精神科藥物的安全性與副反應

1、抗精神病藥的安全性與耐受性,,1,精神分裂癥患者的早亡,比普通人群早亡15-20年壽命比普通人群縮短20%,2,心血管疾病是精神分裂癥患者死亡的主要原因,不良生活方式及遺傳素質引發(fā)的代謝紊亂是心血管疾病的危險因素，服用抗精神病藥物引起的體重增加及其他代謝不良反應加重了以上風險。,4,第一和第二代抗精神病藥的副作用,第一代抗精神病藥-運動障礙（EPS/TD）-快感缺乏-鎮(zhèn)靜-中度體重增加-體溫調(diào)節(jié)障礙-高催乳素血癥-體位性

2、低血壓-曬斑-QT間期延長，致命性心率失常（硫利噠嗪）,第二代抗精神病藥-體重增加（奧氮平、氯氮平）-糖尿病-高膽固醇血癥-鎮(zhèn)靜-中度運動障礙（EPS/TD）-低血壓-高催乳素血癥（利培酮）-癲癇發(fā)作（氯氮平）-夜間流涎（氯氮平）-粒細胞缺乏（氯氮平）-心肌炎（氯氮平）-晶體渾濁（氯氮平）,5,抗精神病藥開發(fā)所關注的安全性,QT/QTc間期延長-可致尖端扭轉型室速甚至猝死（猝死率0.29%）-多見于年長者

3、、高劑量和低鉀血癥-監(jiān)測心電圖，減少其他心源性猝死危險因素EPS/TD和催乳素水平升高-苯海索改善EPS，銀杏提取物改善TD-溴隱亭、阿立哌唑和芍藥甘草湯降低高催乳素血癥體重增加和糖尿?。ùx綜合癥）-換用較少體重增加藥物，如阿立哌唑、齊拉西酮-加用二甲雙胍、托吡酯和金剛烷胺治療藥源性肥胖,6,抗精神病藥開發(fā)所關注的安全性,QT/QTc間期延長-可致尖端扭轉型室速甚至猝死（猝死率0.29%）-多見于年長者、高劑量和低鉀

4、血癥-監(jiān)測心電圖，減少其他心源性猝死危險因素EPS/TD和催乳素水平升高-苯海索改善EPS，銀杏提取物改善TD-溴隱亭、阿立哌唑和芍藥甘草湯降低高催乳素血癥體重增加和糖尿病（代謝綜合癥）-換用較少體重增加藥物，如阿立哌唑、齊拉西酮-加用二甲雙胍、托吡酯和金剛烷胺治療藥源性肥胖,10,抗精神病藥物的毒副反應,心源性猝死-166324名患者中478例發(fā)生，也就是年猝死率0.29%-高劑量治療者的年猝死率0.33%-危險度

5、評估為“中度”或“低度”，而不是“極少”惡性綜合征,氯氮平的致死性反應-年發(fā)生率0.88%，年致死率0.02%（1993）-年發(fā)生率0.39%，年致死率0.13%（1999）-心肌炎、心肌病-年發(fā)生率0.032%，年致死率0.012%（2001）,11,美國1998-2005年所有上市藥物的死亡和嚴重費致死結局的前15位藥物中的精神藥物,12,精神病住院患者的猝死,1997-2001，北京市回龍觀醫(yī)院-猝死65例-伴軀體疾

6、病58例（89%）-男住院患者43例（66%）-心電圖異常38例（59%）氯氮平治療27例（42%）,1991-2000上海市精神衛(wèi)生中心分部-猝死52例（0.7%）-年齡（61±15）歲-合并軀體疾病96%-男性88%-心電圖異常62%-服氯氮平52%-合用藥物較多,13,第二代抗精神病藥的黑框警告,FDA公告：對七種非典型抗精神病藥物，添加黑框警告 “禁用于老年癡呆的行為異常綜合癥”

