抑郁障礙的藥物治療

1、抑郁障礙的藥物治療 周三華 亳州市人民醫(yī)院精神衛(wèi)生中心,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,起效,,,,,惡化,,,,,復(fù)燃,,,,痊愈,,,,,復(fù)發(fā),,,

2、,,,維持期≥1年,,,,,,鞏固期(4-9月),,,,,,急性期 (6-12周),,,,,治療相,,,,,臨床治愈(完全緩解),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,嚴(yán),重,抑郁癥療程,,,,,,,,,,,,,,,,,*Kupfer DJ.Long-term treatment of depression.J Clin Psych 1991;52(suppl)2

3、8-34,抑郁癥的復(fù)發(fā)率高達(dá)80%，而臨床痊愈率只有35％,治療目標(biāo),提高抑郁障礙的臨床治愈率，最大限度減少病殘率和自殺率提高生存質(zhì)量，恢復(fù)社會功能，達(dá)到真正意義的治愈預(yù)防復(fù)發(fā),中國抑郁障礙防治指南起草小組,－2007年版《抑郁障礙防治指南》,抑郁/焦慮的治療目標(biāo),,HAM-D17=17-item Hamilton Rating Scale for Depression.Frank E, et al. Arch Gen Psych

4、iatry. 1991;48:851-855.Rush AJ, Trivedi MH. Psychiatric Ann. 1995;25:704-709.,注：remission譯為“臨床治愈”，“臨床痊愈”或“完全緩解”,首次入院抑郁癥患者十個最常見的始發(fā)癥狀,癥狀 抑郁癥患者(n=230) % 排名情緒低落

5、 34.9 1睡眠和/或食欲異常 21.9 2思維注意力集中障礙 16.5 3焦慮 15.4 4憂慮 14.1 5缺乏自信心 14.0 6社會退縮

6、 13.3 7頭痛,其它疼痛 13.2 8過度敏感 9.3 9能量缺乏,性欲缺乏 8.5 10,如何提高臨床治愈率?,鼓勵病人早期就醫(yī)準(zhǔn)確評估病人臨床綜合征特點(diǎn)選擇安全有效的藥物或合理聯(lián)用增加依從性堅(jiān)持足量、足療程治療,選擇一線用藥時(shí)的考慮因素,最

7、佳療效/臨床痊愈安全良好的耐受性用藥簡便劑量調(diào)整方便 費(fèi)用低(直接費(fèi)用和間接費(fèi)用),抗抑郁藥的不同優(yōu)勢：所有的抗抑郁藥都一樣嗎？最新臨床研究數(shù)據(jù),所有抗抑郁藥都一樣嗎？,“…總體而言，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的所有抗抑郁藥具有相近的療效，臨床試驗(yàn)有效率在50%-75%之間，……”，但是用臨床治愈來比較時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)了顯著差異……,American Psychiatric Association. Am J Psychiatry. 2000;

8、157(4 suppl):1-45.,當(dāng)前臨床使用的抗抑郁劑,阿米替林丙米嗪氯丙咪嗪曲米帕明曲米帕明阿莫沙去甲替林地昔帕明,TCA,苯乙肼反苯環(huán)丙胺,MAOI,西酞普蘭氟西汀氟伏沙明舍曲林帕羅西汀,SSRI,SARI,奈法唑酮曲唑酮,嗎氯貝胺,RIMA,SNRI,度洛西汀文拉法辛-XR,“NDRI”,安非它酮-SR,NaSSA,米氮平米安舍林,,ASRI,艾司西酞普蘭,,抗抑郁藥物的發(fā)展,,60’s – 8

9、0’s,TCA,,SSRI,80’s – 90’s,當(dāng)前,SRI + 5-HTT異構(gòu)位點(diǎn) (Allosteric),作用于多系統(tǒng),主要作用于5-HT系統(tǒng),,,,SRI + NRI,艾司西酞普蘭(ASRI),文拉法辛，度洛西汀米那普倫,,雙作用,5-HT雙作用,增加中樞5-HT水平是心境改善的基本條件,Sanchez 2006,突觸前神經(jīng)元,基本位點(diǎn),異構(gòu)位點(diǎn),突觸后神經(jīng)元,軸突終端,5-羥色胺,,,SSRI/SNR

10、I的作用機(jī)制,SSRIs／SNRIs 與5-HTT (SERT)結(jié)合, 抑制突觸前膜5-HT的再攝取 ，增加突觸后5-HT的傳遞(1)藥物與5-HTT的結(jié)合與解離是一個動態(tài)過程，對5-HT再攝取抑制存在間歇性阻斷 (3)通常這些藥物與5-HTT的結(jié)合在一個明確的位點(diǎn)——基本位點(diǎn)有高親合力的結(jié)合 (2)這種結(jié)合抑制了5-HT的再攝取，增加了突觸間隙的5-HT濃度 (1)艾司西酞普蘭的結(jié)合方式更為復(fù)雜 (2,3)Stahl SM.

