流行病學(xué)第八版詹思延第十七章-藥物流行病學(xué)

1、流行病學(xué),賈存顯 山東大學(xué)詹思延 北京大學(xué),第十七章 藥物流行病學(xué)（Pharmacoepidemiology）,,,,,目錄,,,,,,,,,,第一節(jié)：概述,第二節(jié)：藥物流行病學(xué)的資料來源及收集,第三節(jié)：藥物流行病學(xué)研究方法和設(shè)計原則,第四節(jié)：ADR因果關(guān)系評價,01,02,03,04,重點難點,藥物流行病學(xué)定義 藥物流行病學(xué)研究內(nèi)容 研究設(shè)計原則 ADR因果關(guān)系評價

2、準則,第一節(jié) 概述,1. 藥品相關(guān)概念（1）藥品與藥物藥品指用于預(yù)防、治療、診斷疾病，有目的地調(diào)節(jié)生理功能并規(guī)定有適應(yīng)證或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品。藥物指所有具有治療功效的外源性物質(zhì)。因此，藥品強調(diào)其商品屬性，是經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理部門審批，允許其上市生產(chǎn)、銷售的藥物，不包括正在上市前臨床試驗中的藥物。,（一）藥物流行

3、病學(xué)的產(chǎn)生和定義,第一節(jié) 概述,1. 藥品相關(guān)概念（2）不良反應(yīng)與不良事件我國在《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中對藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的定義是：“合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。藥品不良事件（adverse drug events, ADE）是指在藥物治療過程中出現(xiàn)的不利的臨床事件，但該事件未必與藥物有因果關(guān)系。（3）藥源性損害廣義的藥源性損害

4、是指藥物引起的任何不良情況，既包含正常用量、正常用法下出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)，也包含不合理用藥或用藥錯誤導(dǎo)致的一些嚴重癥狀或疾病。,（一）藥物流行病學(xué)的產(chǎn)生和定義,第一節(jié) 概述,2. 藥物流行病學(xué)的產(chǎn)生（1）臨床藥理學(xué)及治療個體化的需要 （2）從無對照的個案報告到有對照的流行病學(xué)研究（3）反應(yīng)停事件（4）WHO藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心的成立（5）國際和我國藥物流行病學(xué)學(xué)會的成立,（一）藥物流行病學(xué)的產(chǎn)生和定義,第一節(jié) 概述,3.

5、藥物流行病學(xué)的發(fā)展（1）國際藥物流行病學(xué)的發(fā)展國際藥物流行病學(xué)學(xué)會成立；《藥物流行病學(xué)和藥物安全學(xué)雜志》被Medline 索引和收錄。目前國際流行病學(xué)的方法學(xué)不斷發(fā)展，如神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、傾向評分、敏感性分析以及其他一些方法得到更多地應(yīng)用；遺傳藥理學(xué)的發(fā)展將促進個體患者的精準醫(yī)療。新的研究領(lǐng)域?qū)⒗^續(xù)發(fā)展，如藥物利用研究、藥物經(jīng)濟學(xué)研究，兩種或多種藥物同時使用時的相互作用等。計算機化的數(shù)據(jù)庫管理及應(yīng)用也將需要更多的新技術(shù)和新方法。,（一

6、）藥物流行病學(xué)的產(chǎn)生和定義,第一節(jié) 概述,3. 藥物流行病學(xué)的發(fā)展（2）我國藥物流行病學(xué)的發(fā)展研究領(lǐng)域在不斷擴大。從ADR監(jiān)測到ADE監(jiān)測，再到藥物警戒、藥品風(fēng)險管理的研究；在循證思想下的藥物效應(yīng)研究；以及藥物經(jīng)濟學(xué)研究、生命質(zhì)量評價等。在中國，目前藥物流行病學(xué)已經(jīng)成為一門涵蓋數(shù)據(jù)管理與挖掘、方法學(xué)探索、藥物效應(yīng)研究、藥品風(fēng)險管理等方面的系統(tǒng)性學(xué)科，其在藥物的合理應(yīng)用中將發(fā)揮越來越大的作用。,（一）藥物流行病學(xué)的產(chǎn)生和定義,第一

7、節(jié) 概述,4. 藥物流行病學(xué)的定義（1）藥物流行病學(xué)就是應(yīng)用流行病學(xué)的知識、方法和推理研究藥物在人群中的效應(yīng)（療效和不良反應(yīng)）及其利用。 ——臨床藥理學(xué)家的角度（2）藥物流行病學(xué)是研究人群中與藥物有關(guān)的事件的分布及其決定因素，以進行有效的藥物治療。 ——流行病學(xué)家的角度（3）定義的擴展 藥物流行病學(xué)應(yīng)用流行病學(xué)的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)，通過發(fā)展

