遺傳性疾病張玉成

1、,遺傳性疾病和產(chǎn)前診斷,主講人：張玉成,吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院,,遺傳性疾病,第一節(jié)：遺傳病的概述,第二節(jié)：?jiǎn)位虿?第三節(jié)：多基因病,第四節(jié)：線粒體病,第一節(jié) 遺傳性疾病的概述,一、遺傳性疾病的概念,遺傳病或遺傳性疾?。╣enetic disease）是其發(fā)生需要有一定的遺傳基礎(chǔ)，通過(guò)這種遺傳基礎(chǔ)、并按一定的方式傳于后代發(fā)育形成的疾病。,二、遺傳病的特點(diǎn),第一節(jié) 遺傳性疾病的概述,1 : 遺傳病的先天性所謂先天性就是生來(lái)就有的特性；白

2、化病，嬰兒剛出生就表現(xiàn)有“白化”癥狀；但不是所有的遺傳病都是先天的，如亨廷頓舞蹈病往往在35歲以后才發(fā)?。环催^(guò)來(lái)，先天性疾病也有兩種可能性，有些先天性疾病是遺傳性的，如白化病；有些則是獲得性的，如孕婦妊娠時(shí)因風(fēng)疹病毒感染，導(dǎo)致患有先天性心臟病。,二、遺傳病的特點(diǎn),第一節(jié) 遺傳性疾病的概述,2 : 遺傳病的家族性所謂家族性就是疾病的發(fā)生具有家族聚集性。遺傳病常常表現(xiàn)為家族性，如亨延頓舞蹈病常表現(xiàn)為親代與子代間代代相傳。,二、遺

3、傳病的特點(diǎn),第一節(jié) 遺傳性疾病的概述,3: 遺傳病的數(shù)量分布4: 遺傳病的傳播方式遺傳性的疾病，一般則以“垂直方式”出現(xiàn)，不延伸至無(wú)親緣關(guān)系的個(gè)體 。,二、遺傳病的特點(diǎn),第一節(jié) 遺傳性疾病的概述,5: 遺傳病的傳染性 一般的觀點(diǎn)認(rèn)為，遺傳病是沒(méi)有傳染性的。因?yàn)樵趥鞑シ绞缴?，它是垂直傳遞，而不是水平傳遞的。但是在目前已知的疾病中，人類朊蛋白病則是一種既遺傳又具有傳染性的疾病。,三、遺傳病的類型,第一節(jié) 遺傳性疾病的概述

4、,根據(jù)遺傳物質(zhì)改變的不同，可將遺傳病分為以下幾類：1: 單基因病2: 多基因病3：染色體病4：體細(xì)胞遺傳病5：線粒體遺傳病,,遺傳性疾病,第一節(jié)：遺傳病的概述,第二節(jié)：?jiǎn)位虿?第三節(jié)：多基因病,第四節(jié)：線粒體病,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,是由遺傳性基因突變或獲得性基因突變使蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)或合成的量異常直接引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。包括血紅蛋白病、血漿蛋白病、受體病

5、、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病、免疫球蛋白缺陷病等。,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病1. 血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)及發(fā)育變化,α珠蛋白鏈（α鏈或ζ鏈）,β珠蛋白鏈（ε、β 、γ或δ鏈）,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病1. 血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)及發(fā)育變化,α珠蛋白鏈（α鏈或ζ鏈）,β珠蛋白鏈（ε、β、γ或δ鏈）,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病 2. 人類珠蛋白基因及其表達(dá) (1) 類α珠蛋

6、白基因簇,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病 2. 人類珠蛋白基因及其表達(dá) (2) 類β珠蛋白基因簇,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病 2. 人類珠蛋白基因及其表達(dá) (3) 珠蛋白基因的表達(dá) 珠蛋白基因的表達(dá)受到精確的調(diào)控，表現(xiàn)出典型的組織特異性和時(shí)間特異性,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病3. 常見(jiàn)的異常血紅蛋白病1）鐮狀細(xì)胞貧血：是由β基因缺陷所引起的一種疾病，呈常染色體隱性遺傳

7、。患者β基因的第6位密碼子由正常的GAG突變?yōu)镚TG（A→T），使其編碼的β珠蛋白的N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸變成了纈氨酸，形成HbS。,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病3. 常見(jiàn)的異常血紅蛋白病1）鐮狀細(xì)胞貧血：,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病3. 常見(jiàn)的異常血紅蛋白病1）鐮狀細(xì)胞貧血：,（一）血紅蛋白病3. 常見(jiàn)的異常血紅蛋白病2）血紅蛋白M?。撼食Ｈ旧w顯性遺傳。正常血紅蛋白（HbA）