11、 Essential Psychopharmacology of Depression and Bipolar Disorder. Cambridge University press 2000Sanchez & Bræstrup. Escitalopram: a unique mechanism of action. Int J Psych Clin Pract 2004;8(suppl):11-3Sanchez

12、 et al. Escitalopram versus citalopram: the surprising role of the R-enantiomer. Psychopharmacology 2004;174:163–176,基本位點(diǎn),異構(gòu)位點(diǎn),SSRI類抗抑郁藥,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),TCA=三環(huán)類抗抑郁劑.RCTs=隨機(jī)對照試驗(yàn).*其他藥物=米氮平和

13、曲唑酮.?效應(yīng)大小=末次量表得分的差÷ 標(biāo)準(zhǔn)差. Smith D, et al. Br J Psychiatry. 2002;180:396-404.,,總計(jì),29,,文拉法辛 vs. 其他藥物*,3,,文拉法辛 vs. SSRIs,19,,文拉法辛 vs. TCAs,7,,,偏向文拉法辛,,偏向?qū)φ账?,相對療效 (和 95% CIs)垂直線顯示效應(yīng)大小?;橫線條是95%可信區(qū)間。效應(yīng)大小在0點(diǎn)左側(cè)表明文拉法辛的療效

14、更好.,對照藥,試驗(yàn)數(shù),,,,,-0.5,,,,,,0.0,,,,,,,0.5,,,,,,,,,,,對隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析 文拉法辛vs其他抗抑郁劑,,關(guān)于不同抗抑郁藥治療急性中、重度抑郁患者的有效性和可接受性的薈萃分析2009年發(fā)表于頂級醫(yī)學(xué)雜志《Lancet》,Cipriani A, et al. Lancet. 2009 Jan 28.,研究目的評估12種不同抗抑郁藥的有效性和可接受性，為臨床選藥提供有用的指導(dǎo)研究藥物

15、安非他酮、西酞普蘭、度洛西汀、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、米那普侖、米氮平、帕羅西汀、瑞波西汀、舍曲林和文拉法辛研究描述研究入選1991-2007年的117項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，25928例急性期的(6-12周)中、重度抑郁患者,研究概述,有效性HDRS或 MADRS評分相較于基線至少降低>50%,或第8周CGI評分相較于基線有明顯或非常明顯改善的患者比例可接受性以治療8周內(nèi)以任何原因中止治療的患者數(shù)(脫落)來進(jìn)行評價(jià)

16、,結(jié)果評估,各藥物治療抑郁癥的可比較對應(yīng)劑量范圍,,有效性累積可能性,有效性的進(jìn)一步排序分析,米氮平、艾司西酞普蘭、文拉法辛和舍曲林是有效性最佳的藥物氟伏沙明、帕羅西汀、氟西汀和瑞波西汀是有效性最差的藥物,,可接受性累積可能性,可接受性的進(jìn)一步排序分析,艾司西酞普蘭、舍曲林、安非他酮和西酞普蘭是可接受性最佳的藥物度洛西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和瑞波西汀是可接受性最差的藥物,,對12種抗抑郁藥物作進(jìn)一步治療療效的排序分析發(fā)現(xiàn)艾司西酞普

17、蘭、米氮平、萬拉法辛和舍曲林在有效性和可接受性上可達(dá)到最佳平衡，是中、重度抑郁癥早期治療的最佳選擇瑞波西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和度洛西汀為有效性和可接受性相對較差的藥物。,研究結(jié)果總結(jié),抗抑郁藥對5-HT和NE再攝取的選擇性,,,,,,,,,,,,,,,0.001,0.1,10,1000,K,i,S (K,i,攝取 NA/Ki攝取5-HT),去甲丙咪嗪,丙咪嗪,阿米替林,文拉法辛,氟西汀,帕羅西汀,舍曲林,瑞波西汀,西酞普蘭,,,雙重

