腦梗死抗凝治療解讀

1、血栓/栓塞是腦梗塞的主要原因,動脈粥樣硬化性血栓形成機制,,,溶栓,,抗凝治療的歷史,,O R A L A G E N T S,,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2005,AC = anticoagulant; DTI = direct thrombin inhibitor; LMWH = low-molecular-weight

2、 heparin.,肝素,低分子肝素,戊聚糖鈉,華法林,直接凝血酶抑制劑,AHA急性缺血性卒中的早期治療指南2013版,腦梗塞急性期治療策略（指南推薦）,r-tPA靜脈溶栓,預防復發(fā)抗血小板防止并發(fā)癥康復,可能的藥物治療:動（靜）脈溶栓/取栓他汀類藥物,3-4.5小時,4.5-24小時,24-48小時,,,風險與獲益的權(quán)衡——腦梗死急性期不推薦抗凝治療,2013AHA指南-急性期抗凝治療,1. 阿加曲班或其他凝血酶抑制劑治療急

3、性缺血性卒中的有用性尚不明確（Ⅱb類，B級）這些藥物應當在臨床試驗中使用（新建議）2. 緊急抗凝用于缺血性卒中同側(cè)頸內(nèi)動脈嚴重狹窄患者的有用性尚不明確（Ⅱb類，B級）。（新建議）3. 治療急性缺血性卒中患者，不建議將緊急抗凝用于預防早期復發(fā)性卒中、阻止神經(jīng)癥狀惡化或改善結(jié)局（Ⅲ 類，A級）。如果進一步的數(shù)據(jù)表明極早期靜脈內(nèi)給予抗凝劑治療繼發(fā)于大動脈血栓形成或心源性栓塞的梗塞患者有效，這一建議還會改變。如果患者適合靜脈溶栓，不應該用緊

4、急抗凝代替靜脈溶栓（Ⅲ類，A級）。（與以前的指南相同）4. 不建議將緊急抗凝用于中度到重度卒中的患者，因為它增加嚴重顱內(nèi)出血并發(fā)癥的風險（Ⅲ類，A級）。（與以前的指南相同）5. 不建議在靜脈rtPA 后24 h內(nèi)開始抗凝治療（Ⅲ類，B級）。（與以前的指南相同）,FISS研究—亞裔急性腦梗塞抗凝治療,研究機構(gòu)：在覆蓋二百萬人口的四間香港醫(yī)院開展研究對象：20個月內(nèi)篩選308例患者(年齡<80歲，發(fā)病<48小時)研究方法

5、：隨機、安慰劑對照、雙盲的觀察結(jié)論：治療急性缺血性中風患者，速碧林0.4ml，每天二次是安全和有效的。每5個病人中有1個病人可以避免死亡或生活依賴,NEJM，1995; 333, 1588-1593,急性期抗凝治療臨床試驗,在歐洲進行的FISS-bis研究顯示，LMWH與安慰劑相比較，未發(fā)現(xiàn)減少死亡和生活依賴,FISS-tris研究—亞裔急性腦梗塞抗凝治療,研究對象：353例重度顱內(nèi)大動脈狹窄/ 閉塞腦梗塞（那屈肝素鈣組180例，阿

6、司匹林組173例） 年齡<80歲，發(fā)病<48小時)研究方法：隨機、對照、雙盲的觀察 低分子量肝素和阿司匹林治療10天,繼以口服阿司 匹林治療結(jié)果顯示: --6個月時低分子量肝素組預后良好(巴氏指數(shù)≥85分)的比例高于阿司匹林組(73%對69%)--改良Rankin量表評分為0~1分的比例亦高于阿司匹林組(OR=1.55)--而兩組梗死后出血

7、轉(zhuǎn)換的危險相似,Lancet Neurol 2007;6:407-413,急性期抗凝治療臨床試驗,低分子量肝素在腦血管疾病中應用的專家共識2005,1、臨床上對房顫、頻繁發(fā)作TIA，或椎-基底動脈TIA患者可考慮選用抗凝治療。2、 低分子肝素并非適用于所有急性缺血性卒中患者。3、對于合并顱內(nèi)血管狹窄的急性卒中患者，低分子肝素治療有效。4、 如果患者因房顫、夾層動脈瘤等，擬長期應用華法林，治療卒中時可以考慮應用低分子肝素。,2010

