硝酸甘油與硝普鈉的作用機(jī)理

1、硝酸甘油與硝普鈉的作用機(jī)理,重癥醫(yī)學(xué)一科,【硝酸甘油   Nitroglycerin】,硝酸甘油又名(Nitroglycerol，Nitroglyn,NTG），制劑為乙醇溶液，無(wú)色澄清，有乙醇味，難溶于水，遇堿易分解。1%硝酸甘油乙醇溶液以2倍注射用水稀釋時(shí)，可變混濁或析出沉淀。硝酸甘油有揮發(fā)性，因此，應(yīng)減少暴露，儲(chǔ)存于密封容器，并遮光陰涼保存。,【硝酸甘油   N

2、itroglycerin】,【藥理】㈠ 硝酸甘油對(duì)膽堿能及腎上腺素能神經(jīng)支配的平滑肌都產(chǎn)生松弛作用，但以松弛血管平滑肌的作用最為明顯。能拮抗去甲腎上腺素、血管緊張素等的縮血管作用，可能與其抑制鈣離子內(nèi)流和釋放有關(guān)。㈡ 硝酸甘油對(duì)全身大小動(dòng)脈和靜脈血管都有舒張作用，但以舒張靜脈容量血管的作用最為明顯，使血液貯存于大靜脈和下肢血管，從而產(chǎn)生靜脈回流減少、心臟前負(fù)荷下降、左室充盈壓大幅度降低、心室壁張力下降等效應(yīng)，同時(shí)使外周阻力下降，產(chǎn)生

3、心臟后負(fù)荷減輕，左室射血阻抗減小等效應(yīng)。兩方面的有利作用相加，可使每搏量和心排血量無(wú)大影響，而心肌耗氧量明顯減少，這是應(yīng)用硝酸甘油緩解心絞痛的主要原理。㈢硝酸甘油通過(guò)與心臟平滑肌中的羥基官能團(tuán)發(fā)生反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為活性亞硝酸鹽，引起血管平滑肌松弛。硝酸甘油可增加心率和射血分?jǐn)?shù)，降低左室容積、左室舒張末壓和左室壁張力下降，并擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，故有利于血流從心外膜及側(cè)支血流向缺血區(qū)的心內(nèi)膜下流動(dòng)，促進(jìn)冠脈血流再分布，改善心內(nèi)膜層供血供氧，從而產(chǎn)生縮

4、小心肌的缺血區(qū)范圍和改善心室功能，達(dá)到預(yù)防和治療心絞痛、心肌梗塞和急性心功能衰竭的效果。㈣如果增大其用藥量，可致動(dòng)脈壓下降，從而達(dá)到施行控制性降壓的目的，但同時(shí)伴反射性心動(dòng)過(guò)速和顱內(nèi)壓升高，對(duì)原先顱內(nèi)高壓的病人尤為明顯，用藥前應(yīng)先采取控制顱內(nèi)高壓的措施，或于腦膜切開后再開始降壓。㈤硝酸甘油控制性降壓用于青壯年病人，有時(shí)會(huì)遇到降壓困難，此時(shí)可輔用氟烷或異氟醚吸入，有助于降壓。㈥硝酸甘油控制性降壓的優(yōu)點(diǎn)在于劑量容易調(diào)節(jié)，很少發(fā)生血壓過(guò)

5、低；心率變化不大；基本無(wú)毒性。一旦血壓過(guò)低，只需及時(shí)減慢滴速和加快輸液，可很快糾正。,【硝酸甘油   Nitroglycerin】,【藥代學(xué)】㈠吸收： 1。舌下含服，60%~70%經(jīng)口腔黏膜吸收，Tmax 約2 min，3min出現(xiàn)最大作用。t 1/2 為1~3min。2。硝酸甘油經(jīng)口服用藥，胃腸道吸收良好，但大部分于肝內(nèi)代謝，存在明顯的首過(guò)代謝效應(yīng)，因此，血藥濃度極低。全身生物利用度小于10%