18、作用再攝取抑制劑,米那普侖,針對NE藥物,針對5-HT藥物,氯丙咪嗪,,,,度洛西汀,托莫西汀,,,,,,,文拉法辛vsSSRIs的臨床治愈率：廣泛性分析 (COMPARE),方法：34個隨機(jī)雙盲研究的薈萃分析：9個安慰劑對照文拉法辛（n=4191，平均劑量151 mg/d）SSRIs（n=3621)安慰劑（n=932）主要評估指標(biāo)：8周時(shí)的痊愈率（ITT，HAMD17≤7）,Nemeroff CB，等。Biol Psyc

19、hiatry 2008;63:424–434,結(jié)果：ITT臨床治愈率的總體差異為5.9%，偏向于文拉法辛（95%CI=0.038-0.081；p＜0.001）藥物-安慰劑差異： -SSRIs為6%（0.02-0.09） -文拉法辛為13%（0.09-0.16）(平均劑量151mg/d)文拉法辛對氟西汀（平均劑量37 mg/d；20個研究）的差異最顯著（6.6% [95% CI=0.030-0.095]）文拉法辛對帕羅西汀

20、（平均劑量25 mg/d；8個研究；5%)、舍曲林（平均劑量127 mg/d；3個研究；3%）和西酞普蘭（平均劑量38 mg/d；2個研究；4%）有差異，但無顯著性。,Nemeroff CB，等。Biol Psychiatry 2008;63:424–434,文拉法辛vsSSRIs的臨床治愈率：廣泛性分析 (COMPARE),文拉法辛vsSSRIs的臨床治愈率：廣泛性分析 (COMPARE),結(jié)論： 34個對照RCTs的薈

21、萃分析提供了進(jìn)一步的證據(jù)： 雙重作用的文拉法辛在統(tǒng)計(jì)學(xué)上優(yōu)于單一作用的SSRI類,Nemeroff CB，等。Biol Psychiatry 2008;63:424–434,對8項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析:,,,文拉法辛/文拉法辛ER(n=851),,,SSRIs? (n=748),,,安慰劑 (n=446),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

22、,,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,0,1,2,3,4,5,6,7,8,§,?§,?§,?§,?§,?,?,?,臨床痊愈率 (HAM-D17 ?7), %,RCTs=隨機(jī)對照試驗(yàn). *ITT study group; LOCF analysis. ?氟西汀, 帕羅西汀, 氟伏沙明.,?P?0.05 藥物 vs. 安慰劑.§P?0.05

23、文拉法辛/文拉法辛 vs. SSRI. Thase ME, et al. Br J Psychiatry. 2001;178:234-241.,治療周,*Fluoxetine, paroxetine, fluvoxamine.?P?0.05 drug vs placebo. ?P?0.05 venlafaxine vs SSRI.Thase ME, et al. Br J Psychiatry. 2001;178:234-241.

24、,治療周,臨床治愈: HAM-D17 ?7 (%),安慰劑 (n=446)SSRIs* (n=748)文拉法辛(n=851),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,?,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,1,2,3,4,6,8,,??,??,??,??,?,?,?,2周時(shí)就顯示出文拉法辛比SSRIs的*治愈率高,,,涉及2,045名患者的薈萃分析結(jié)果顯示

25、：文拉法辛與SSRIs相比，療效有顯著差異*,劑量范圍：文拉法辛速釋劑 75 to 375 mg/天,文拉法辛緩釋劑 75 to 225 mg/天, 氟西汀20 to 80 mg/天,帕羅西汀20 to 40 mg/天,氟伏沙明100 to 200 mg/天。末次推進(jìn)法統(tǒng)計(jì)分析.臨床治愈定義為HAM-D17 評分 < 7.,薈萃分析：文拉法辛臨床治愈率更高,*fluoxetine, paroxetine, fl

26、uvoxamine?n = intent-to-treat?P<0.001 SSRIs vs placebo§P<0.001 Venlafaxine/ Venlafaxine XR vs SSRIs¶P<0.001 Venlafaxine / Venlafaxine XR vs placebo,Thase ME, et al. Br J Psychiatry. 2001;178:234-24

