丙肝治療的研究進(jìn)展北京武警三院肝病中心

1、丙肝治療的研究進(jìn)展,北京武*警總隊(duì)第三醫(yī)院肝病診療中心,主要內(nèi)容,難治性患者——強(qiáng)化、聯(lián)合直接抗病毒藥物 初治難治性患者—基因1型、肥胖、高病毒載量 既往治療無效患者—復(fù)發(fā)、無應(yīng)答新型小分子藥物的研究進(jìn)展,,初治難治性患者——基因1型、肥胖、高病毒載量,基線因素對SVR率具有顯著影響,,SVR率 (%),派羅欣+RBV; * p<0.05,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,

2、80,≤75 kg,體重,性別,男性,>40歲,亞洲人,白人,黑人,否,是,非1型,67*,52,64*,56,69*,51,70*,59*,34,63*,56,61*,48,76*,49,77*,44,,,,,,,,,,,,,,,,,,>3,≤3,1型,≤4×106,>4×106,>75 kg,女性,年齡,人種,ALT,肝硬化,≤40歲,HCV RNA,基因型,,Swain, M et al

3、. EASL 2006; #611; Berg T, et al. Hepatololgy 2006; 44(Suppl 1): 321A.,強(qiáng)化治療1——初治難治型患者前導(dǎo)性研究,,,,,,篩選患者,周,72,48,,0,24,派羅欣180 ?g/周+ 利巴韋林1200 mg/天,隨訪,派羅欣180 ?g/周+利巴韋林1600 mg/天,隨訪,,,派羅欣270 ?g/周+利巴韋林1200 mg/天,隨訪,派羅欣270 ?g/周

4、+利巴韋林1600 mg/天,隨訪,A,B,C,D,Fried M, et al. HEPATOLOGY, 2008,入組患者為基因1型、體重>85kg、HCV RNA水平>800,000IU/ml,強(qiáng)化治療1——高劑量組加速療程中的病毒學(xué)應(yīng)答,A,B,C,D,72小時(shí),,1周,,2周,,4周,,12周,24周,,,,HCV RNA按log10換算的IU/mL觀測均值制圖時(shí)換算回原始數(shù)值,HCV RNA PCR檢測結(jié)果 (

5、IU/mL),100,1000,10 000,100 000,1 000 000,10 000 000,,,,,,,,,,,,,,時(shí)間（天）,1,15,29,43,57,71,85,99,113,127,141,155,169,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,B: 派羅欣180 ?g + 利巴韋林1600 mg,,,D: 派羅欣270 ?g + 利巴韋林1600 mg,A: 派羅欣180 ?g + 利

6、巴韋林1200 mg,,,C: 派羅欣270 ?g + 利巴韋林1200 mg,,,Fried MW, et al. Hepatology. 2008; 48(4): 1033-43.,強(qiáng)化治療1——高劑量組能夠獲得最高的SVR率,患者比例 (%),SVR = HCV RNA <50 IU/mLITT; 丟失=失敗,,,,,,,,,,,,10,15,20,25,30,35,40,45,50,,派羅欣180 ?g+利巴韋林1200

7、 mg, n=46,派羅欣180 ?g +利巴韋林1600 mg, n=47,派羅欣270 ?g+利巴韋林1200 mg, n=47,派羅欣270 ?g +利巴韋林1600 mg, n=47,,,,,,,28%,32%,,,36%,47%,SVR,,,,,40%,46%,,,42%,19%,復(fù)發(fā)率,Fried MW, et al. Hepatology. 2008; 48(4): 1033-43.,,,強(qiáng)化治療2——研究設(shè)計(jì),隨訪,隨訪

8、,隨訪,隨訪,,時(shí)間（周）,72,48,,0,12,,,,,派羅欣180 ?g/周+,利巴韋林1200 mg天,,,,派羅欣180 ?g/周+,利巴韋林1400 mg或1600 mg/天,,患者篩查 (n=1140),,,,n=190,n=190,n=380,n=380,B,A,D,C,利巴韋林1200 mg/天,利巴韋林1400 mg或1600 mg/天,派羅欣 360 ?g/周+,派羅欣 360 ?g/周+,派羅欣180 ?g/