8、和評估風(fēng)險管理策略，優(yōu)化藥品、疫苗、醫(yī)療器械的效益風(fēng)險比，達到提高醫(yī)療保健質(zhì)量的目的。,（一）藥物流行病學(xué)的產(chǎn)生和定義,第一節(jié) 概述,1. 藥物安全性評價（1）ADE/ADR發(fā)生率和相關(guān)風(fēng)險因素調(diào)查分析。（2）數(shù)據(jù)庫挖掘和安全信號的檢出和分析。（3）藥品上市后監(jiān)測方法的規(guī)范化與實用化。（4）研制實用藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷程序圖或邏輯推理流程圖。2. 藥物有效性評價 療效比較研究指的是系統(tǒng)研究預(yù)防、診斷、治療

9、和監(jiān)測健康狀況的不同干預(yù)和策略在真實世界中的風(fēng)險和效益，它通過開發(fā)、擴充和使用各種數(shù)據(jù)來源和方法，評價不同患者群的健康相關(guān)結(jié)局，從而告知患者、醫(yī)務(wù)人員、決策者哪種干預(yù)最安全、有效、易得。,（二）藥物流行病學(xué)的主要研究內(nèi)容,第一節(jié) 概述,3. 藥物利用研究（1）藥物利用（drug utility）：“藥物的上市、銷售、處方及使用情況，特別強調(diào)其產(chǎn)生的醫(yī)療、社會和經(jīng)濟效果”。（2）藥物利用研究可以是定量研究或定性研究。4. 藥物經(jīng)濟

10、學(xué)評價 成本-效益分析、成本-效果分析、成本-效用分析或最小成本分析。,（二）藥物流行病學(xué)的主要研究內(nèi)容,第一節(jié) 概述,提高上市前臨床試驗的質(zhì)量主要用于上市后（post-marketing）研究 主要用途：（1）補充上市前研究中未獲得的信息（2）獲得上市前研究不可能得到的新信息,（三）藥物流行病學(xué)的意義,第一節(jié) 概述,（1）補充上市前研究中未獲得的信息確定藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，或是有效效應(yīng)的頻率；了解藥物對特殊的人群

11、如老人、孕婦和兒童的作用；研究并發(fā)疾病和合并用藥的影響；比較并評價新藥是否更優(yōu)于其他常用藥物。,（三）藥物流行病學(xué)的意義,第一節(jié) 概述,（2）獲得上市前研究不可能得到的新信息發(fā)現(xiàn)罕見的或遲發(fā)的不良反應(yīng)或是有益效應(yīng)，并加以驗證；了解人群中藥物利用的情況；了解過量用藥的效果；對藥物在預(yù)防和治療工作中的花費和效益進行評價。,（三）藥物流行病學(xué)的意義,第一節(jié) 概述,第二節(jié) 藥物流行病學(xué)的資料來源及收集,生命統(tǒng)計資料（1）人口

12、資料（2）死亡資料（3）疾病資料2. 有關(guān)機構(gòu)收集的資料3. 藥廠及藥商擁有的資料4. 醫(yī)院的資料,（一）常規(guī)資料,第二節(jié) 藥物流行病學(xué)的資料來源及收集,1. 常見的電子數(shù)據(jù)庫（1）藥品不良反應(yīng)自發(fā)報告數(shù)據(jù)庫（2）處方事件監(jiān)測數(shù)據(jù)庫（3）大型的管理型醫(yī)療保險、救濟、保健數(shù)據(jù)庫（4）電子醫(yī)療病例數(shù)據(jù)庫 2. 常見的電子數(shù)據(jù)庫特點,（二）電子數(shù)據(jù)庫資料,第二節(jié) 藥物流行病學(xué)的資料來源及收集,常見大型電子數(shù)據(jù)庫和其各自

13、特點,第二節(jié) 藥物流行病學(xué)的資料來源及收集,1. 進行專題研究收集資料時應(yīng)保證真實性、完整性、代表性和可比性。2. 專題資料的收集方式 同一般流行病學(xué)研究。,（三）專題資料,第二節(jié) 藥物流行病學(xué)的資料來源及收集,1. 發(fā)表在各種出版物、期刊上的文獻，也是藥物流行病學(xué)研究中可能利用到的資料。2. 目前對這些資料開展研究最常用的方法為系統(tǒng)綜述和meta分析。,（四）文獻資料,第二節(jié) 藥物流行病學(xué)的資料來源及收集,第三節(jié) 藥