8、中國急性缺血性卒中指南推薦,(1)對大多數(shù)急性缺血性腦卒中患者，不推薦無選擇地早期進行抗凝治療(Ⅰ級推薦，A級證據(jù)) 。(2)關(guān)于少數(shù)特殊患者的抗凝治療，可在謹慎評估風險、效益比后慎重選擇(Ⅳ級推薦，D級證據(jù)) 。(3)特殊情況下溶栓后還需抗凝治療的患者，應在 24h后使用抗凝劑(Ⅰ級推薦，B級證據(jù)) 。,非瓣膜病房顫腦栓塞的抗栓治療,房顫心房內(nèi)血流緩慢，與靜脈內(nèi)血栓類型相同，因此房顫血栓栓塞的預防應該以抗凝藥物為適宜房顫并

9、栓塞性腦卒中抗凝治療的目的： ①防止血栓蔓延 ②防止心臟新的栓子生成房顫并栓塞性腦卒中急性期4.5h以內(nèi)靜脈溶栓,2012心房顫動抗凝治療中國專家共識,心源性卒中后的最初2周內(nèi)卒中復發(fā)的風險最高，然而在卒中急性期進行抗凝治療將會增加顱內(nèi)出血或梗死后出血的風險不推薦為發(fā)病2周以內(nèi)的缺血性卒中患者進行抗栓治療發(fā)病2周以后若無禁忌證應開始抗栓治療，其治療原則與一般房顫患者相同,房顫所致卒中顯著增加致殘率,Lin et al.

10、 stroke 1996,卒中后（月）,卒中后嚴重殘疾發(fā)生率（%）,顯著增加卒中復發(fā)的危險,最新房顫處理指南,2012 ESC心房顫動指南2012 美國胸科醫(yī)師協(xié)會 ACCP 92012 英國 NICE心房顫動指南2012 加拿大心房顫動指南2012 心房顫動導管和外科消融專家共識2012 心房顫動抗凝治療中國專家共識,,,,,卒中風險評估 出血風險評估 抗凝策略和選擇 不同抗凝藥物評價 抗凝藥物的監(jiān)測 特殊患者的抗

11、凝治療,房顫患者卒中風險分層方法– CHADS2評分,,腦卒中發(fā)生率 (% /年),n=120,n=463,n=523,n=337,n=220,n=65,n=5,CHADS2 得分,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.9,2.8,4,5.9,8.5,12.5,18.2,0,5,10,15,20,0,1,2,3,4,5,6,引自2011年8月歐洲心臟病大會房顫領(lǐng)域REGISTRY的結(jié)果發(fā)布,,CHADS2 ≥2者給予口服抗凝藥

12、,既往有房顫病史的患者，CHADS2 ≥2者給予OAC,*P ≤0.005 vs. 北美,,*,*,*,*,*,10%,房顫患者卒中預防策略,在常規(guī)監(jiān)測INR的情況下，中高危房顫患者長期使用華法林的療效已經(jīng)經(jīng)過多個臨床試驗證實，要優(yōu)于安慰劑，阿司匹林，阿司匹林+氯吡格雷。,,華法林抗凝效果和地位受到認同 ---與安慰劑相比，使卒中的相對危險下降64％,1. Hart et al. Ann Intern Med 2007;146;85

13、7-867.,*對照組的患者允許使用安慰劑,N＝2900 對所有卒中： 相對危險下降64％ 對缺血性卒中 相對危險下降67％,AFASAK I, 1989(2); 1990(3),SPAF I,1991(5),BAATAF,1990(4),CAFA,1991(6),SPINAF,1992(7),EAFT,1993(8),全部試驗 [N=6],研究，年（參考文獻）,相對危險降低(95% CI),劑量調(diào)整的華法林對比安

14、慰劑或無治療,華法林抗凝效果和地位受到認同---華法林優(yōu)于抗血小板治療,N=11,748卒中相對危險下降 37%在進行薈萃分析的11項試驗中，有8項與阿司匹林進行對比，3項與其他抗血小板治療進行對比,1. Hart et al. Ann Intern Med 2007;146;857-867.,AFASAK I, 1989(2); 1990(3),AFASAK Ⅱ,1998(14),Chinese ATAFS,2006(30)

15、,EAFT,1993(8),阿司匹林試驗(n=8)*,ACTIVE W,2006(28),全部抗血小板試驗 [N=11],研究，年（參考文獻）,相對危險降低(95% CI),劑量調(diào)整的華法林對比抗血小板藥物,SPAF Ⅱ,1994(10),年齡≤75歲,年齡>75歲,NASPEAF,2004(25),PATAF,1999(16),SIFA,1997(12),華法林的使用方法,劑量初始給藥從低劑量（如1.5mg/d或3.0m

16、g/d ）開始，如初始劑量治療INR不達標時，一般可按照0.5mg/d-1.0mg/d的幅度逐漸遞增并連續(xù)（每3~5天）檢測INR，直至達到目標值特殊人群*應從更低劑量開始用藥INR監(jiān)測目標INR 值：2-3 （老年患者與一般 成年人采取相同的INR目標值）,* 如老年人、心力衰竭、肝臟疾病、近期曾進行手術(shù)治療、或正在服用可增強華法林作用的藥物者,華法林的使用方法,INR監(jiān)測頻度治療初期, INR檢測 1次/3-5日當INR

