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文檔簡介
1、現(xiàn) 代 口 服 避 孕 藥的 臨 床 應(yīng) 用,,,,女性生殖系統(tǒng)生理,卵巢有兩種主要功能: 生育功能 內(nèi)分泌功能,,卵巢的周期性變化 Ovarian cycle,主要變化如下: 1、卵泡的發(fā)育及成熟 2、排卵 3、黃體形成及退化 4、卵泡閉鎖,,,卵泡的發(fā)育與成熟,,可將卵泡的生長分為四個階段:(1)始基卵泡(原始卵泡) Primordial
2、 follicle (2)竇前卵泡(初級卵泡) Preantral follicle (3)竇腔卵泡(次級卵泡) Antral follicle (4)成熟卵泡(格拉夫卵泡)Graafian follicle,,,,,卵細(xì)胞和它周圍的卵丘顆粒細(xì)胞一起被排出的過程稱排卵。,,排卵 ovulation,排卵 ovulation,原因:目前不清時間:下次月經(jīng)來潮前14日左右條件: ①成熟卵泡
3、 ②雌激素高峰 ③FSH高峰,LH徒峰 ④少量孕酮,黃體形成及退化,黃體形成 (排卵后7-8日)成熟黃體 (排卵后9-10日) 黃體退化 (排卵后8-10周) 白體,,,,,卵巢性激素的產(chǎn)生機(jī)制 性激素的
4、合成,,性激素的分泌,排卵前: 顆粒細(xì)胞 孕激素 卵泡內(nèi)膜細(xì)胞 17α-羥化酶 雌激素 (協(xié)同產(chǎn)生),,,,性激素的分泌,排卵后 :
5、 顆粒細(xì)胞 顆粒黃體細(xì)胞 卵泡內(nèi)膜細(xì)胞 卵泡膜黃體細(xì)胞 形 成 雌激素、孕激素 黃 體,,,,,雌孕激素分泌的周期性變化,,月經(jīng)周期的
6、調(diào)節(jié),中樞生殖調(diào)節(jié)激素,1.下丘腦促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)2.垂體生殖激素 促性腺激素(FSH和LH) 催乳激素(PRL),,下丘腦-垂體-卵巢軸的相互關(guān)系hypothalam-pituitary-ovarian axis (HPOA)下丘腦——垂體——卵巢軸,在大腦皮層神經(jīng)中樞控制下維持女性生長發(fā)育、月經(jīng)周期和功能,參與機(jī)體內(nèi)環(huán)境和物質(zhì)代謝的
7、調(diào)節(jié),,復(fù)方口服避孕藥,由雌激素和孕激素組成復(fù)方制劑避孕機(jī)理-抑制垂體, 從而抑制卵泡發(fā)育和排卵-使宮頸粘液粘稠-子宮內(nèi)膜的改變,COC的發(fā)展趨勢,依據(jù)避孕方法的安全性、有效性和可接受程度,COC進(jìn)行以下改進(jìn):降低雌激素劑量新的孕激素類型更廣的選擇(應(yīng)用劑型、方案、劑量和給藥途徑)改善耐受性降低副作用 提高非避孕益處,雌激素的變化,,,劑量降低:乙炔雌二醇劑量從開始的150ug降低到目前的20-30ug
8、 藥物變更:天然雌激素(戊酸雌二醇)的使用,減輕消化道反應(yīng)降低VTE的發(fā)生第一例COC相關(guān)血栓于1967報道1970年EE劑量降至30-35ug減少合成雌激素對代謝的影響,適合年齡大的婦女使用,,雌激素劑量降低,增加安全性和耐受性 ---------過去30多年來口服避孕藥中雌激素含量的趨勢,,mg,乙炔雌二醇,口服避孕藥的發(fā)展趨勢:雌激素劑量的減少,孕激素活性的增加,孕激素分類,,黃體酮,Trimegestone
9、drosperinone,Medroxyprogesteroneacetate(MPA)甲孕酮megestrol acetate甲地孕酮chlormadinone acetate醋酸氯地孕酮cyproterone acetate醋酸環(huán)丙孕酮,Norethindrone(estranes)炔諾酮Norethindrone acetate(NETA)醋酸炔諾酮norethynodrel異炔諾酮lynestreno