6、（僅8%）。欲使口服與舌下含化產(chǎn)生同等的效應(yīng)，口服劑量要比舌下含化劑量大10倍，故一般不采用口服用藥。3。硝酸甘油經(jīng)舌下含化或皮膚給藥的生物利用度則顯著增高，為80%，且血藥濃度較高。舌下含化的作用可持續(xù)1h。使用稀釋的硝酸甘油皮膚貼劑，可保持4h恒定的血藥濃度。4。硝酸甘油靜脈給藥時(shí)，約17.4%于經(jīng)過(guò)肺血管床時(shí)被攝取清除，約70%于經(jīng)過(guò)動(dòng)靜脈血管床時(shí)被清除，在肝臟內(nèi)又被迅速代謝并經(jīng)腎排泄，因此其半衰期僅2min。若欲維持有效的血

7、藥濃度水平，一般都需通過(guò)靜脈滴注用藥方能實(shí)現(xiàn)。㈡分布與消除：Vd 約2 L / kg。蛋白結(jié)合率不明。于肝內(nèi)去硝基化作用滅活。,【硝酸甘油   Nitroglycerin】,【臨床應(yīng)用】㈠ 劑量和用法：舌下含化：0.4mg，供預(yù)防及解除心絞痛癥狀用，可重復(fù)用藥?？诜?.5mg，每日2次或每日3次。靜脈滴注：15~100 ?g / min。皮膚貼劑：0.15~0.85mg / kg，每6~8h

8、給藥一次（給藥面積36 in2或15 cm2）。㈡ 控制性降壓：用硝酸甘油10mg加入5%葡萄糖100ml中配制成0.01%溶液作靜脈滴注，初速1 ug·kg-1 / min，觀察降壓反應(yīng)后調(diào)節(jié)滴速，一般達(dá)3~6 ug·kg-1 / min即能使血壓降至預(yù)期水平。硝酸甘油降壓與硝普鈉降壓的不同點(diǎn)在于：①硝酸甘油降低舒張壓的幅度較硝普鈉者為小（29% : 42%），故可維持較高的心肌灌注壓，有利于心肌供血；②心率

9、增快較輕，心率—收縮壓乘積（RPP）的下降幅度較硝普鈉大，有利于降低心肌耗氧量；③不引起血管緊張素增加，停藥后血壓回升較硝普鈉略慢，但很少出現(xiàn)反跳性高血壓。,,㈢治療心功能不全和心肌梗塞：適用于防治冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)中的高血壓發(fā)作和心肌耗氧量增加；②治療慢性心力衰竭和心功能不全；③治療體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)后的低心排綜合征；④治療急性心肌梗塞。一般以10 ug / min開始，逐漸增量至1 ug·kg-1 / min，即

10、可達(dá)到理想的治療效果。心功能差的病人用量一般較大。血藥治療濃度1.2~11 ng / kg（5.3~48nmol / L）?！鞠嗷プ饔谩坑薪徊婺退幮?。1。長(zhǎng)期口服大劑量長(zhǎng)效硝酸異山梨醇酯的病人，可出現(xiàn)血流動(dòng)力作用的部分耐藥性，可與舌下含服硝酸甘油產(chǎn)生交叉耐藥性，使硝酸甘油用于心絞痛急性發(fā)作的療效降低。2。鎮(zhèn)痛劑量阿司匹林可升高硝酸甘油的血藥濃度而導(dǎo)致低血壓、頭痛等不良反應(yīng)。3。麥角生物堿如雙氫麥角堿可對(duì)抗硝酸甘油的抗心絞痛作用

11、。硝酸甘油可提高雙氫麥角胺的生物利用度，增強(qiáng)其血管收縮作用。4。服用硝酸甘油的病人，飲酒后可出現(xiàn)虛弱和頭痛等癥狀。,【硝酸甘油   Nitroglycerin】,【不良反應(yīng)】㈠ 硝酸甘油的多數(shù)不良反應(yīng)系其血管舒張作用所繼發(fā)，如面部潮紅、口腔灼熱等。搏動(dòng)性頭痛較為常見，系腦膜血管擴(kuò)張所致。眼內(nèi)視網(wǎng)膜血管舒張可引起眼壓增高。其它不良反應(yīng)有眩暈、耳鳴、體位性低血壓、心悸等。㈡長(zhǎng)時(shí)間使用硝酸甘油可出現(xiàn)耐