17、達到目標值、華法林劑量相對固定后，每4周檢測一次即可。穩(wěn)定的患者最長可3個月檢測一次。如患者在接受華法林治療過程中應用了可能影響華法林作用的藥物或發(fā)生其它疾患，則應增加檢測頻度，并視情況對華法林劑量做出調(diào)整。,影響INR的因素,,,,,,,,,注：一些食物：西柚、芒果、大蒜、生姜、洋蔥、海帶、花菜、甘藍、胡蘿卜；參類、銀杏等可對華法林的抗凝作用產(chǎn)生明顯影響,卒中風險評估 出血風險評估 抗凝策略和選擇 不同抗凝藥物評價 抗凝藥物

18、的監(jiān)測 特殊患者的抗凝治療,房顫患者出血風險評估的標準,1. Pisters R, et al. Chest 2010;138:1093–1100.2. Gage BF, et al. Am Heart J 2006;151:713–719.3. Fang MC, et al. J Am Coll Cardiol 2011;58:395–401.,1,2,3,HAS-BLED(高血壓，腎臟/肝臟功能異常，卒中，具有出血病史或傾向，

19、INR易變，老年，共用藥物/酒精)1,ATRIA(心房顫動的抗凝治療與危險因素)3,HEMORR2HAGES(肝臟或腎臟疾病，酒精濫用，惡性腫瘤，年長如年齡超過75歲)，血小板計數(shù)或功能降低，具有再出血風險的高血壓(未控制)，貧血，遺傳因素，跌倒風險過高，以及卒中2,應用口服抗凝藥物時出血風險的評估HAS-BLED評分系統(tǒng),評分為0~2分者屬于出血低風險患者，評分≥3分時提示患者出血風險增高。不應將HAS-BLED評分增高視為抗凝治療

20、禁忌證 當評分增高時，應謹慎地進行獲益風險的評估，制定適應的抗凝措施。華法林的初始劑量應更低，并加強監(jiān)測,說明：“高血壓”系指收縮壓>160 mm Hg；“腎功能異?！毕抵搁L期透析或腎移植或血清肌酐≥200μmol/L者；“肝功能異?！敝嘎愿尾。ɡ绺斡不┗蚓哂懈喂δ苊黠@受損的生化證據(jù)（膽紅素高于正常上限的2倍，谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶/堿性磷酸酶高于正常上限的3倍等）；“藥物”是指同時應用抗血小板藥物、非甾體類抗炎藥物、皮質(zhì)

21、激素等增強華法林作用的藥物。,,,,,HAS-BLED得到所有更新指南的推薦,和ATRIA評分相比，具有更強的預測性； 和其他評分標準相比，HAS-BLED評分包括 可以進行積極管理以降低出血風險的危險因素 和出血以及大出血/顱內(nèi)出血事件具有 更強的臨床相關(guān)性 其有效性在多項獨立的隊列研究中得到證實,ROLDAN V,et al. CHEST 2012Apostolakis S,et al.J Am Coll Car

22、diol 2012,正確使用HAS-BLED評分,評分為0~2分者屬于出血低風險患者，評分≥3分時提示患者出血風險增高HAS-BLED 用來確定出血風險，增加改善風險因素的意識(例如：血壓、不穩(wěn)定的INR和伴隨藥物)不應將HAS-BLED評分增高視為抗凝治療禁忌證當評分增高時，應謹慎地進行獲益風險的評估，制定適應的抗凝措施在使用新型抗凝藥時，若HAS-BLED評分≥3分，應使用低劑量：達比加群110mg bid（IIaB），利伐

23、沙班15mg qd（IIaC）,卒中風險評估 出血風險評估 抗凝策略和選擇 不同抗凝藥物評價 抗凝藥物的監(jiān)測 特殊患者的抗凝治療,目前抗凝藥種類,凝血酶間接抑制劑：肝素、低分子量肝素凝血酶直接抑制劑： Dabigatran（達比加群酯）、 比伐盧定維生素K拮抗劑：華法林Xa因子抑制劑： Rivaroxaban（利伐沙班）、 Apixaban（阿哌沙班

24、 ）,新型抗凝藥物的研發(fā)：單靶點（II a or Xa）,,,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纖維蛋白,纖維蛋白原,,,,,,,,,,,Adapted from Bates Br J Haematol 2006,TTP889,,TFPI (tifacogin)NAPc2,,口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）注射間接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉

25、IdraparinuxBiotinylated idraparinux,口服達比加群（Dabigatran）,APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123),,,,,1. Connolly et al, 2009; 2. Wallentin et al, 2009; 3. Oldgren et al, 2010; 4. Patel et al, 2010; 5. Lopez et al, 2010 6.