14、物流行病學(xué)研究方法和設(shè)計原則,藥品上市后研究可根據(jù)研究目的使用流行病學(xué)的各種研究方法。,（一）藥物流行病學(xué)研究方法,第三節(jié) 藥物流行病學(xué)研究方法和設(shè)計原則,常用的研究方法（按設(shè)計類型分類）,藥物不良反應(yīng)信號的產(chǎn)生和分析（1）病例報告和病例系列病例報告對發(fā)現(xiàn)這些可疑的ADR具有重要的信號作用。但病例報告沒有對照組，不能確定兩者的因果關(guān)系；而且一旦對某種藥物的懷疑被公布，常引起醫(yī)生和病人的過度報告，導(dǎo)致偏性結(jié)論。藥物上市后，通過病例

15、系列（case series）可以定量研究某種ADR/ADE的發(fā)生率；還可以發(fā)現(xiàn)某些特殊的不良反應(yīng)。但這種方法同樣沒有對照組，不能排除背景事件率的影響，論證因果關(guān)系的力度較弱。,（一）藥物流行病學(xué)研究方法,第三節(jié) 藥物流行病學(xué)研究方法和設(shè)計原則,藥物不良反應(yīng)信號的產(chǎn)生和分析（2）生態(tài)學(xué)研究以人群組為基本單位收集和分析資料，從而進行暴露與疾病關(guān)系的研究。ADR/ADE調(diào)查中，該方法是從群體角度描述某種疾病或ADR/ADE和服用某種

16、藥物者，在不同人群、時間和地區(qū)中所占的比例，并從這兩類群體數(shù)據(jù)中分析某種疾病或ADR/ADE是否與服用某種藥物有關(guān)，為進一步確定該疾病或ADR/ADE的原因提供研究線索。分為生態(tài)比較研究和生態(tài)趨勢研究兩種類型。,（一）藥物流行病學(xué)研究方法,第三節(jié) 藥物流行病學(xué)研究方法和設(shè)計原則,藥物不良反應(yīng)信號的產(chǎn)生和分析（2）生態(tài)學(xué)研究,（一）藥物流行病學(xué)研究方法,第三節(jié) 藥物流行病學(xué)研究方法和設(shè)計原則,藥物不良反應(yīng)信號的產(chǎn)生和分析（3）A

17、DR監(jiān)測或藥物警戒藥品不良反應(yīng)監(jiān)測：藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程，是藥品監(jiān)管部門的常規(guī)工作，也是藥品安全性研究的基礎(chǔ)。藥物警戒：發(fā)現(xiàn)、評估、理解和預(yù)防藥品不良反應(yīng)或其他與藥物相關(guān)問題的科學(xué)活動。,（一）藥物流行病學(xué)研究方法,第三節(jié) 藥物流行病學(xué)研究方法和設(shè)計原則,藥物不良反應(yīng)信號的產(chǎn)生和分析（3）ADR監(jiān)測或藥物警戒③國際上常用的ADR監(jiān)測方法 自愿報告系統(tǒng)（spontaneous reporting syst

18、em，SRS）； 重點醫(yī)院監(jiān)測（intensive hospital monitoring）； 重點藥物監(jiān)測（intensive medicines monitoring）； 速報制度（expedited reporting）。,（一）藥物流行病學(xué)研究方法,第三節(jié) 藥物流行病學(xué)研究方法和設(shè)計原則,我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測,（一）藥物流行病學(xué)研究方法,第三節(jié) 藥物流行病學(xué)研究方法和設(shè)計原則,ADR監(jiān)測機構(gòu)及監(jiān)測網(wǎng)示意圖,藥物不良反應(yīng)

19、信號的產(chǎn)生和分析 （4）數(shù)據(jù)庫挖掘和藥品不良反應(yīng)信號的探索與分析 在藥物流行病學(xué)中，數(shù)據(jù)庫挖掘可以理解為在醫(yī)藥衛(wèi)生相關(guān)的數(shù)據(jù)庫中，應(yīng)用一些傳統(tǒng)的流行病學(xué)和統(tǒng)計學(xué)知識，描述、分析在一定時間內(nèi)，用藥人群中可疑藥物使用和不良事件發(fā)生的情況，進而探索兩者之間可能存在的關(guān)聯(lián)。ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)庫的挖掘和分析處方數(shù)據(jù)庫的挖掘和分析,（一）藥物流行病學(xué)研究方法,第三節(jié) 藥物流行病學(xué)研究方法和設(shè)計原則,ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)庫的挖掘和分析