10、l去氧炔諾酮ethynodiol diacetate雙醋炔諾酮,Levonorgestrel(gonanes)左炔諾孕酮desogestrel去氧孕烯norgestimate炔諾肟脂gestodene孕二烯酮,,19-nortestosterone19去甲睪酮,17?-hydroxy progesterone17羥孕酮,19-norprogesterone19去甲孕酮,天然,合成,,,,,,,,,,,,,,,,
11、,選擇性指數(shù)(Selectivity Index)*,孕激素活性:與孕酮受體(PR)的結(jié)合親和力雄激素活性:與雄激素受體(AR)的結(jié)合親和力選擇性指數(shù)(SI): 與PR結(jié)合親和力 與AR結(jié)合親和力,,,,SI,=,Rekers et al. Contraception into the next decade. Carnforth, Parthenon Publ Group, 198
12、8,選擇性指數(shù)越大,孕激素活性越大,該指數(shù)與孕激素對脂代謝影響有良好相關(guān),去氧孕烯(地索高諾酮)(媽富?。沁x擇性很高的孕激素,各種孕激素選擇性指數(shù)比較,參考文獻(xiàn): P. Lammers, et al. Contraception 1998;57:1s-27s,*依托孕烯: 3-酮-去氧孕烯,去氧孕烯在體內(nèi)的活性代謝物,醋酸環(huán)丙孕酮(達(dá)英-35),保護(hù)子宮內(nèi)膜提供規(guī)則可預(yù)計的月經(jīng)周期促雌二醇對脂代謝的積極作用改善膚質(zhì),國際絕
13、經(jīng)協(xié)會(IMS)的推薦,,屈螺酮-獨(dú)特的抗醛固酮特性,可有效保護(hù)心血管系統(tǒng),Brilla CG, Matsubara LS, et al. Am J Cardiol 1993;71:12A-16A;Brilla CG, et al. Schweiz Rundsch Med Prax 1997;86:566-74;Slight SH, Joseph J, et al. J Mol Cell Cardiol 1999;31:1175-84;
14、Weber Kt. N Engl J Med 1999;341:753-5.;Weber KT, et al. Basic Res Cardiol 1993;88 Suppl 1:104-24.Pitt B. Cardiovasc Drugs Ther 1995;9:145-9.,,優(yōu)思明:屈螺酮3mg+炔雌醇30ug安今益:屈螺酮2mg+17β雌二醇1mg,非意愿妊娠流產(chǎn)(人工 & 自然)異位妊娠妊娠期間發(fā)病/死
15、亡,,骨量結(jié)直腸癌風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎高雄激素性無排卵,“周期”控制痛經(jīng)貧血痤瘡, 皮脂溢多囊卵巢經(jīng)前期綜合征盆腔炎癥性疾病卵巢良性腫瘤良性乳腺腫瘤子宮內(nèi)膜異位癥卵巢癌子宮內(nèi)膜癌,口服避孕藥: 不僅僅避孕......,,+,避孕益處,,,額外益處,,新發(fā)現(xiàn)益處,,,韓字研. 口服避孕藥的非避孕益處. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志.2001;17 (6):322-324Borgelt H L . Oral c
16、ontraceptives: an update on health benefits and risks. J AM Pharm Assoc.2001;41:875-886,,1.功血2.PCOS3.內(nèi)異癥,腺肌癥4.人流術(shù)后的應(yīng)用5.簡單型增長過長6.高促性腺素閉經(jīng)7.原發(fā)性痛經(jīng)8.黃體功能不足,9.卵泡發(fā)育缺陷10.月經(jīng)過多11.經(jīng)前綜合癥12.子宮肌瘤13.多毛癥,痤瘡14.卵巢功能性囊腫15.盆腔炎癥