12、藥性。㈢用藥過(guò)量可出現(xiàn)高鐵血紅蛋白血癥，血呈暗紫色，血液攜氧能力減弱，組織缺氧，可采取靜脈注射亞甲藍(lán)、氧療和換血等治療。㈣硝酸甘油增加肺內(nèi)分流，抑制血小板聚集，但作用比硝普鈉輕。㈤增強(qiáng)和延長(zhǎng)潘庫(kù)溴銨的神經(jīng)肌接頭阻滯作用。㈥因擴(kuò)張腦膜血管和視網(wǎng)膜血管，故應(yīng)禁用于腦出血、顱內(nèi)壓增高和青光眼病人。,【硝普鈉   Sodium Nitroferricyanide】,化學(xué)名亞硝基鐵氰化鈉（Sodium

13、nitroprusside ，SNP），為紅棕色結(jié)晶，易溶于水，水溶液透明無(wú)色，但不穩(wěn)定，在光照下分解加速，若變成微淡藍(lán)色，提示藥液已破壞，不能再用。因此，藥液需在臨用前新鮮配制，并隨即使用，在靜脈滴注使用時(shí)需在藥瓶及輸液管的周圍裹以避光紙。藥液只能供靜脈注射用。,【硝普鈉   Sodium Nitroferricyanide】,【藥理特性】㈠硝普鈉對(duì)血管平滑肌有選擇性直接松弛作用，強(qiáng)度擴(kuò)張小動(dòng)脈和

14、小靜脈血管，從而引起動(dòng)脈壓和外周血管阻力迅速下降，肺動(dòng)脈壓、中心靜脈壓和左室充盈壓也隨之下降。對(duì)血管運(yùn)動(dòng)中樞和交感神經(jīng)末梢無(wú)任何直接作用；也不影響心肌收縮力。㈡對(duì)心臟功能的影響取決于病人左室舒張期充盈壓的高低： 1。用于心功能正常、左室壓低于1.6kPa（12mmHg）的病人，除外周血管阻力降低、左室充盈壓下降及動(dòng)脈壓下降外，心排血量不增高，甚至輕度下降，同時(shí)多數(shù)伴有反射性心動(dòng)過(guò)速。2。用于急性心功能不全、左室舒張期充盈壓高于2k

15、Pa（15mmHg）者，可使已增高的外周阻力和左室充盈壓下降，心臟前、后負(fù)荷減輕，心室功能明顯改變，每搏量和心排血量顯著增加，而心率無(wú)明顯改變，甚或減慢，心肌氧耗量降低。3。用于慢性心功能不全或低心排綜合征，可因降低外周血管阻力，減輕心臟后負(fù)荷和降低射血阻抗，使整體循環(huán)功能得到改善，心肌耗氧量減少，心排血量有所增加，心率輕度減慢。㈢硝普鈉的其它作用有顱內(nèi)壓升高；較大劑量時(shí)，腦、心肌、肝、橫紋肌等的PvO2增加，而Pa-vDO2減小，

16、提示組織攝氧有所抑制。㈣硝普鈉在體內(nèi)代謝過(guò)程中可產(chǎn)生氰化物，多數(shù)通過(guò)肝、腎的硫氰生成酶使之與硫代硫酸鈉結(jié)合，形成無(wú)毒的硫氰化合物經(jīng)腎排出；少數(shù)以氫氰酸形式由肺排出。若用藥量過(guò)大，可致體內(nèi)硫氰化合物積聚，通過(guò)硫氰氧化酶的作用使之回逆成有毒的氰化物。因此，在使用硝普鈉過(guò)程中必須嚴(yán)格控制劑量，避免超量用藥。,【硝普鈉   Sodium Nitroferricyanide】,【藥代學(xué)】分布：降壓效應(yīng)起效迅