8、血紅素中的鐵原子與珠蛋白鏈上的特定的組氨酸連接和作用，保證二價(jià)鐵離子的穩(wěn)定，以便結(jié)合氧。血紅蛋白M（HbM）患者的珠蛋白基因中，由于上述某個(gè)氨基酸的密碼子發(fā)生堿基置換，使珠蛋白鏈與鐵原子連接或作用的有關(guān)氨基酸發(fā)生替換，導(dǎo)致部分血紅素的二價(jià)鐵離子變成高價(jià)鐵離子形成高鐵血紅蛋白，影響攜氧能力，使組織細(xì)胞供氧不足，產(chǎn)生發(fā)紺癥狀。,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病4. 地中海貧血患者由于某種或某些珠蛋白鏈合成速率降低，造成一些

9、肽鏈缺乏，另一些肽鏈相對(duì)過(guò)多，出現(xiàn)肽鏈數(shù)量的不平衡，導(dǎo)致溶血性貧血，稱為地中海貧血。α珠蛋白鏈合成減缺的稱為α地中海貧血，β珠蛋白鏈合成減缺的稱為β地中海貧血。,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病4.1 α地中海貧血(1) Hb Bart’s: 兩條16號(hào)染色體上的4個(gè)α基因都缺失或缺陷，不能合成α珠蛋白鏈，結(jié)果不能生成正常的胎兒血紅蛋白HbF（α2 γ2），而正常的γ珠蛋白鏈會(huì)自身形成四聚體γ4，由于γ4首次發(fā)現(xiàn)于St

10、 Bartholomew醫(yī)院，故命名為Hb Bart’s。γ4對(duì)氧的親和力極高，在氧分壓低的組織中也不易釋放氧氣，使組織嚴(yán)重缺氧，引發(fā)胎兒全身性水腫，肝脾腫大，四肢短小，腹部因腹水而隆起，致使胎兒死亡。據(jù)廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院報(bào)告，該院婦產(chǎn)科圍產(chǎn)期死亡胎兒總數(shù)的26.3%是胎兒水腫綜合征。,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病4.1 α地中海貧血(1) Hb Bart’s:,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,第二節(jié) 單基因病,

11、一、分子病,（一）血紅蛋白病4.1 α地中海貧血(1) Hb Bart’s:,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病4.2 β地中海貧血一位25歲的廣西籍孕婦在其12周孕期時(shí)到醫(yī)院婦產(chǎn)科進(jìn)行首次產(chǎn)前檢查。孕婦主訴輕度貧血史，但是沒(méi)有其哥哥嚴(yán)重，其哥哥患有嚴(yán)重的貧血，需要經(jīng)常輸血，10歲去世。該孕婦以往被診斷為貧血，但沒(méi)有任何癥狀。體格檢查符合12周妊娠，超聲波檢查確診為12周宮內(nèi)妊娠，血液檢查顯示小細(xì)胞低色素貧血(HB濃

12、度為89g/l),血紅蛋白電泳分析顯示血紅蛋白A2(HbA2)含量增高（4.0%）胎兒血紅蛋白,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病4.2 β地中海貧血量增高，符合輕度β-地中海貧血的表現(xiàn)，為了檢查胎兒是否患有地中海貧血，孕婦進(jìn)行了絨毛膜穿刺檢查，后得出診斷結(jié)果。診斷：β-地中海貧血；CD17(A-T)突變。中國(guó)人群中有5個(gè)熱點(diǎn)突變：CD17(A-T),28M（A-G），CD41/CD42(TTCT)，IV5-II-6

13、54（C-T）,CD71-72(+A)最多見(jiàn)，約占突變類型的90%。,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（一）血紅蛋白病4.2 β地中海貧血CD17(A-T)突變正常-珠蛋白基因序列C T G T G G G G C A A G G T G A A C突變的序列C T G T G G G G C T A G G T G A A C突變的影響：因?yàn)镈NA序列的CD(A-T),產(chǎn)生終止密碼子TAG，使肽鏈合成提前終止，