17、16.乳腺良性腫瘤17.圍絕經(jīng)期的應(yīng)用,口服避孕藥的治療作用,無排卵型功血,多見,占功血80% 多發(fā)生于青春期和圍絕經(jīng)期;停經(jīng)數(shù)周或數(shù)月,繼之發(fā)生大量出血不止;子宮長期淋漓出血;貧血往往很嚴(yán)重月經(jīng)周期紊亂:一般有數(shù)月無月經(jīng)病史BBT單相,臨床特點(diǎn),無排卵型功血,卵巢中有卵泡發(fā)育,可以分泌雌激素,但無排卵,缺乏孕激素;子宮內(nèi)膜受單純雌激素長期刺激而增生;當(dāng)卵泡閉鎖,雌激素水平下降;子宮內(nèi)膜失去雌激素支持,產(chǎn)生不規(guī)則脫
18、落而出血;出血不易停止,易發(fā)生繼發(fā)性貧血,病理生理,排除全身疾病引起的出血血液系統(tǒng)疾病免疫系統(tǒng)排除各類病理妊娠排除各類避孕藥具引起的出血排除生殖系統(tǒng)器質(zhì)性疾病引起的出血炎癥外傷腫瘤,無排卵型功血,診斷與鑒別診斷,年齡血紅蛋白婚育史合并疾病情況,無排卵型功血,止血控制周期防復(fù)發(fā)青春期促進(jìn)排卵周期建立更年期減少出血,防癌變,治療原則,,治療原則,治療依據(jù),無排卵型功血的治療,止 血,性激素
19、 雌激素 孕激素 口服短效避孕藥(媽富?。?孕激素內(nèi)膜萎縮法 刮宮術(shù) 輔助治療 一般止血藥(妥塞敏) 丙酸睪丸酮 糾
20、正凝血功能 抗貧血 抗感染,,,,止血-內(nèi)膜脫落法,目的:子宮內(nèi)膜全部脫落后再次生長止血,也稱藥物性刮宮。方法:黃體酮20mg im qd 3天。停藥后撤退性出血如月經(jīng)量,2~3天量多,一周血止。,止血-內(nèi)膜生長修復(fù)法,止血快多用于HB<80g/L給與足量雌激素,使部分脫落的子宮內(nèi)膜增殖生長,使所有子宮內(nèi)膜處于同步增殖水平苯甲酸雌二醇,每4~8小時重復(fù)注射2mg
21、血止3天后減量,1/3量。HB允許時孕激素撤退。,止血-避孕藥,同時給于大量孕激素和雌激素,止血較快。適用于HB<80g/L,一般情況較差者。第三代口服避孕藥 媽富隆 敏定偶 2-3片/天X 3,減量,20天左右停藥。 1片,4~6小時重復(fù)。,終止淋漓出血,出血量不多,淋漓不凈 復(fù)合型OC(如媽富隆)1片,qd ×21天; 建議治療3~6個周期,內(nèi)膜萎縮法,口服避孕藥(媽富
22、隆)止血:適于任何年齡 3片/日 X 7天2片/日 X 7天1片/日 X 7天,,無排卵型功血的治療,Horm Res 2001;569suppl 1):82-85Henry G. Burger, Physiological Principles of Endocrine Replacement:Estrogen;,,有排卵出血-- 經(jīng)間出血,黃體期出血:子宮內(nèi)膜分泌反應(yīng)不良-黃體期孕激素分泌不足或黃體過早衰退
23、。卵泡期出血:子宮內(nèi)膜不規(guī)則脫落-黃體發(fā)育良好,但萎縮過程延長。圍排卵期出血:排卵前血內(nèi)雌激素水平下降過多,或內(nèi)膜對雌激素波動過度敏感,或一批發(fā)育中的卵泡夭折引起的血雌激素波動所致。,有排卵出血-- 經(jīng)間出血,臨床表現(xiàn)圍排卵期出血:經(jīng)期≤7天,血停數(shù)天有出血,量少,持續(xù)1~3天。經(jīng)前出血(黃體期出血):BBT下降前出血,持續(xù)數(shù)天不等;BBT下降后出血量增多如月經(jīng),并按時停止。月經(jīng)期長(卵泡期出血):BBT下降后出血>7
24、天。,有排卵型功血的治療,改善卵泡發(fā)育藥物:克羅米酚等; 定期補(bǔ)充孕激素補(bǔ)充不足的黃體功能孕激素撤退雌孕周期序貫療法:倍美力+MPA短效口服避孕藥:媽富隆治療持續(xù)半年左右,治療方法,媽富隆?—減少經(jīng)量,,Bilotta P, et al. Arzneimittelforsch / Drug Res 1988; 38: 932-4,圖:同服藥前相比,服媽富隆后,月經(jīng)量的變化(%婦女,n=11,605),周期,媽富隆?—控