20、比值失衡測量法（measures of disproportionality）可通過上述表格計算：報告比值比、比例報告比值比、信息分數(shù)、相對比值比。如果測量的比值非常大，大到一定的程度（失衡）時，那么可疑藥物和可疑不良反應(yīng)間很可能存在某種聯(lián)系。,（一）藥物流行病學(xué)研究方法,第三節(jié) 藥物流行病學(xué)研究方法和設(shè)計原則,比值失衡測量法的四格表,處方數(shù)據(jù)庫的挖掘和分析處方序列分析（prescription sequence ana

21、lysis, PSA）：當某些藥物的不良反應(yīng)本身是其他藥物使用的指征時，患者的處方藥物記錄會顯示出某種特定的藥物使用先后序列（順序），因此，在大量的處方記錄數(shù)據(jù)庫中就會表現(xiàn)出特定的頻率分布。處方序列對稱分析（prescription sequence symmetry analysis, PSSA）：通過評價某種特定藥物在服用前、后事件分布的對稱性，來評價藥物與事件是否存在關(guān)聯(lián)。,（一）藥物流行病學(xué)研究方法,第三節(jié) 藥物流行病學(xué)研究

22、方法和設(shè)計原則,藥物不良反應(yīng)信號的產(chǎn)生和分析（5）現(xiàn)況調(diào)查研究在特定時間與特定范圍人群中的藥物與相關(guān)事件的關(guān)系。在藥物利用研究領(lǐng)域的應(yīng)用更普遍，如了解某人群藥物使用的特點而經(jīng)常采用的兩周用藥調(diào)查，研究醫(yī)生處方習(xí)慣的藥物利用回顧（drug utilization review，DUR）研究等。通過現(xiàn)況調(diào)查，可以了解與藥物有關(guān)的事件的分布特征，為進一步的病因研究提供線索，為制定合理的藥物使用策略和進行效果考核提供依據(jù)。,（一）藥物流

23、行病學(xué)研究方法,第三節(jié) 藥物流行病學(xué)研究方法和設(shè)計原則,檢驗信號的方法（1）病例對照研究在研究ADR時，可將研究對象按ADR的有無分成病例和對照兩組，調(diào)查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與不良反應(yīng)有無關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度大小。關(guān)鍵環(huán)節(jié)：病例的選擇要排除已知病因者；選擇對照時要注意排除潛在用藥者；“適應(yīng)證混雜”；暴露和結(jié)局的測量偏倚 。,（一）藥物流行病學(xué)研究方法,第三節(jié) 藥物流行病學(xué)研究方法和設(shè)計原則,檢驗信號的方法

24、（2）隊列研究在藥物流行病學(xué)研究中，可追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾?。床涣挤磻?yīng)）的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。隊列研究可以是前瞻性的，也可以是回顧性的。隨著藥物上市后監(jiān)測的完善和大型數(shù)據(jù)庫鏈接的實現(xiàn)，“計算機化”的隊列會在ADR研究中發(fā)揮日益重要的作用。,（一）藥物流行病學(xué)研究方法,第三節(jié) 藥物流行病學(xué)研究方法和設(shè)計原則,檢驗信號的方法（3）實驗性研究隨機化對照試驗是評價藥物療效和生物制品預(yù)防效果的金標準，

25、但通常不能專門用于ADR的確證。從倫理學(xué)及邏輯的角度都很難開展這樣的研究。但在一定條件下，如果能利用流行病學(xué)隨訪方法來簡化研究方案，就可能會使大規(guī)模的隨機對照試驗得以實施。,（一）藥物流行病學(xué)研究方法,第三節(jié) 藥物流行病學(xué)研究方法和設(shè)計原則,檢驗信號的方法（4）新出現(xiàn)的一些衍生研究方法病例對照研究的衍生類型：病例交叉設(shè)計（case-crossover study）、病例-時間-對照研究（case-time-control stu

26、dy）、巢式病例對照研究（nested case-control study）、病例-隊列研究（case-cohort study）。藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）和藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）與藥物流行病學(xué)有機結(jié)合。調(diào)整混雜的統(tǒng)計學(xué)技術(shù)：傾向評分（propensity score）和工具變量（instrument variable）。,（一）藥物流行病學(xué)研究方法,第三節(jié) 藥物流行病學(xué)研究方法和

27、設(shè)計原則,系統(tǒng)綜述和meta 分析4. 開展真實世界的研究，綜合權(quán)衡”藥品的風(fēng)險-效益“,（一）藥物流行病學(xué)研究方法,第三節(jié) 藥物流行病學(xué)研究方法和設(shè)計原則,1. 設(shè)計好壞是研究成敗的關(guān)鍵。（1）明確本次研究的目的和研究推論的總體人群。（2）根據(jù)研究目的選擇合適的研究方法。（3）研究設(shè)計過程堅持代表性、可靠性、可比性、顯著性原則。（4）設(shè)計方案一經(jīng)確定，中途不得任意改變。,（二）藥物流行病學(xué)研究設(shè)計原則,第三節(jié) 藥物流