14、β鏈合成減少，產(chǎn)生無(wú)義突變。,,（二）血漿蛋白病血漿蛋白病是血漿蛋白遺傳性缺陷所引起的一組疾病。在血漿蛋白病中以血友病較常見(jiàn)，血友病是一類遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，包括血友病甲型、乙型和丙型，又稱為血友病A、B、C。,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（二）血漿蛋白病1.血友病A 血友病A是血漿抗血友病球蛋白缺乏所致X連鎖隱形遺傳的凝血障礙性疾病。過(guò)去曾在歐洲某些貴族中遺傳，故又稱“皇家病”。男性發(fā)生率較高（1/6 000），約

15、占血友病總數(shù)的85%。,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（二）血漿蛋白病1.血友病A 凝血因子VIII是一個(gè)復(fù)合分子，由3種成分構(gòu)成，①抗血友病球蛋白（AHG）；②VIII因子相關(guān)抗原；③促血小板黏附血管因子。血友病A是因AHG遺傳性缺乏所致。AHG基因位于Xq28,長(zhǎng)約180kb，幾乎占X染色體的0.1%，由26個(gè)外顯子和25個(gè)內(nèi)含子組成。近年發(fā)現(xiàn)約40%血友病A的患者是由于AHG基因第22內(nèi)含子的倒位所致病。,第二節(jié) 單基因病,一

16、、分子病,（二）血漿蛋白病2.血友病B血友病B又稱血漿凝血活酶缺乏癥或IX因子缺乏癥。其臨床癥狀與血友病A基本相同，但發(fā)病率較低，為1/10萬(wàn)～1.5/10萬(wàn)，占血友病類疾病總數(shù)的15%～20%。其分子病因是位于X染色體上的FIX基因突變所致，故該病的遺傳方式與血友病A相同，呈X連鎖隱形遺傳。人類FIX基因定位于Xq27.1-q27.2，全長(zhǎng)35kb，由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，完整的人FIX基因的cDNA長(zhǎng)度為2802kb，編碼

17、序列的長(zhǎng)度為1383bp。,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（二）血漿蛋白病3.血友病C 血友病C是血漿第XI凝血因子缺乏引起的凝血障礙性疾病，遺傳方式為常染色體隱形遺傳，基因定位于15q11。本病癥狀較血友病A和血友病B輕。,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,（二）血漿蛋白病4.血管性假性血友?。╲on Willebrand）是一種與VIII凝血因子有關(guān)的遺傳性凝血障礙。本病的發(fā)生主要是由于血漿中的一種大分子量的糖蛋白vWF缺乏。v

18、WF由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，為VIII凝血因子的載體，并可增強(qiáng)VIII因子的穩(wěn)定性。vWF缺乏會(huì)降低VIII凝血因子的活性；同時(shí)由于血小板也含有vWF，vWF缺乏也影響血小板的凝血功能。因此本病患者有明顯的出血傾向。,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,一、分子病,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,先天性代謝缺陷也稱遺傳性酶病，指由于遺傳上的原因（通常是基因突變）而造成的酶蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常引

19、起的疾病。根據(jù)酶缺陷對(duì)機(jī)體代謝的影響不同，將先天性代謝缺陷分為糖代謝缺陷、氨基酸代謝缺陷、脂類代謝缺陷、核酸代謝缺陷、內(nèi)分泌代謝缺陷、溶酶體沉積病、藥物代謝缺陷和維生素代謝缺陷等。本章重點(diǎn)講述葡糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥、苯丙酮尿癥和白化病。,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（一）先天性代謝缺陷的共同規(guī)律：1.酶缺陷與酶活性 2.底物堆積和產(chǎn)物缺乏 3.底物分子的大小與性質(zhì) 4.臨床表型與酶缺陷,二、先天性代謝缺陷病,第二

20、節(jié) 單基因病,（二）糖代謝缺陷病1. 葡糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（二）糖代謝缺陷病1. 葡糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥,G-6PD ?,GSH?,Hb-SHHb變性沉淀變性珠蛋白小體膜蛋白/酶蛋白-SH膜脂質(zhì)改變,紅細(xì)胞膜氧化損傷-溶血,NADPH ?,氧化性物質(zhì)（蠶豆、藥物、感染）,,,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（二）糖代謝缺陷病1. 葡糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥,溶血性貧