25、制月經(jīng)天數(shù),,圖 : 同服藥前相比,服媽富隆后,月經(jīng)持續(xù)時間的變化(% 婦女, n = 11,605),Bilotta P, et al. Arzneimittelforsch / Drug Res 1988; 38: 932-4,,周期,OC的治療作用,,功血PCOS子宮內(nèi)膜異位癥,腺肌癥原發(fā)性痛經(jīng)經(jīng)前期綜合癥卵巢功能性囊腫減少盆腔炎8.圍絕經(jīng)期的應(yīng)用,PCOS的臨床表現(xiàn),中國內(nèi)分泌學(xué)組專家共識目前仍應(yīng)用2003
26、年鹿特丹會議修定的診斷標(biāo)準(zhǔn),稀發(fā)排卵或無排卵高雄激素的臨床和/或生物化學(xué)征象PCO 超聲提示卵巢體積≥10ml,和/或同一個切面上直徑2-9mm的卵泡數(shù)≥12個,以上三項中具備二項即可診斷,排除其它高雄激素疾病(如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、柯興氏綜合征、分泌雄激素的腫瘤等),PCOS的治療選擇,,,,,不孕,皮膚癥狀,功能性出血,體重/代謝 問題,CC/CC+二甲雙胍來曲唑Gn卵巢電凝/打孔ARTs,OCP+抗雄治療(螺
27、內(nèi)脂,氟他胺)GnRH-a,單一孕激素OCP,節(jié)食/生活方式二甲雙胍,Lobo. Choice of treatment for women with PCOS, Fertil Steril,2006,OC在PCOS的應(yīng)用,抑制促性腺激素的分泌,減少卵巢雄激素的合成增加SHBG的水平,降低雄激素作用阻止雌激素對子宮內(nèi)膜的刺激,起到保護(hù)子宮內(nèi)膜的作用各種短效口服避孕藥,達(dá)英-35為首選,PCOS多毛的治療,口服避
28、孕藥,如媽富隆、達(dá)英-35等安體舒通地塞米松、強(qiáng)的松GnRH-a,媽富隆在PCOS不孕癥中的應(yīng)用,對CC不敏感的PCOS雄激素偏高可先用3-6個月媽富隆促排卵治療自然排卵,媽富隆?治療PCOS,PCOS 139例,共計198個周期觀察組:經(jīng)Marvelon前期治療(2-3個周期)后,再誘導(dǎo)排卵對照組:直接誘發(fā)排卵,,組別 例數(shù) 促排卵例數(shù) 促排卵周期數(shù) 促排卵周期排卵率 促排卵患者妊娠率,觀察組 7
29、3 59 110 73.64%(81/110) 49.15%(29/59)對照組 66 66 133 57.89%(77/133) 31.82%(21/66),中國綜合臨床 2006;3(22)269,多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識----中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)內(nèi)分泌學(xué)組2007,PCOS的治療調(diào)整月經(jīng)周期口服避孕
30、藥高雄激素血癥的治療各種短效避孕藥均可用于高雄激素血癥的治療,以復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮(達(dá)因-35)為首選,OC的治療作用,,功血PCOS子宮內(nèi)膜異位癥,腺肌癥原發(fā)性痛經(jīng)經(jīng)前期綜合癥卵巢功能性囊腫減少盆腔炎人流術(shù)后的應(yīng)用圍絕經(jīng)期的應(yīng)用,子宮內(nèi)膜異位癥,腺肌癥的特點(diǎn),,1、雌激素依賴性2、痛經(jīng)、月經(jīng)量多、不孕3、進(jìn)行性,復(fù)發(fā)性4、良性 惡變率低5、治療的關(guān)鍵 降低雌激素,,,子宮內(nèi)膜異位癥治療
31、,,,美國婦產(chǎn)科指導(dǎo)手冊建議:子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后長期周期性使用口服避孕藥(不欲生育者),子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療指南--中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組2006,內(nèi)異癥/子宮腺肌病藥物治療治療內(nèi)異癥的主要藥物有口服避孕藥、高效孕激素、雄激素衍生物以及GnRH-a四大類方案:口服避孕藥:連續(xù)或周期用藥,共6月,可抑制排卵;副作用較少,但可有消化道癥狀或肝功能異常等。痛經(jīng)的治療一線用藥:可選用非類固醇類抗炎藥