9、周+,派羅欣180 ?g/周+,強(qiáng)化治療2——非酒精性脂肪性肝病(NAS)評分,HCV RNA 陰性 = 使用羅氏COBAS TaqMan HCV試劑檢測 <15 IU/mL,SVR率 (%),,,,,,,,48,16,49,29,47,34,40,41,0–2,≥3,129,132,284,265,56,96,117,,,,61,0,10,20,30,40,50,60,,,,,,,,,,,n=,Reddy K, et al.

10、AASLD 2009, #61.,NAS評分≥3的患者，派羅欣高劑量誘導(dǎo)和/或高劑量RBV，能達(dá)到更高的SVR率,在各試驗(yàn)組中，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率和停藥率相似，高劑量派羅欣有較大的安全用藥劑量范圍,,,,既往治療無效患者——復(fù)發(fā)患者的臨床治療,病毒學(xué)應(yīng)答的模式,,,,持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR),,無應(yīng)答,復(fù)發(fā),HCV RNA陰性,HCV RNA水平,,,檢測限,6個月,,,1. Strader D, et al. Hepatolo

11、gy 2004; 39: 11472. Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081,,突破,基線,治療過程,,EOT,隨訪,隨訪結(jié)束,復(fù)發(fā)患者—再次治療,,隨訪,+利巴韋林 1000/1200 mg/天,派羅欣180 µg/周,,,,,,,0,48,24,,12,,36,,60,,72,,84,96,治療時(shí)間（周）,,N=107,Kaiser S, et al. Hepatology 2008;

12、48 (4, Suppl); 1140A,107例復(fù)發(fā)患者， 81%患者為基因1型98例完成72周治療42%*接受過派羅欣治療54%*接受過PEG-IFN alfa-2b (12KD)治療,*2例患者的既往治療方案未知；2例患者的既往治療方案是interferon alfacon-1+利巴韋林,再次治療亦獲得良好的SVR率,,,Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 114

13、0A.Poynard et al. Gastroenterology 2009; 136: 1618-1628.,50%,72周,,,,0,50,,25,,,SVR (%),33%,EPIC研究,Kaiser研究,既往PEG-IFN+RBV復(fù)發(fā)患者采用派羅欣+RBV再次治療,既往PEG-IFN+RBV復(fù)發(fā)患者采用PEG-IFN alfa-2b+RBV再次治療,48周,,PEG-IFN無應(yīng)答患者再次治療72周可獲得較高的SVR率,,,

14、,,8%,Jensen D, et al. Ann Intern Med 2009; 150:528–540.Poynard et al. Gastroenterology 2009; 136: 1618-1628.,48周,16%,72周,,,,0,20,,10,,,SVR (%),4%,EPIC研究,REPEAT研究,基因1/4型，既往PEG-IFN alfa-2b+RBV無應(yīng)答患者采用派羅欣+RBV再次治療,基因1型，既往PEG

15、-IFN+RBV無應(yīng)答患者采用PEG-IFN alfa-2b+RBV再次治療,48周,n=,檢測限：125 IU/mL,檢測限：50 IU/mL,再次治療——足量用藥，堅(jiān)持完成72周療程是既往治療無效患者爭取獲得SVR的關(guān)鍵,,,新型小分子藥物的研究進(jìn)展,主要包括,蛋白酶抑制劑：Telaprevir（特拉波韋，TVR）和Boceprevir（博賽波韋，BOC）、BI201335以及TMC435350聚合酶抑制劑（R1626 ）