21、血,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（二）糖代謝缺陷病1. 葡糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥 由于葡糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏而引起的葡糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥是一種常見(jiàn)的X連鎖不完全顯性遺傳病 。,（二）糖代謝缺陷病1. 葡糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥G6PD基因定位于Xq28。男性半合子發(fā)病，女性雜合子具有不同的表現(xiàn)度。其原因是：女性雜合子細(xì)胞內(nèi)帶有一對(duì)G6PD等位基因，即野生型等位基因和突變型等位基因。由于其中一條X染色

22、體的隨機(jī)性失活使得女性雜合子體內(nèi)部分細(xì)胞群帶有活性的野生型等位基因，而另一部分細(xì)胞群帶有活性的突變型等位基因，成為鑲嵌體。如果帶有活性的突變型等位基因細(xì)胞群的比例高，則這個(gè)女性雜合子將表現(xiàn)G6PD酶活性的明顯降低；如果她帶有活性的野生型等位基因細(xì)胞群的比例高，則將表現(xiàn)G6PD酶活性的輕度降低或正常。,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（二）糖代謝缺陷病1. 葡糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥,,臨

23、床診斷（1）、高鐵血紅蛋白還原實(shí)驗(yàn)（2）、氰化物-抗壞血酸鹽實(shí)驗(yàn)（3）、熒光斑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)（4）、染料還原實(shí)驗(yàn)（5）、G6PD活性測(cè)定（6）、胞海因小體計(jì)數(shù),二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（三）氨基酸缺陷病1. 苯丙酮尿癥 苯丙酮尿癥（PKU）是引起智力低下的最常見(jiàn)的酶蛋白病，也是研究得最深入的一種氨基酸代謝病。1934年，F(xiàn)olling首先描述了此病，因尿中含有大量苯丙酮酸而得名。1953年，Jervis發(fā)現(xiàn)PKU

24、是因?yàn)楸奖彼崃u化酶(PAH)基因缺陷引起。,,1 苯丙酮尿癥發(fā)病機(jī)制,苯丙氨酸及其旁路代謝產(chǎn)物,苯丙氨酸,苯丙酮酸,,,苯丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶,（正常極少）,大量由尿中排出,苯乙酸,由尿排出,,,,苯丙酮尿,特殊尿味,,,,蓄積于血及腦脊液中,某些酶活性,,神經(jīng)介質(zhì),,苯丙氨酸羥化酶,酪氨酸,,酪氨酸酶,（黑色素細(xì)胞）,多巴,,多巴醌,,吲哚醌,,聚合,黑色素,,神經(jīng)組織腎上腺髓質(zhì),酪氨酸羥化酶,多巴,多巴胺,,去甲腎上腺素,,腎上腺素

25、,,,,,,,,,腦發(fā)育、腦功能受抑,,智力低下、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,,白化表現(xiàn),,毛發(fā)變黃,膚白,鞏膜色淺,,,,,,,,,,,,,,,,,：L-谷氨酸脫羧酶,5-羥色胺脫羧酶,酪氨酸羥化酶,多巴胺脫羧酶,r-氨基丁酸,5-羥色胺,多巴胺,去甲腎上腺素、腎上腺素,,,,,（三）氨基酸缺陷病1. 苯丙酮尿癥 PKU的遺傳方式為常染色體隱形遺傳，國(guó)外發(fā)病率約為1/4 500～1/100 100，我國(guó)發(fā)病率約為1/16 500。PAH基因定位

26、于染色體12q23.1，基因全長(zhǎng)90kb，含13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子，目前已發(fā)現(xiàn)有180多種不同的突變類型，在中國(guó)人中已發(fā)現(xiàn)約有20種點(diǎn)突變，如中國(guó)人中最常見(jiàn)的外顯子7的111位密碼子CGA變?yōu)門(mén)GA，由編碼精氨酸變?yōu)榻K止密碼。,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（三）氨基酸缺陷病1. 苯丙酮尿癥：臨床表現(xiàn)（1)、發(fā)病時(shí)間: 出生時(shí)：正常；癥狀出現(xiàn)：3-6個(gè)月；癥狀明顯 ：1歲（

27、2）、智力低下 （3）、濕疹：面部（4）、神經(jīng)系統(tǒng)：癲癇，多動(dòng)，行為異常， 肌張力↑（5）、皮膚色素改變 毛發(fā)黃，虹膜色澤淺，皮膚白（6）、鼠尿味：汗液，尿液,,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（三）氨基酸缺陷病1. 苯丙酮尿癥：臨床表現(xiàn),,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（三）氨基酸缺陷病1. 苯丙酮尿癥：診斷（1）、新生兒篩查：半定量法；喂奶2-3日后，采末梢血液；苯丙氨酸＞0.24mmol/L（4m