7、-17個RCT發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，死亡率增加1.6-1.7倍，主要是心力衰竭、猝死及肺部感染 -FDA僅批準用于精神分裂癥和躁狂發(fā)作七種藥物是：阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、氯氮平、齊拉西酮以及雙相作用藥Symbvax,14,老年患者應用傳統(tǒng)藥的死亡風險,22890新用藥的老年患者 傳統(tǒng)藥 9142例 新型藥 13748例COX風險比（95%CI）傳統(tǒng)藥1.37(1.27-1.49) 低劑量

8、1.14(1.04-1.26) 高劑量1.73(1.57-1.90)＜40天1.56(1.37-1.78)40-79天 1.37(1.19-1.59)80-180天1.27(1.14-1.41),15,癡呆門診患者藥物類型與1年死亡風險,16,傳統(tǒng)抗精神病藥的黑框警告,FDA警告：傳統(tǒng)和非典型抗精神病藥增加老年癡呆相關精神病患者死亡風險-該警告與2005發(fā)布的類似-2個研究顯示，在64500老年患者中，傳統(tǒng)藥物死亡風險與非典

9、型藥物相似或者更高-抗精神病藥物沒有治療癡呆相關精神病適應癥,17,2009年來自美國田納西州的報告,THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINEAtypical Antipsychotic Drugs and the Risk of Sudden Cardiac Death非典型抗精神病藥與心源性猝死,18,猝死風險呈劑量依賴性,p<0.001,p=0.01,46 10

10、4 10521438 33671 316261.31 2.01 2.420.97-1.77 1.62-2.50 1.91-3.06,22 108 93 10435 41513 276411.59 2.12 2.86 1.03-2.46

11、 1.70-2.65 2.25-3.65,20,抗精神病藥的心源性猝死率,166324名患者中478例猝死-年猝死率0.29%-高劑量治療者的年猝死率0.33%-危險度評估為“中度”或“低度”，而不是“極少”,21,第二代抗精神病藥平均QTc間期變化,在沒有代謝抑制劑并且達穩(wěn)態(tài)的Cmax時,平均變化95%CI,,95%CI平均QTc間期的變化（ms）,氟哌啶醇 齊拉西酮 喹硫平 利培酮 奧氮平

12、 硫利噠嗪 15mg/d 150mg/d 750mg/d 6-8mg/d 20mg/d 300mg/d（n=27） （n=31）（n=27）（n=25） （n=24）（n=30）,22,氯丙嗪的奎尼丁樣作用,奎尼丁作用-抑制hERG編碼的鉀通道-引起QT間期延長，可致尖端扭轉性室速，甚至阿斯綜合癥和心源性猝死氯丙嗪抑制hERG鉀通道多數(shù)抗精神病藥可能具有類似作用,23

13、,正常與延長的QTc標準單位：毫秒ms,25,QTc間期延長與心血管預后,QTc延長與不利心血管事件相關聯(lián)僅僅是在 -QTc≥500ms -同時具有臨床相關危險因素： 先天性長QT綜合癥，心衰，心動過緩，電解質紊亂，延長QTc藥物，女性，老年，肝腎功能異常，低代謝狀態(tài)等。下列猝死危險因素遠比QTc更高危 -肥胖，膽固醇升高，糖尿病，高血壓，缺乏運動，吸煙。,26,如何面對心源性猝死的風險,心電圖監(jiān)測 -服藥之

14、前 -抗精神病藥治療初期QT間期延長多見于 -在年長者 平均48歲患者3% 老年癡呆患者6% -高劑量時 -低血鉀,一旦發(fā)現(xiàn)QT間期延長 -減量或停藥 -是否存在藥物相互作用 -減少其他心源性猝死危險因素 -隨訪心電圖,27,抗精神病藥心源性猝死的防治,抗精神病藥與心源性猝死 -心源性猝死年發(fā)生率2.9%，是普通人群2倍 -抑制鉀通道可致QT間期延長 -增加代謝綜合癥以及糖尿病和心血管病