16、NS5a抑制劑（PSI -7977） 部分已經(jīng)在國外上市或正在臨床試驗(yàn)，在我國也將進(jìn)入臨床藥物試驗(yàn)。,,telaprevir是一種基因1型HCV蛋白酶的特異性靶向抑制劑，2008年美國肝病年會報(bào)告以PEG-IFN α-2a聯(lián)合RBV基礎(chǔ)上加用telaprevir治療難治性丙型肝炎患者的研究結(jié)果顯示，73%的既往治療復(fù)發(fā)者以及41%的既往治療無應(yīng)答者在治療12周時(shí)HCV RNA低于檢測水平；SVR61%,復(fù)發(fā)率6% 。,隨機(jī)、安慰

17、劑對照、臨床II期試驗(yàn),Telaprevir 750 mg/8小時(shí)+派羅欣+RBV (n = 79),派羅欣+RBV,Telaprevir+派羅欣+RBV(n = 79),Telaprevir+派羅欣+RBV(n = 17),派羅欣+RBV,基因1型初治患者* (N = 250),12周,*患者根據(jù)隨機(jī)分組，接受telaprevir 1250-mg負(fù)荷劑量或安慰劑。,24周,48周,,PROVE 1——Telaprevir+派羅

18、欣/利巴韋林基因1型初治患者（美國）,,,,,48周隨訪,安慰劑+派羅欣180 ?g/周+RBV1000/1200 mg QD(n = 75),隨訪24周,McHutchison J, et al. EASL 2008. Abstract 4.,60周隨訪,隨訪24周,,,,A,B,C,D,PROVE 1——SVR及復(fù)發(fā),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,41%,23%,67%,6%,61%,2%,35%,33%,0%,2

19、0%,40%,60%,80%,100%,SVR,復(fù)發(fā),病毒學(xué)應(yīng)答率（%）,,PR48,T12PR48,,T12PR24,,T12PR12,T: Telaprevir;P: 派羅欣;R: RBV,McHutchison J, et al. N Engl J Med 2009; 360: 1827-38.,,P=0.02,P=0.002,PROVE 2——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型初治患者（歐洲）,,48周隨訪,

20、,（周）,48,0,安慰劑+派羅欣180 ?g/周+RBV1000/1200 mg QD(n = 82),Telaprevir 750 mg/8小時(shí)+派羅欣+RBV (n = 81),Telaprevir 750 mg/8小時(shí)+派羅欣+RBV(n = 82),24,12?,,派羅欣+RBV,Telaprevir 750 mg/8小時(shí)+派羅欣(n =78),4§,A,B,C,D,*患者根據(jù)隨機(jī)分組，接受telaprevir 1

21、250-mg負(fù)荷劑量或安慰劑。§ C、D組：若在第4周至第10周未獲得RVR或HCV RNA仍為陽性，患者應(yīng)在研究藥物結(jié)束治療后，開始接受派羅欣+RBV治療直至48周。? A組：若12周下降<2log，且24周HCV RNA仍未轉(zhuǎn)陰，則停止治療。,基因1型初治患者* (N = 323),隨訪24周,,60周隨訪,,60周隨訪,Zeuzem S, et al. AASLD 2008. Abstract 243.,P

22、ROVE 2——SVR及復(fù)發(fā)率,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,14%,22%,69%,46%,60%,30%,36%,48%,0%,20%,40%,60%,80%,SVR率,復(fù)發(fā)率,患者比例（%）,,PR48,T12PR24,,T12PR12,,T12P12,Hezode C, et al. N Engl J Med 2009; 360: 1839-50.,T: Telaprevir;P: 派羅欣;R: RBV,,P=0

23、.004,P=0.003,PROVE 1與PROVE 2研究——安全性匯總分析,Everson et al, AASLD 2009, poster (1565),,,,,,,,,,,,,,,,,,1%,8%,32%,54%,32%,22%,0%,20%,40%,60%,80%,皮疹,貧血,患者比例（%）,,T12/PR24,PR48,T: Telaprevir; P: 派羅欣; R: RBV,,嚴(yán)重的皮疹,T12/PR24組與PR48