27、1.,艾司西酞普蘭能早期快速改善抑郁癥的核心癥狀,Alan Wade，Henning Friis AndersenCurrent Medical Research and Opinion 2006;22(11):2101-2110,抑郁障礙癥狀學(xué)的核心癥狀問題,早年就有很多有關(guān)核心癥狀的討論比較公認(rèn)的核心癥狀是抑郁心境最近，將自我評價(jià)過低，動力缺乏作為核心癥狀診斷標(biāo)準(zhǔn)中的核心癥狀：DSM- Ⅳ：抑郁情緒，快感缺乏（至少有一個）

28、；ICD-10：抑郁情緒，快感缺乏，易疲乏（至少有兩個）；CCMD-3：抑郁情緒（必備）。,目前公認(rèn)抑郁障礙的核心癥狀,抑郁情緒興趣缺乏快感缺乏易疲乏,抑郁障礙核心癥狀的意義,核心癥狀是抑郁最主要癥狀；核心癥狀的改善對疾病恢復(fù)很重要；在評價(jià)療效上，某個抑郁癥狀的明顯改善可能使統(tǒng)計(jì)學(xué)出現(xiàn)意義，但是并不代表抑郁核心癥狀的改善。,Alan Wade etal ,The onset of effect for escitalopr

29、am and its relevance for the clinical management of depression. Current Medical Research and Opinion; Nov 2006; 22, 11;,異構(gòu)位點(diǎn)的研究發(fā)現(xiàn),1991 首先由Plenge et al 提出討論隨著艾司西酞普蘭的開發(fā)，其重要作用被重新認(rèn)識作用于異構(gòu)位點(diǎn)能夠影響在基本位點(diǎn)的藥理作用艾司西酞普蘭能夠同時(shí)結(jié)合于異構(gòu)位點(diǎn)，從

30、而加強(qiáng)在基本位點(diǎn)對5-HT再攝取的阻斷作用,艾司西酞普蘭——5-HT雙作用機(jī)制,除了5-HTT的基本位點(diǎn)結(jié)合外，艾司西酞普蘭同時(shí)與異構(gòu)位點(diǎn)有較高親和力結(jié)合，從而增強(qiáng)了艾司西酞普蘭在基本位點(diǎn)的結(jié)合，使得5-HT再攝取抑制更強(qiáng)(1)這種5-HT雙作用機(jī)制，使艾司西酞普蘭比其他SSRIs能更有效地抑制5-HT的再攝取 (1)1) Sanchez & Bræstrup. Escitalopram: a unique m

31、echanism of action. Int J Psych Clin Pract 2004;8(suppl):11-32)Sanchez et al. Escitalopram versus citalopram: the surprising role of the R-enantiomer. Psychopharmacology 2004;174:163–176,基本位點(diǎn),異構(gòu)位點(diǎn),艾司西酞普蘭的5-HT雙作用機(jī)制= 增強(qiáng)

32、的5-HT再攝取抑制作用,Sanchez 2006,基本位點(diǎn),異構(gòu)位點(diǎn),,這種5-HT雙作用造成腦內(nèi)5-HT活性更強(qiáng)，也是艾司西酞普蘭的對抑郁和焦慮障礙的臨床效果更好的藥理學(xué)解釋,艾司西酞普蘭雙作用機(jī)制的總結(jié),與基本位點(diǎn)結(jié)合可以阻斷突觸前膜5-HT的再攝取 與異構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合可以加強(qiáng)5-HT的再攝取抑制 艾司西酞普蘭同時(shí)結(jié)合基本位點(diǎn)和異構(gòu)位點(diǎn) – 自我增強(qiáng)的5-HT雙作用機(jī)制獨(dú)特的雙作用機(jī)制可解釋艾司西酞普蘭優(yōu)異的臨床療效,,

33、艾司西酞普蘭第1周MADRS-6項(xiàng)減分優(yōu)于安慰劑,(N=707),(N=626),,Wade and Andersen. Curr Med Res Opin 2006; 22(11): 2101-2110,抑郁訴述,,艾司西酞普蘭1周即顯著改善抑郁核心癥狀(MADRS),小結(jié),抑郁癥狀復(fù)雜多樣，核心癥狀的鑒別和快速改善是治療的關(guān)鍵；艾司西酞普蘭一周顯著改善抑郁核心癥狀；艾司西酞普蘭是以核心癥狀為主要表現(xiàn)的抑郁患者的理想選擇。,難治

