降纖酶臨床應(yīng)用

1、降纖酶治療急性腦梗死,梅河口新華醫(yī)院,關(guān)鍵詞 降纖酶 Ancrod Defibrase 急性腦梗死 Acute cerebral infarction 纖維蛋白原 Fibrinagen

2、 ( 2 ),研 究 目 的 國(guó)產(chǎn)蛇毒制劑開始用于治療腦梗死至今已有近二十余年歷史，目前在國(guó)內(nèi)比較廣泛應(yīng)用，特別在許多基層醫(yī)院，已成為治療腦梗死的常用藥物。但以往數(shù)千例臨床報(bào)道中，所用制劑來源、病例選擇、用藥劑量、途徑及療程等都不盡相同，由此所得出的對(duì)療效、安全性、副作用等評(píng)估結(jié)果也不盡一致。因此，需要對(duì)以往的經(jīng)驗(yàn)、對(duì)該藥的治療作用得出科學(xué)的實(shí)事求是的再評(píng)價(jià)。

3、 ( 3 ),3.支持民族工業(yè)發(fā)展，擴(kuò)大國(guó)產(chǎn)藥物的應(yīng)用和研究。 1996年 中國(guó)醫(yī)大制藥廠首先從蛇毒中提純降纖酶制劑，為振興我國(guó)民族醫(yī)藥業(yè)邁出了可喜的一步。　 1996.12 衛(wèi)生部提出國(guó)產(chǎn)降纖酶為 公療藥物，讓國(guó)內(nèi)廠家有制序生產(chǎn)和擴(kuò) 大使用范圍。 　 1998.4列為國(guó)家基本藥物品種，為公 療藥物。

4、 ( 5 ),研 究 方 法1.隨機(jī)、雙盲、多中心大樣本的研究 本研究是我國(guó)神經(jīng)科進(jìn)行首次規(guī)模的研究，并列入衛(wèi)生部研究課題計(jì)劃，有4家組織單位（全國(guó)腦防辦、中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床藥物評(píng)價(jià)委員會(huì)、中國(guó)蛇毒臨床應(yīng)用協(xié)作組、中華神經(jīng)科雜志）由全國(guó)41家醫(yī)院參研（必須有神經(jīng)科、有相應(yīng)的影像條件及實(shí)驗(yàn)室條件），并由中國(guó)藥品生物制品檢定所進(jìn)行藥品質(zhì)量控制。

5、 ( 6 ),2．研究分為預(yù)試驗(yàn)和正式試驗(yàn)兩個(gè)階段　 預(yù)試驗(yàn) 1997.6-1997.12 全國(guó)114例 (8家醫(yī)院)，本院完成12例 　正式試驗(yàn) 1998.1-1999.8 全

6、國(guó)2400例 (41家醫(yī)院)，本院完成90例3．治療方法 治療組：降纖酶于發(fā)病第1、3、5天分別 給予10Bu、5Bu、5Bu加入生理鹽水250ml 靜點(diǎn)（2-3h內(nèi)） 對(duì)照組：應(yīng)用安慰劑治療 ( 7 ),病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 1．癥狀發(fā)生于24小時(shí)內(nèi)2．經(jīng)頭部CT除外出血者3．既往有過卒中但無后遺癥者4

7、．非昏迷患者5．癱瘓肢體肌力在0-4級(jí)者6．年齡35～80歲7．血小板>8萬(wàn)/mm8．治療方案征得患者或家屬同意 ( 9 ),管一:,排除標(biāo)準(zhǔn) 1．妊娠 2．血壓>180/120mmHg，經(jīng)用藥后持續(xù)（24h內(nèi)）不降者 3．短暫腦缺血發(fā)作（TIA） 4．有明顯出血傾向者（皮膚粘膜、消化道、某些內(nèi)科疾?。?5．昏迷（Glasgow 量表睜閉眼試驗(yàn)<2分者）