28、g/dl）。（2）、血清氨基酸分析： 苯丙氨酸＞1.2mmol/L（20mg/dl）（3）、DNA分析：主要用于產(chǎn)前診斷。,,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（三）氨基酸缺陷病1. 苯丙酮尿癥 治療,,（1）、治療目的：防止智力落后 飲食控制開(kāi)始時(shí)間與智力發(fā)育的關(guān)系,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（三）氨基酸缺陷病1. 苯丙酮尿癥 治療,,（2）、治療開(kāi)始時(shí)間：診斷一旦確定，立即開(kāi)始治療（3）、治療

29、持續(xù)時(shí)間：青春期后（4）、治療原則： A:低苯丙氨酸飲食治療 :保證正常生長(zhǎng); 維持最低 代謝需要量 B:低苯丙氨酸治療應(yīng)考慮：足夠的熱量;蛋白質(zhì);苯丙氨 酸需要量;維生素;微量元素,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（三）氨基酸缺陷病1. 苯丙酮尿癥 治療,,（3）治療時(shí)監(jiān)測(cè)指標(biāo)：血中苯丙氨酸控制量

30、;身高、體重、頭圍; 腦電圖;智商;血色素,二、先天性代謝缺陷病,第二節(jié) 單基因病,（三）氨基酸缺陷病1. 苯丙酮尿癥 預(yù)防,,產(chǎn)前診斷：羊水細(xì)胞DNA分析,,遺傳性疾病,第一節(jié)：遺傳病的概述,第二節(jié)：?jiǎn)位虿?第三節(jié)：多基因病,第四節(jié)：線粒體病,第三節(jié) 多基因病,人類一些常見(jiàn)的先天畸形和疾病，常表現(xiàn)有家族傾向，但系譜分析又不符合孟德?tīng)栠z傳方式，患者同胞中的發(fā)病率大大低于1/2或1/4，大約只有1%～10%。群體中這類疾病的發(fā)病率大多

31、超過(guò)1/1000，研究表明這些疾病的遺傳基礎(chǔ)不是一對(duì)基因，而是受若干對(duì)基因控制，故稱多基因遺傳病。,第三節(jié) 多基因病,決定多基因遺傳病的每對(duì)基因彼此之間沒(méi)有顯性與隱性的區(qū)分，而是共顯性。這些基因?qū)υ撨z傳性狀形成的作用是微小的，稱為微效基因，但是若干對(duì)基因的作用累積起來(lái)，可以形成一個(gè)明顯的表型效應(yīng)，稱為加性效應(yīng)。多基因性狀或遺傳病的形成除受微效基因影響外，也受環(huán)境因素的影響，所以這種遺傳方式又稱多因子遺傳。,第三節(jié) 多基因病,目前的研究認(rèn)

32、為多基因遺傳因素中，除了微效基因外，還可能存在著主基因。所謂主基因是指在某種多基因病的發(fā)病過(guò)程中，除了環(huán)境因素和微效基因的作用外，還存在著外顯度相對(duì)較高、并對(duì)疾病易患性有實(shí)質(zhì)性影響的基因。,第三節(jié) 多基因病,,,遺傳性疾病,第一節(jié)：遺傳病的概述,第二節(jié)：?jiǎn)位虿?第三節(jié)：多基因病,第四節(jié)：線粒體病,,第四節(jié)　線粒體病,一：線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),二：線粒體DNA的遺傳特征,三： Leber遺傳性神經(jīng)病,,第四節(jié)　線粒體病,一：線粒體DN

33、A的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),線粒體是真核細(xì)胞的能量代謝中心。細(xì)胞呼吸作用中的氧化還原反應(yīng)是在線粒體中進(jìn)行的，并在此過(guò)程中產(chǎn)生大量能量（ATP）供給整個(gè)機(jī)體利用。因此，線粒體被稱為細(xì)胞的氧化中心和動(dòng)力工廠。,,第四節(jié)　線粒體病,一：線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),人類mtDNA是一個(gè)全長(zhǎng)為16569bp的雙鏈閉合環(huán)狀分子，外環(huán)為重（H）鏈，內(nèi)環(huán)為輕（L）鏈。mtDNA編碼13種蛋白質(zhì)、22種tRNA和2種rRNA。與核DNA不同，mtDNA分子上無(wú)核苷酸結(jié)合