34、性抑郁的治療,難治性抑郁癥 (TRD),全部病人中有 15-50% 采用抗抑郁治療無效臨床精神科醫(yī)生估計(jì)有20－80％的抑郁癥病人對治療無反應(yīng)或只有部分反應(yīng)全球共有 2-3 百萬 TRD 病人，每年治療費(fèi)用為 >3億5千萬TRD的生物學(xué)機(jī)制不明目前主要采用各種合并用藥治療，但療效不理想,,,,,,難治性抑郁癥的概念,符合抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)并且用現(xiàn)有的2種或2種以上不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗抑郁藥，經(jīng)足夠劑量（治療量上限，必

35、要時(shí)測血藥濃度）、足夠療程治療（6周以上），無效或收效甚微者,表1　難治性抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)分級,,抑郁癥藥物治療流程,抑郁癥（CCMD-3）,組內(nèi)換藥,組間換藥,增效劑,二線用藥,聯(lián)合用藥,ECT,鞏固治療,組內(nèi)或組間換藥,鞏固治療,加量,鞏固治療,維持治療時(shí)間不定,單一藥物治療（一線藥），SSRI,SNRI,NaSSA, TCA,減量或換藥,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,嚴(yán)重或自殺強(qiáng)烈者可首選,完全緩解,有維持治療特征

36、,有效,有效,有效,有效,有效,有效,無效,無效,無效,無效,無效,無效,,,,重新審查診斷，軀體病，物質(zhì)依賴，心理應(yīng)激和服藥依從性,TCA：約 20-30%有效SSRI：約 30-50%有效,無或部分反應(yīng),不良反應(yīng),,難治性抑郁癥的藥物治療策略,優(yōu)化原則 轉(zhuǎn)換策略 聯(lián)合策略——兩種抗抑郁藥 強(qiáng)化策略——加用增效劑,,2024/3/11File name/location,Company Confidentia

37、lCopyright © 2000 Eli Lilly and Company,48,,優(yōu)化原則,增加劑量，有耐受性限制 增加療程 保證有效血漿水平,,2024/3/11File name/location,Company ConfidentialCopyright © 2000 Eli Lilly and Company,49,,轉(zhuǎn)換策略,同類藥物轉(zhuǎn)換（SSRI類內(nèi)藥物轉(zhuǎn)換） 不同類藥物轉(zhuǎn)換（

38、SSRI類換用新抗抑郁藥物;SSRI類轉(zhuǎn)換成TCA或MAOI）,,2024/3/11File name/location,Company ConfidentialCopyright © 2000 Eli Lilly and Company,50,,聯(lián)合策略,兩種抗抑郁藥物同時(shí)使用 SSRI+新抗抑郁藥物 SSRI+TCA SSRI+MAOI SNRI+NaSS

39、A不同類抗抑郁藥物的使用可利用不同的作用機(jī)制,,2024/3/11File name/location,Company ConfidentialCopyright © 2000 Eli Lilly and Company,51,,聯(lián)合用藥,一般不推薦2種以上抗抑郁藥聯(lián)用對難治性病例在足量、足療程、同類型和不同類型抗抑郁藥無效或部分有效時(shí)才考慮聯(lián)合用藥，以增強(qiáng)療效，彌補(bǔ)單藥治療的不足和減少不良反應(yīng)對絕經(jīng)期前后的婦女所伴

40、發(fā)的抑郁障礙不提倡抗抑郁藥聯(lián)用雌激素治療,強(qiáng)化策略,抗抑郁藥物加用一種非抗抑郁藥物 迅速起效 擴(kuò)大神經(jīng)遞質(zhì)的覆蓋面，補(bǔ)充/協(xié)同機(jī)制起始劑量就部分有效,,2024/3/11File name/location,Company ConfidentialCopyright © 2000 Eli Lilly and Company,53,,合理的強(qiáng)化策略,鋰鹽甲狀腺素丁螺環(huán)酮新型抗精神病藥,,2024/3/11F

41、ile name/location,Company ConfidentialCopyright © 2000 Eli Lilly and Company,54,,難治性抑郁癥（TRD）的神經(jīng)化學(xué)基礎(chǔ),TRD研究的新發(fā)現(xiàn) DA是抑郁癥的一個重要因素 5-HT、NE和DA相互作用的失衡，包括這些單胺類的亞正常水平，都可導(dǎo)致TRD,,2024/3/11File name/location,Company Confid