8、 6．有明顯的可以引起混淆的神經(jīng)系統(tǒng)疾病（包括以往 致殘性卒中） 7．近期作過大手術(shù)創(chuàng)面末愈合者 8．一月內(nèi)應(yīng)用纖溶藥物（如尿激酶、鏈激酶、重組型纖溶 酶原激活劑，東菱克栓酶等） 9．有藥物、食物過敏者10．嚴(yán)重心肝腎功能障礙及休克者11．心源性腦梗死 (10),終止標(biāo)準(zhǔn)1．發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，并懷疑與

9、用 藥有關(guān)者2．病情進(jìn)展嚴(yán)重，或其它嚴(yán)重情況 (11),降纖酶重要作用機(jī)理及臨床應(yīng)用,國(guó)外 1963 Reid 馬來西亞 950例 1967 Esnofp 凝血酶樣物 (TLE) -Arvin WHO-Ancrod 1970 WHO A

10、ncord 馬來西亞紅口蝮蛇， Reptilase 美國(guó) Batroxobin 巴西矛頭蝮蛇() Defibrose 德國(guó) (12),4.合并用藥：以上兩組治療期間均可使用其它脫水、降壓藥物，如甘露醇、

11、速尿等，并可應(yīng)用其它治療缺血性腦血管病藥物如復(fù)方丹參、川穹嗪、尼莫通、胞二磷膽鹼、腦活素等。 禁用藥物：溶栓類：尿激酶、鏈激酶， 抗凝類：肝素， 抗血小板制劑：Ticlid、腸溶阿斯匹林等。5.全部患者均于治療前后測(cè)定血纖維蛋白原含量，凝血酶原時(shí)間及活動(dòng)度、肝腎功能，部分患者復(fù)查頭部CT及MRI觀察有否大面積腦水腫，梗死后出血及再次梗死灶

12、。 ( 8 ),國(guó)內(nèi) 1967 臺(tái)灣大學(xué) (thrombin-like enzyme) TLE 1978 昆明動(dòng)物研究所 TLE 1981 尖吻蝮蛇毒去纖酶（SVAT1號(hào)） 1983 江浙蝮蛇毒抗栓酶（SVAT2號(hào)） 1984

13、 東北白眉蝮蛇毒清栓酶 1986 精制蝮蛇毒抗栓酶（SVATE3號(hào)） 1988 北京白眉蝮蛇毒消栓靈 1996 降纖酶（衛(wèi)生部） (13),,,,,,,藥 理 作 用,1．抗血栓作用 類凝血酶 促纖維蛋白原 可溶性纖維蛋白（單體、

14、多聚體） 血纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）? 血纖維蛋白原??（降纖作用） 血栓形成障礙（抗凝作用） 2．溶栓作用 降纖酶 tPA? 血纖溶酶原 血纖溶酶 （溶栓作用） ? 纖維蛋白單體 (缺A肽） 3．降低血液粘度，改善微循環(huán)作用 高

15、纖維蛋白 血液粘度? 心、腦血流量? ? 透過血管內(nèi)皮細(xì)胞 沉積于動(dòng)脈壁上 動(dòng)脈粥樣硬化 (15),,,,,,,,,,,,,,,,,,,4．抗血小板聚集作用 纖維蛋白原是血小板的主要連接物，纖維蛋 白原? 血小

16、板聚集? 降纖酶 血管上皮細(xì)胞產(chǎn)生、分泌前列環(huán)素? 血管擴(kuò)張5．對(duì)血小板及其它凝血因子的影響 血小板計(jì)數(shù)，凝血因子ⅡⅣⅨⅤⅦⅧ等無明 顯 影響6．神經(jīng)生長(zhǎng)因子 神經(jīng)生長(zhǎng)因子(是一種神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子)