15、風險防治措施關鍵在于是否存在以下風險 -QT間期延長 -低血鉀 -藥物相互作用 -代謝綜合癥或軀體合并癥,28,抗精神病藥開發(fā)所關注的安全性,QT/QTc間期延長-可致尖端扭轉型室速甚至猝死（猝死率0.29%）-多見于年長者、高劑量和低鉀血癥-監(jiān)測心電圖，減少其他心源性猝死危險因素EPS/TD和催乳素水平升高-苯海索改善EPS，銀杏提取物改善TD-溴隱亭、阿立哌唑和芍藥甘草湯降低高催乳素血癥體重增加和糖尿病（代謝

16、綜合癥）-換用較少體重增加藥物，如阿立哌唑、齊拉西酮-加用二甲雙胍、托吡酯和金剛烷胺治療藥源性肥胖,29,首發(fā)分裂癥治療期出現(xiàn)EPS的時間,累計發(fā)生率（%）,治療時間（天）,30,成人患者TD發(fā)生率,第一代藥物 每年5.3% 10年后60%,第二代藥物 每年0.5% 10年后5%,31,銀杏提取物改善遲發(fā)性運動障礙,AIMS總分,p=22.7 p<0.0001,p=84.2 p<0.0001,32,芍藥甘

17、草湯降低女性患者利培酮所致的高催乳素血癥（交叉對照設計）,催乳素水平降低率P>0.05,催乳素相關反應改善率P=0.037,34,阿立哌唑降低利培酮所致高催乳素血癥美國的多中心雙盲隨機對照臨床實驗,（2-15mg/d),所有患者,利培酮組,喹硫平組,血清催乳素水平均值變化（ng/ml）,35,阿立哌唑治療女性藥源性高催乳素血癥,,36,阿立哌唑治療男性利培酮高催乳素血癥,37,注：研究組4周末時在原來利培酮2-6mg/d治

18、療的基礎上加用阿立哌唑5mg/d 對照組加服安慰劑，與第4周末比較a：t=11.77，p<0.01；b：t=15.87，p<0.01,抗精神病藥開發(fā)所關注的安全性,QT/QTc間期延長-可致尖端扭轉型室速甚至猝死（猝死率0.29%）-多見于年長者、高劑量和低鉀血癥-監(jiān)測心電圖，減少其他心源性猝死危險因素EPS/TD和催乳素水平升高-苯海索改善EPS，銀杏提取物改善TD-溴隱亭、阿立哌唑和芍藥甘草湯降低高催乳

19、素血癥體重增加和糖尿?。ùx綜合癥）-換用較少體重增加藥物，如阿立哌唑、齊拉西酮-加用二甲雙胍、托吡酯和金剛烷胺治療藥源性肥胖,38,非典型抗精神病藥與糖尿病,FDA公告（2004），在六種非典型抗精神病藥說明書上添加警告 -引起高血糖和糖尿病 -在使用中應監(jiān)測血糖六種藥物是奧氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮、阿立哌唑。,39,奧氮平說明書更新,奧氮平的高血糖、高血脂和體重增加更新為更強等級的警告奧氮平比其他非典

20、型藥更有可能增加血糖水平，患者應定期監(jiān)測血糖甘油三酯也會顯著升高，體重增加在2年的治療期中可以持續(xù)存在。,40,體重增加的對策,定期監(jiān)測 -若體重增加＞5磅，則采取行動飲食選擇 -控制飲食比例（飲食替代） -低脂肪，高纖維素增加規(guī)律的體育運動 -注意頻度、持續(xù)時間及運動強度 -飯后半小時再運動，減肥降糖效果好,41,抗精神病藥的療效與副作用,45,安全性小結,藥物所致QT/QTc間期延長是可能危急生命的傳統(tǒng)藥物較快出