32、或口服避孕藥,口服避孕藥可周期或連續(xù)用藥。,OC的治療作用,,功血PCOS子宮內(nèi)膜異位癥,腺肌癥原發(fā)性痛經(jīng)經(jīng)前期綜合癥卵巢功能性囊腫減少盆腔炎人流術(shù)后的應(yīng)用圍絕經(jīng)期的應(yīng)用,原發(fā)痛經(jīng),報道50% 婦女、80%青春期女性有經(jīng)期腹痛OCs 減少經(jīng)量及前列腺素分泌OCs 可使癥狀明顯改善,Dawood MY. J Reprod Med. 1985;30:154-67;Wilson CA et al. J Adolesc
33、Health Care. 1989;10:317-22.,,www.contraceptiononline.org,OCs 改善原發(fā)痛經(jīng)的機(jī)理,通過減少經(jīng)量,從而減低經(jīng)血中的前列腺素。通過OCs抑制排卵,減少由于孕激素刺激子宮內(nèi)膜產(chǎn)生前列腺素。,www.contraceptiononline.org,OC的治療作用,,功血PCOS子宮內(nèi)膜異位癥,腺肌癥原發(fā)性痛經(jīng)經(jīng)前期綜合癥卵巢功能性囊腫減少盆腔炎人流術(shù)后的應(yīng)用圍絕
34、經(jīng)期的應(yīng)用,OC 與經(jīng)前緊張癥(premenstrual syndrome PMS),上述情況始于黃體期,月經(jīng)來潮消失。,OC 與PMS,PMS 用P 無效,用GnRHa副作用大OC單相片對癥狀有改善三相片對體征有改變所有OC對PMS均有效但是安慰劑也有效,如一個研究:有效20%,改善42%,無效38%故OC對PMS改善的有效性還有爭論,OC的治療作用,,功血PCOS子宮內(nèi)膜異位癥,腺肌癥原發(fā)性痛經(jīng)經(jīng)前期綜合癥
35、卵巢功能性囊腫減少盆腔炎人流術(shù)后的應(yīng)用圍絕經(jīng)期的應(yīng)用,特別是15~34歲婦女每年可有160,000婦女因此癥而需住院手術(shù)用≤35μg雌激素加孕激素,單相復(fù)方OC減少48%,減少卵巢功能性囊腫,------第 一 屆 口 服 避 孕 藥 研 討 會 ------,功能性卵巢囊腫,導(dǎo)致15-34歲婦女入院和手術(shù)常見原因;OC可使功能性卵巢囊腫發(fā)生率下降48%。牛津大學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果:黃體囊腫下降78%濾泡囊腫下降40%良性囊腫
36、:每10萬婦女中有38名需接受切除手術(shù);服用OC者,每10萬人中僅有3名需要手術(shù)治療。,COC治療功能性卵巢囊腫的機(jī)理,抑制下丘腦、垂體的功能卵巢功能低下 囊腫縮小、消失保持規(guī)律的“月經(jīng)”3-6周期無效停用,OC的治療作用,,功血PCOS子宮內(nèi)膜異位癥,腺肌癥原發(fā)性痛經(jīng)經(jīng)前期綜合癥卵巢功能性囊腫減少盆腔炎人流術(shù)后的應(yīng)用圍絕經(jīng)期的應(yīng)用,Kaunitz contraception 1999(USA),減少急性盆
37、腔炎由于復(fù)方避孕藥中的孕激素作用于子宮頸管形成粘液塞子 隔絕陰道與宮腔每年有1百萬婦女患PID ,其中 1/4 是嚴(yán)重的、并造成后遺癥每年有200,000婦女患PID需住院 150,000需手術(shù)治療,------第 一 屆 口 服 避 孕 藥 研 討 會 ------,復(fù)合型OC與急性盆腔炎(綜合12個研究),OC使用者 與其它避孕方法使用者比較RR0.2~0.8 與無避孕措施使用者比較RR0.2~0.8,
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