17、 促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)、 神經(jīng)元發(fā)育、分化，維持 其正常功能 目前已證實(shí)降纖酶含有神經(jīng)生長(zhǎng)因子 (16),臨 床 應(yīng) 用,1．閉塞性腦血管?。杭毙云凇⒒謴?fù)期、TIA2．冠心病，不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死3．其它多種動(dòng)靜脈血栓﹝脈管炎、肺栓塞、 下肢深靜脈血

18、栓﹞4．高凝癥（高血壓、肺心病、糖尿病、類風(fēng)濕等）5．血液高凝狀態(tài)6．其它，突發(fā)性耳聾、腎小球腎炎7．體外循環(huán)抗凝治療8．預(yù)防人工瓣膜 、人工血管替代品中血栓形成 (17),我院應(yīng)用降纖酶治療急性腦梗死結(jié)果報(bào)道如下病例選擇1．根據(jù)1996年第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議 通過《各類腦血管病診斷重點(diǎn)》2．根據(jù)《入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)》3．為 19

19、98.1 至 1999.5 住院患者4．一般情況 共90例 男66例 女24例 年齡40~80歲5. 發(fā)病時(shí)間 <24h 盡可能選用發(fā)病時(shí)間短者 最短 1.5h < 3h 8例 8.9 % 最長(zhǎng) 24h < 6h 27例 30.0 %

20、 <12h 53例 58.9 % (18),表1 表明治療前兩組比較，性別、年齡、發(fā)病時(shí)間均無 差異，P>0.05。 表1 治療前兩組各種指標(biāo)比較（t或x2檢驗(yàn)） n 性別年齡

21、 發(fā)病時(shí)間 男 女 3h 6h 12h治療組 4936 13 60.87±9.45 4 21 29對(duì)照組 4130 11 59.00±10.76 4 16

22、 24 P >0.05 >0.05 >0.05 (19),給藥方法 治療組應(yīng)用降纖酶治療，于發(fā)病第1、3、5天分別給予10Bu、5 Bu、5 Bu加入生理鹽水250ml靜點(diǎn)，同時(shí)根據(jù)病情應(yīng)用脫水、降壓藥物，對(duì)照組用安慰劑

23、治療,用藥期間避免應(yīng)用其它抗凝、溶栓、抗血小板藥物如東菱克栓酶、速避凝、蚓激酶、Ticlid等藥物。 (20),輔助檢查 全部患者均于治療前后測(cè)定血纖維蛋白原含量、凝血酶原時(shí)間及活動(dòng)度、肝腎功能，部分患者于治療后復(fù)查頭部CT及MRI檢查，觀察有否大面積腦水腫，梗死后出血及再次梗死灶。,療效判定 按1996年全國(guó)第四

24、屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》于治療前、治療后14天評(píng)分，臨床療效判定，Barthel指數(shù)計(jì)分法，同時(shí)觀察有否不良反應(yīng)出現(xiàn)。 (22),結(jié) 果表2 表明治療14天時(shí)兩組總有效率比較，治療組略高， 但無顯著性差異：表2 兩組療效比較

25、 n 基本 顯著 進(jìn)步 無變化 惡化 死亡 總有效率 痊愈 進(jìn)步 （％）治療組491 15 18

26、1122 69.4 對(duì)照組411 1591222 60.9 (23),表3 表明治療組及對(duì)照組，治療前后神經(jīng)功

27、能缺失評(píng)分明顯下降。 表3 治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分（x±S) 治療組 對(duì)照組 n＝45 n＝39 治療前 20.77&

28、#177;10.75 19.76±9.62 治療后 14.86±11.89 13.15±11.08 P <0.001 <0.001 (24),

29、表4將治療組及對(duì)照組分為輕、中、重三組，再次比較，表明治療組重型及中型評(píng)分下降較對(duì)照組更有意義。與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道接近。 表4 不同病情治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分（x±S） 輕 型 中 型 重 型

30、 治療組 對(duì)照組 治療組 對(duì)照組 治療組 對(duì)照組 n＝14 n＝12 n=21 n=22 n=10 n=5治療前 8.92±2.89 8.50

31、77;4.64 21.35 ±4.31 22.63±4.99 37.00±4.83 34.2±13.65治療后4.64±2.5 3.75±6.0 13.85±8.91 15.0±9.47 29.2±10.49 27.60±7.30 P 0.