34、蛋白，缺少組蛋白的保護(hù)，基因與基因之間少有間隔，而且線粒體內(nèi)無(wú)DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)，這些成為線粒體DNA易于突變且突變難以修復(fù)并遺傳到子代細(xì)胞的分子基礎(chǔ)。線粒體DNA的另一特點(diǎn)是每一個(gè)細(xì)胞中含有數(shù)百個(gè)線粒體，每個(gè)線粒體內(nèi)含有2～10個(gè)拷貝的mtDNA分子，由此每個(gè)細(xì)胞可具有數(shù)千個(gè)mtDNA分子，從而構(gòu)成細(xì)胞mtDNA異質(zhì)性的分子基礎(chǔ)。,,第四節(jié)　線粒體病,1．mtDNA的復(fù)制具半自主性2．線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不同3.

35、 mtDNA為母系遺傳 4. mtDNA在細(xì)胞分裂復(fù)制分離過(guò)程中存在遺傳瓶頸 5．mtDNA的異質(zhì)性與閾值效應(yīng) 6．mtDNA的突變率極高,二：線粒體DNA的遺傳特征,,第四節(jié)　線粒體病,三： Leber遺傳性神經(jīng)病,Leber遺傳性視神經(jīng)?。↙eber hereditary optic neuropathy,LHON）是一種因母系遺傳造成線粒體傳遞障礙引起的，以雙眼急性或亞急性中央視力喪失為特征的具有遺傳異質(zhì)性的遺傳性視神經(jīng)疾病

36、。1958年，von Graefe首次報(bào)道。1981年，leber在16個(gè)家族中收集了55例病人，確定了本病的遺傳性。,,第四節(jié)　線粒體病,三： Leber遺傳性神經(jīng)病,遺傳方式：線粒體遺傳特點(diǎn)：（1）：患者男性多于女性 （2）：男性患者后代不發(fā)病，女性患者 后代可發(fā)??； （3）：女性多為攜帶者，其后代中，男 性約有50%發(fā)病，女性約

37、8-10%發(fā) 病。 （4） ：突變位點(diǎn)：G11778A，G14459A、G3460A、T14484C、G15257A,,第四節(jié)　線粒體病,三： Leber遺傳性神經(jīng)病,臨床表現(xiàn)：（1）：雙眼先后發(fā)病，間隔約數(shù)周；（2）：男性多于女性；（3）：常于青春期前后發(fā)?。唬?）：癥狀：突然視力減退，常伴色覺(jué)障礙（5）：體征：視力突然減退；眼底（早期視盤(pán)正?；蜉p度充血，邊界略模糊，隨病情發(fā)展視

38、盤(pán)顳側(cè)或整個(gè)視盤(pán)變蒼白；,,第四節(jié)　線粒體病,三： Leber遺傳性神經(jīng)病,診斷：（1）、家族史：家族內(nèi)其他人有類似表現(xiàn)（2）、臨床表現(xiàn)：典型的雙眼癥狀（3）、VEP異常：VEP，視誘發(fā)電位，輕者潛時(shí)延長(zhǎng)，峰值減少；重者無(wú)反應(yīng)或接近熄火。（4）、分子生物學(xué)檢測(cè)可異常，有必要檢測(cè)患者母親mtDNA,,,,第四節(jié)　線粒體病,三： Leber遺傳性神經(jīng)病,治療和預(yù)防：無(wú)有效治療方法：有人用發(fā)熱療法、VB12、垂體后葉素或皮質(zhì)類固醇、

39、輔酶Q10，療效均不明確。本病重點(diǎn)在于預(yù)防，做好醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)檢測(cè)和遺傳咨詢工作顯得尤為重要。,本章思考題,1.遺傳病的特點(diǎn)包括哪些？2.遺傳病的類型包括哪些？3.簡(jiǎn)述鐮狀細(xì)胞貧血的原因、臨床表現(xiàn)以及檢測(cè)方法？4.簡(jiǎn)述α地中海貧血之Hb Bart’s發(fā)病機(jī)制？5.簡(jiǎn)述血友病A的發(fā)病機(jī)制？6.簡(jiǎn)述葡糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥的發(fā)病機(jī)制和檢測(cè)方法？7.簡(jiǎn)述苯丙酮尿癥的發(fā)病機(jī)制、治療原則？8.簡(jiǎn)述線粒體DNA的遺傳特征？9.簡(jiǎn)述