26、 NCT00781391,新型口服抗凝藥物 VS. 華法林（房顫卒中預防領(lǐng)域）,RELY、ROCKET AF 和ARISTOTLE研究均已完成,RELY、ROCKET AF & ARISTOTLE研究比較,1.N Engl J Med 2009; 361(12):1139-51. 2. N Engl J Med 2011; 365; 883-91. 3. N Engl J Med 2011; 365(11): 981-92

27、.,新型口服抗凝藥的共同優(yōu)勢,療效不劣于、甚至優(yōu)于華法林較華法林顯著降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率療效可預測無需監(jiān)測較少的藥物食物相互作用,顱內(nèi)出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林,事件發(fā)生率(%),,P=0.07,P=0.003,P=0.019,Camm AJ et al. Eur Heart J 2012,ESC 2012房顫指南：抗凝藥物的選擇,,,,,,< 65歲和孤立性房顫患者，包括女性,卒中風險評估(CHA

28、2DS2-VASc 評分),0,1,≥2,評估出血風險(HAS-BLED評分); 考慮患者評價/偏好,新型抗凝藥; 利伐沙班, 達比加群阿哌沙班,維生素 K 拮抗劑,,,,,,,,,不進行抗栓治療,,,,,,,,口服抗凝藥,是,非瓣膜性房顫,瓣膜性房顫,ACCP 2012房顫指南：抗凝藥物的選擇,華法林INR目標值 2.5(范圍2-3)阿司匹林: 75-325mg/日,You JJ et al. Chest 2012;141（

29、2 suppl）：e531S-75S.,2012年加拿大房顫指南,在CHADS2評分低（CHADS2=0）的情況下，年齡>65歲、血管疾病和女性等額外風險因素會增加卒中風險,Canadian Journal of Cardiology 28 (2012) 125–136,,,心房顫動抗凝治療中國專家共識 2012,在常規(guī)監(jiān)測INR的情況下，中高危房顫患者長期使用華法林的療效已經(jīng)經(jīng)過多個臨床試驗證實，要優(yōu)于安慰劑、阿司匹林、阿司

30、匹林+氯吡格雷,卒中風險評估 出血風險評估 抗凝策略和選擇 不同抗凝藥物評價 抗凝藥物的監(jiān)測 特殊患者的抗凝治療,,目前沒有證據(jù)表明應用阿司匹林或抗血小板藥物用于房顫卒中預防可降低全因或心血管死亡率?？寡“逅幬?包含阿司匹林單藥治療)和口服抗凝藥相比，大出血和顱內(nèi)出血風險接近，特別是對老年患者更是如此。,ESC 2012房顫指南:阿司匹林應用支持證據(jù)有限,Camm AJ et al. Eur Heart J 2012,存

31、在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢,華法林存在臨床使用局限性,,需要劑量調(diào)整和監(jiān)測INR,需要與注射用的抗凝藥物重疊使用,,關(guān)于出血和卒中風險的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.0－3.0,INR,,Camm AJ et al. Eur Heart J 2012,ESC 2012房顫指南:所有新型抗凝藥均優(yōu)先于華法林,,ESC 2012 房顫指南對新型抗凝藥的推薦,Camm AJ

32、et al. Eur Heart J 2012,2012 ESC房顫指南：新型抗凝藥并無優(yōu)劣之分,需使用口服抗凝藥物時，優(yōu)先推薦新型抗凝藥；但由于目前沒有不同新型抗凝藥頭對頭的研究，故對于新型抗凝藥，并沒有充分的證據(jù)表明一種藥物顯著優(yōu)于另一種。,卒中風險評估 出血風險評估 抗凝策略和選擇 不同抗凝藥物評價 抗凝藥物的監(jiān)測 特殊患者的抗凝治療,新型抗凝藥抗凝活性的“監(jiān)測”,Thromb Haemost 2010;103:34-

33、39.,抗凝治療的幾點說明,由華法林換新抗凝藥，一定要等INR<2.0用新抗凝藥一定注意定期評價腎功能，特別是老年人常規(guī)凝血檢查不能用來調(diào)整劑量或監(jiān)測安全性，但以下檢查可粗略估計藥物作用： ——aPTT用于達比加群作用 ——PT用于利伐沙班作用新抗凝藥目前都沒有特異拮抗劑,卒中風險評估 出血風險評估 抗凝策略和選擇 不同抗凝藥物評價 抗凝藥物的監(jiān)測 特殊患者的抗凝治療,目前各國指南均不推薦腦梗塞