32、05 (25),,表5 Barthel指數(shù)表明治療組與對(duì)照組比較無明顯差異，P>0.05。 表5 Barthel指數(shù)兩組比較（X±S） n 出院時(shí) 3個(gè)月隨訪時(shí)

33、 治療組 45 58.20±34. 12 70.80±25.96 對(duì)照組 39 59.60±32.31 79.80±20.84 P >0.05 >0.05

34、 (29),表6 表明治療組纖維蛋白原含量治療后明顯下降，尤以第2次用藥后下降較明顯，第3次 用藥后略有升高，而對(duì)照組下降不明顯。 表6 治療前后血纖維蛋白原的變化（X±S） 治療組 對(duì)照組

35、 P n＝45 n＝39 治療前 37 5.62±84.07 363.21±82.2 >0.05治療后 226.1±84.98 355.19±77.38

36、 0.05治療 207.91±89.34 336.52±108.09 0.05治療后 246.00±73.85 351.00±105.77 0.05 (30),表7 說明治

37、療后凝血酶原時(shí)間的結(jié)果，表明治療組明顯延 長(zhǎng)。表7 治療后凝血酶原時(shí)間檢查結(jié)果 n 無變化 正常范圍 延長(zhǎng) 不凝 （11－15“） (16－30“） （>24h）治療后1治療組456

38、22 6 11 對(duì)照組392215 2 0 治療后2治療組45623 6 10 對(duì)照組392018 1 0 治療后3治療組45325 7

39、 10 對(duì)照組391919 1 0注：治療后1為用藥后第2天的結(jié)果，治療后2為用藥后第4天的結(jié)果，治療后 3為用藥后第6天的結(jié)果 。 ( 31),表4 表明治療組及對(duì)照組治療前治療后14天D-二聚體

40、的變化 ，治療組升高明顯表8 治療前后 D-二聚體的變化mg/L,治療組N=20 對(duì)照組N=16 治療前 0.34 ± 0.11 0.38 ± 0.10治療后 0.78 ± 0.12 0.43 ± 0.15 P > 0，01

41、 < 0，05 (32),結(jié) 論,降纖酶為高效單組分抗栓、溶栓制劑，它具有分解纖維蛋白原的作用，并可引D-二聚體的變化，促進(jìn)t-pA的釋放，抑制血小板及紅細(xì)胞的聚集，降低血管阻力，從而降低血液粘稠度。 與對(duì)照組相比，血纖維蛋白含量下降明顯，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，血D-2 聚體含 量增高，說明降纖效果有效，肯定。

42、 (33),本組患者治療組與對(duì)照組比較臨床癥狀均有好轉(zhuǎn)，神經(jīng)功能缺損評(píng)分均有下降，但對(duì)于重型患者更有意義。治療過程中未發(fā)現(xiàn)肝腎功能受損，消化道出血兩組各一例，死亡率兩組比較相等，主要因?yàn)椴∏榧又厮劳?。部分患者?fù)查CT或MRI未發(fā)現(xiàn)梗死后出血或再次梗死灶。 (34),以上結(jié)果表明：國(guó)產(chǎn)降纖酶能明顯降低血纖維蛋白原，改善血液高凝狀態(tài)，提高腦血流量，且安全

43、，無明顯副作用。其臨床遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。如何將纖維蛋白原進(jìn)一步降低,并維持理想水平,以提高臨床療效, 需要繼續(xù)研究證實(shí)。 (35),表3 治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分,表 6 治療前后血纖維蛋白的變化 mg/dl,表 7 治療后１ 凝血酶原時(shí)間的變化,表 7 治療后２ 凝血酶原時(shí)間的變化,表 7 治療后３ 凝血酶原時(shí)間的變化,表８