42、entialCopyright © 2000 Eli Lilly and Company,55,,前額葉 - 抑郁癥的關(guān)鍵腦區(qū),該腦區(qū)可將感覺信息與行為和認(rèn)知功能聯(lián)接起來富含 5-HT, NE & DA 神經(jīng)投射前額葉的多巴胺可增強(qiáng)傳入的感覺信號，進(jìn)而增強(qiáng)認(rèn)知功能。腦成象研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥前額葉腦區(qū)活動下降Baxter LR, Schwartz JM, Phelps ME, Mazziotta JC, Gu

43、ze Bh, Selin CE, Gerner RH, Sumida RM (1989) Reduction of prefrontal cortex glucose metabolism common to three types of depression. Arch Gen Psychiatry 46:243-250.Rubin E, Sackeim HA, Prohovnik I, Moeller JR, Schnur DB

44、, Mukherjee S (1995) Regional cerebral blood flow in mood disorders: IV. Comparison of mania and depression. Psychiatry Res 61:1-10.,奧氮平/氟西汀合用可能存在的協(xié)同作用機(jī)制,拮抗5-HT2C 可提高前額葉皮層 DA & NE 水平 奧氮平 & 氟西汀均是 5-HT2C 受體拮抗劑協(xié)同作

45、用可能來自合并用藥對 5-HT2C 受體的完全拮抗Millan & Gobert, Neuropharmacology 37:953-955, 1998),奧氮平/氟西汀合用可能存在的協(xié)同作用機(jī)制,導(dǎo)致前額葉 NE & DA 持續(xù)升高 - 5-HT 水平無改變- 機(jī)制不明，非 D2 或 5-HT2A 介導(dǎo)- 在伏隔核無協(xié)同作用，具有部位選擇性非藥代動力學(xué)作用- 合并用藥時(shí)藥物濃度較單獨(dú)用藥

46、人類或大鼠時(shí)無顯著變化在所研究的各種合并用藥方式中，OFC作用最突出顯著而持久的單胺水平升高可能導(dǎo)致顯著的抗抑郁作用提示對前額葉皮層具有活化作用，因而會增強(qiáng)感覺加工過程,奧氮平/氟西汀合用可能存在的協(xié)同作用機(jī)制,導(dǎo)致前額葉 NE & DA 持續(xù)升高 - 5-HT 水平無改變- 機(jī)制不明，非 D2 或 5-HT2A 介導(dǎo)- 在伏隔核無協(xié)同作用，具有部位選擇性非藥代動力學(xué)作用- 合并用藥時(shí)藥物

47、濃度較單獨(dú)用藥人類或大鼠時(shí)無顯著變化在所研究的各種合并用藥方式中，OFC作用最突出顯著而持久的單胺水平升高可能導(dǎo)致顯著的抗抑郁作用提示對前額葉皮層具有活化作用，因而會增強(qiáng)感覺加工過程,奧氮平/氟西汀合用可能存在的協(xié)同作用機(jī)制,研究設(shè)計(jì),研究第 I 期,篩選和氟西汀加量,研究第 II 期,雙盲治療,奧氮平 + 安慰劑,研究第 III 期,開放治療,氟西汀 +安慰劑,Visit 1,Visit 4,奧氮平 + 氟西汀,Vi

48、sit 12,Final Visit,6 周治療,8 周治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,奧氮平 + 氟西汀,全部病人 用氟西汀,,,8 周治療,Fluoxetine 20-60 mg/day + placebo (N=10)Olanzapine 5-20 mg/day + placebo (N=8)Olanzapine 5-20 mg/day + Fluoxetine 20-60 mg/day (N=10),

49、MADRS 總分: 急性治療有效百分比 (終點(diǎn)改善 > 50%),Olanzapine plus fluoxetine was associated with a statistically significantly greater proportion of patients showing a > 50% improvement on the MADRS than olanzapine monotherapy

50、.,No responders,Flx Olz Olz + Flx,,,,,,,,,,,,0%,20%,40%,60%,病人百分比,+,+p<.05 vs Olz,,難治性抑郁癥（TRD）可定義為對兩種或多種屬于不同藥理學(xué)類別的抗抑郁藥恰當(dāng)治療無效者奧氮平與氟西汀合用可獨(dú)特地增強(qiáng)大鼠前額葉全部三種重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量采用奧氮平與氟西汀合用在臨床上對TRD可獲得滿意的療效這種治療方