hù)腎功能,P＜0.05,P＜0.05,31,P＜0.05,研究設(shè)計(jì)：依帕司他對早期DN患者尿酶與尿蛋白的影響,32,隨機(jī)分組,60例早期糖尿病腎病患者,

30、,,,,,療程12周,,觀察指標(biāo)：治療前3h和治療12周后測隨機(jī)尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）、β2-微球蛋白（β2-MG）、尿微量白蛋白（mALB）和尿肌酐（Cr），并測血壓、空腹血糖、HbA1c和腎功能,魏岱林,等.中國醫(yī)藥.2011;6(7):800-801.,在對照組基礎(chǔ)上加用依帕司他50 mg/次，3次/d,對照組,治療組,N=30,,,常規(guī)飲食控制、口服降糖藥或應(yīng)用胰島素常規(guī)治療,N=30,一項(xiàng)隨機(jī)對照研究,依

31、帕司他降低尿NAG/Cr和β2-MG/Cr，保護(hù)腎小管,P＜0.05,P＜0.05,一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，納入60例早期腎糖尿病腎病患者，隨機(jī)分為治療組（30例）和對照組（30例），對照組常規(guī)飲食控制、口服降糖藥或應(yīng)用胰島素常規(guī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用依帕司他50mg，3次/d，治療12周,魏岱林,等.中國醫(yī)藥.2011;6(7):800-801.,33,依帕司他降低尿mALB/ Cr ，保護(hù)腎小球,P＜0.05,一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，納入6

32、0例早期腎糖尿病腎病患者，隨機(jī)分為治療組（30例）和對照組（30例），對照組常規(guī)飲食控制、口服降糖藥或應(yīng)用胰島素常規(guī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用依帕司他50mg，3次/d，治療12周,魏岱林,等.中國醫(yī)藥.2011;6(7):800-801.,34,微量白蛋白/肌酐：mALB/ Cr,依帕司他對早期2型糖尿病腎病的影響研究設(shè)計(jì),35,隨機(jī)分組,50例早期T2DM腎病患者,,,,,,療程12周,,觀察指標(biāo)：用藥前以及用藥12周后檢測Hb

33、A1c、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、24h尿白蛋白總量、隨機(jī)尿β2-MG、mALB、尿Cr，并監(jiān)測血壓,廖渝,等.中國醫(yī)藥.2013;8(1):125.,一項(xiàng)隨機(jī)對照研究,在對照組基礎(chǔ)上口服依帕司他50mg/次，3次/d,對照組,依帕司他組,N=24,,,糖尿病飲食、口服降糖藥或應(yīng)用胰島素等常規(guī)治療,N=26,依帕司他降低UALB和β2-MG/Cr水平，保護(hù)腎臟,一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，納入50例早期T2DM腎病患者，隨機(jī)分為依帕司他組（2

34、6例）和對照組（24例），2組均糖尿病飲食、口服降糖藥或應(yīng)用胰島素等常規(guī)治療，依帕司他組在此基礎(chǔ)上口服依帕司他50mg/次，3次/d，治療12周,廖渝,等.中國醫(yī)藥.2013;8(1):125.,P＜0.05,P＜0.05,36,UALB：尿微量白蛋白；β2-MG/Cr：β2-微球蛋白/肌酐,依帕司他對DN和其它微血管并發(fā)癥進(jìn)展的長期療效研究設(shè)計(jì),37,分組,109例ARI-糖尿病并發(fā)癥試驗(yàn)結(jié)束時神經(jīng)功能檢查、視網(wǎng)膜結(jié)果和腎病評價(jià)可用

35、的患者,,,,,,ARI-糖尿病并發(fā)癥試驗(yàn)：一項(xiàng)為期3年的多中心臨床試驗(yàn)，比較依帕司他治療和常規(guī)治療日本輕度糖尿病神經(jīng)病變患者,主要終點(diǎn)：糖尿病視網(wǎng)膜病變/腎臟病變的進(jìn)展,Hotta N et al. Diabet Med. 2012 Dec;29(12):1529-33.,,口服依帕司他50mg/次，3次/d,對照組,依帕司他組,N=57,,,不接受依帕司他治療,N=52,一項(xiàng)病例對照研究,多元回歸分析顯示，依帕司他可防止DN進(jìn)展,

36、一項(xiàng)基于ARI-糖尿病并發(fā)癥試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行的分析，納入109例研究試驗(yàn)結(jié)束時數(shù)據(jù)可用給的患者，分為對照組（n=57）和依帕司他組（n=52） ，評估依帕司他對糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病進(jìn)展的影響,38,Hotta N et al. Diabet Med. 2012 Dec;29(12):1529-33.,,依帕司他療效和患者背景對糖尿病視網(wǎng)膜病變/腎病的影響,,小結(jié),血糖異常升高時，異常激活A(yù)R，導(dǎo)致多元醇代謝通路紊亂，進(jìn)一步引起滲透應(yīng)