28、行病學(xué)研究方法和設(shè)計原則,2. 要明確定義藥物暴露。（1）按服用時間、劑量和療程對所研究的藥物給予明確的規(guī)定，盡可能地進行定量的分析。（2）由于藥物的一些效應(yīng)只在暴露于藥物足夠長的時間后才能觀察到，對療程的考慮也非常重要，以便于不同研究之間的比較和因果關(guān)系的推斷。,（二）藥物流行病學(xué)研究設(shè)計原則,第三節(jié) 藥物流行病學(xué)研究方法和設(shè)計原則,3. 要明確定義結(jié)局。（1）疾病發(fā)生的時間要明確定義。（2）研究結(jié)局的時間窗口也要考慮。（

29、3）排除研究對象中明顯由其他原因引起的病例。（4）考慮疾病的嚴重程度。4. 要注意控制混雜因素和偏倚。 藥物暴露與不良反應(yīng)之間的關(guān)系經(jīng)常受年齡、性別、其他疾病和合并用藥等因素的影響，有時甚至歪曲了真實的關(guān)系。,（二）藥物流行病學(xué)研究設(shè)計原則,第三節(jié) 藥物流行病學(xué)研究方法和設(shè)計原則,5. 正確使用統(tǒng)計分析方法。 各種統(tǒng)計方法對數(shù)據(jù)是有一定要求的，如果選用的統(tǒng)計方法不恰當或?qū)ψ兞康亩x、分組不正確，就可能得出錯

30、誤的結(jié)論。6. 謹慎地解說研究結(jié)果。 藥物流行病學(xué)研究，尤其是觀察性研究中不可避免地存在一些偏倚，因此這些研究中發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)或有益作用必須遵循因果關(guān)系推斷的原則合理地解說，以免引起公眾不必要的混亂。,（二）藥物流行病學(xué)研究設(shè)計原則,第三節(jié) 藥物流行病學(xué)研究方法和設(shè)計原則,第四節(jié) ADR因果關(guān)系評價,1. 時間方面的聯(lián)系2. 聯(lián)系的普遍性3. 聯(lián)系的特異性 4. 是否存在再激發(fā)陽性5. 有否其他原因或混雜

31、因素,（一）ADR因果關(guān)系評價準則,第四節(jié) ADR因果關(guān)系評價,Karch和Lasagna評定方法 （基本準則）（1）該法將因果關(guān)系的確實程度（degree of certainty）分為肯定、很可能、可能、條件、可疑五級。（2）目前我國采用WHO國際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測合作中心建議使用的方法，該方法是根據(jù)“藥品”和“不良事件”的關(guān)系分為肯定、很可能、可能、不可能、未評價、無法評價六個等級。,（二）因果關(guān)系評價方法,第四節(jié) ADR因

32、果關(guān)系評價,（二）因果關(guān)系評價方法,第四節(jié) ADR因果關(guān)系評價,ADR因果關(guān)系評定的五級標準,2. ADR評價步驟和內(nèi)容（1）個例評價：指運用ADR評價準則，對每一份報表進行評價。包括：與藥物警戒目的相關(guān)性報告的質(zhì)量可疑藥品的信息不良反應(yīng)分析關(guān)聯(lián)性評價,（二）因果關(guān)系評價方法,第四節(jié) ADR因果關(guān)系評價,2. ADR評價步驟和內(nèi)容（2）集體評價：指收到一批同類報表后經(jīng)系統(tǒng)研究和分析后統(tǒng)一評價，可產(chǎn)生信號、采取措施等。

33、ADR的發(fā)現(xiàn)過程一般呈S形曲線，其可分成三期。信號出現(xiàn)期信號增強期評價期,（二）因果關(guān)系評價方法,第四節(jié) ADR因果關(guān)系評價,ADR的發(fā)現(xiàn)過程,小結(jié),藥物流行病學(xué)應(yīng)用流行病學(xué)的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)，通過發(fā)展和評估風(fēng)險管理策略，優(yōu)化藥品、疫苗、醫(yī)療器械的效益風(fēng)險比，達到提高醫(yī)療保健質(zhì)量的目的。其主要研究內(nèi)容包括：藥物安全性評價；藥物有效性評價；藥物利用研究；藥物經(jīng)濟學(xué)評價。研究設(shè)計原則包括：設(shè)計好壞是研究成敗