24、組間存在顯著性差異,PROVE 3 ——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型Peg-IFN無應(yīng)答或復(fù)發(fā)患者,周,48,0,安慰劑+派羅欣?+RBV??,TVR? 750mg q8h+派羅欣?+RBV??,TVR? 750mg q8h+派羅欣?,基因1型慢性丙肝peg-IFN + RBV無應(yīng)答或復(fù)發(fā)患者，n=453,24$,12§,,? 180 µg/wk ? ? 1000-1200 mg/d? 首

25、劑的負(fù)荷劑量為1125 mg§ 若未獲得EVR (下降≥2 log)則中止治療, A組患者符合VX06-950-107交叉研究的條件 $若HCV RNA仍為陽性，則中止治療,派羅欣?+RBV??,TVR? 750mg q8h +派羅欣? +RBV??,A,B,C,D,安慰劑+派羅欣?+RBV??,派羅欣?+RBV??,隨訪,隨訪,隨訪,隨訪,McHutchison et al, AASLD 2009,,,,,PROVE

26、3——SVR及復(fù)發(fā)率,McHutchison et al, AASLD 2009,,,,,,,,,,14%,53%,24%,51%,0%,20%,40%,60%,80%,SVR率,患者比例（%）,,,,PR48,T24PR48,,T24P24,,T12PR24,T: Telaprevir;P: 派羅欣;R: RBV,復(fù)發(fā)率,,,,,52%,4%,53%,28%,,P<0.05,P<0.05,PROVE 3——安全性分析,

27、McHutchison et al, AASLD 2009,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0%,1%,4%,4%,6%,25%,3%,1%,9%,5%,1%,10%,0%,10%,20%,30%,3級皮疹,3級貧血,不良事件停藥,患者比例 (%),,,,PR48,T24PR48,,T24P24,,T12PR24,T: Telaprevir;P: 派羅欣;R: RBV,研究總體結(jié)論,Telaprevir治療具有

28、顯著的早期病毒學(xué)應(yīng)答率Telaprevir聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療獲得最佳療效。皮疹、貧血在Telaprevir治療組中較為多發(fā)。,McHutchison et al, AASLD 2009; Everson et al, AASLD 2009, poster (1565); Hezode C, et al. N Engl J Med 2009; 360: 1839-50; McHutchison J, et al. N Engl J Med

29、2009; 360: 1827-38.,多聚酶抑制劑和蛋白酶抑制劑聯(lián)合治療的研究,R7227 (ITMN-191)——NS3/4A蛋白酶活性位點(diǎn)的非共價(jià)抑制劑,R7128——PSI-6130的前體藥物NS5B多聚酶抑制劑,,,更高的耐藥屏障、無交叉耐藥清除途徑不同、無累加毒性,Gane et al, AASLD 2009, oral (193),R7227+R7128與R7227+派羅欣+RBV 在G1型初治患者中的病毒動力學(xué)

30、比較,,,,,,,,,,,,,,,,,,,R7227 900mg BIDR7128 1000mg BID,2,0,4,6,8,10,12,14,1,2,3,4,5,6,7,Log10 HCV RNA (IU/mL)中位值,天,檢測限,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,R7227/R7128,R7227/派羅欣/RBV,Morcos, et al. AASLD 2009. poster #1594,INFORM-1研究

31、結(jié)論,該聯(lián)合治療方案耐受性良好，未出現(xiàn)治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件、劑量調(diào)整或停藥的報(bào)告對于初治和復(fù)治患者， R7227+R7128與R7227+SOC方案均有理想的病毒學(xué)應(yīng)答未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)的耐藥突變株R7128/R7227聯(lián)合用藥可以持續(xù)抑制病毒水平(73/74例),Gane et al, AASLD 2009, oral (193),小分子化合物的特點(diǎn),優(yōu)勢：提高SVR，縮短療程局限性： 1.尚不能完全脫離干擾素