17、速，但維持時(shí)間短，故需通過(guò)靜脈緩慢滴注來(lái)維持藥效。消除：由于其效應(yīng)于幾分鐘內(nèi)消失，故t1/2可能很短。與紅細(xì)胞和組織中疏基結(jié)合形成氰化物，于肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫氫化物，幾乎全部經(jīng)尿排泄。,【硝普鈉   Sodium Nitroferricyanide】,【臨床應(yīng)用】㈠ 用作麻醉期控制性降壓，或降低圍術(shù)期嚴(yán)重高血壓： 1。靜脈單次注射：硝普鈉1~1.5mg靜注，于90秒內(nèi)發(fā)揮降壓作用，維持降壓僅2~5min

18、，故靜脈單次注射的實(shí)用性很小。2。靜脈持續(xù)滴注用藥：為麻醉期施行控制性降壓的最常用方法。將硝普鈉50mg加入5%葡萄糖液500ml（或1000ml）中，配制成0.01%（或0.005%）溶液，初速0.5~8 ug·kg-1 / min（平均3 ug·kg-1 / min），約2~3min血壓徐降，然后根據(jù)預(yù)計(jì)的降壓水平調(diào)整滴速，一般可于4~6min后達(dá)到預(yù)計(jì)低壓水平，然后維持之。停止滴藥后1~10min，血壓即可回

19、升至原水平。3。硝普鈉用于青壯年病人控制性降壓，少數(shù)可能出現(xiàn)降壓困難。此與硝普鈉同時(shí)激活交感 - 腎上腺素和腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)，導(dǎo)致血兒茶酚胺及血管緊張素濃度增高、心率增快和血管收縮有關(guān)。此時(shí)可利用加深麻醉，或伍用小劑量普萘洛爾或卡托普利靜注來(lái)協(xié)助降壓。4。硝普鈉總用量以1mg / kg為宜，24h極量不能超過(guò)3~3.5mg/kg，否則血液氰化物濃度可達(dá)到中毒水平（>1 mg / L）。若24h總用量超過(guò)4~12

20、 mg / kg，則可引起死亡。㈡ 用于心功能不全或低心排綜合征：1。一般以8~16 ug / min靜脈滴注開始，密切觀察反應(yīng)，以后每5~10min增加5~10 ug，直至獲得預(yù)期效果。為保證冠脈灌注，應(yīng)保持舒張壓不低于8kPa（60mmhg）。2。無(wú)高血壓病史的心力衰竭病人對(duì)硝普鈉往往十分敏感，用藥劑量平均50 ug / min即足。,【硝普鈉   Sodium Nitroferricyan

21、ide】,【不良反應(yīng)】㈠ 氰化物中毒：1。應(yīng)用治療劑量硝普鈉或麻醉期間控制性降壓，只要合理掌握用藥量，一般無(wú)氰化物中毒之虞。但用藥過(guò)量，或病人肝腎功能不全、維生素B12缺乏或體內(nèi)硫代硫酸鈉不足時(shí)，則可發(fā)生體內(nèi)硫氰化合物積聚而引起氰化物中毒，其病理表現(xiàn)主要為細(xì)胞內(nèi)窒息、組織缺氧。2。癥象：清醒病人可出現(xiàn)疲勞、惡心、嘔吐、厭食、定向障礙、肌肉抽搐等癥象；因組織缺氧可致頑固性代謝性酸中毒。因此，用藥期間若出現(xiàn)血pH值持續(xù)過(guò)低，提示有氰化

22、物中毒的可能，應(yīng)盡早停藥，并測(cè)定血液硫氰酸鹽濃度以作出確診。正常人血液硫氰酸鹽濃度不超過(guò)29 mg / L ，應(yīng)用硝普鈉的病人可耐受100~150 mg / L ，若超過(guò)200 mg / L可致死亡。3。治療：①立即停藥，吸氧，維持有效循環(huán)；②應(yīng)用高鐵血紅蛋白形成劑，如亞硝酸異戊酯吸入，或亞硝酸鈉5 mg / kg稀釋成20 ml于3~4min內(nèi)靜脈注入；③亞硝酸鈉注完后，繼以硫代硫酸鈉150 mg / kg于15min內(nèi)靜脈滴注完；