激素及相關(guān)藥物制藥工程專業(yè)

1、1,Steroid Hormones,Section 2,2,甾體激素的結(jié)構(gòu)和立體結(jié)構(gòu),甾烷環(huán)戊烷駢多氫菲,3,雌甾烷,雄甾烷,孕甾烷,（雌激素）,（雄激素）,（孕激素、腎上腺皮質(zhì)激素）,4,甾環(huán)中有六個手性碳原子，理論上講A、B、C、D四個環(huán)的稠合方式共有64種，但事實(shí)上所有的甾體激素均以熱力學(xué)最穩(wěn)定的椅式全反式駢聯(lián)成結(jié)構(gòu)平展的剛性骨架：,處于甾環(huán)上方的鍵稱β鍵， 以實(shí)線表示， 處于甾環(huán)下方的鍵稱α鍵， 以虛線表示。,5,二、

2、雌激素及抗雌激素Estrogen Hormones and Antiestrogen,6,治療雌激素缺乏癥（例如更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松、閉經(jīng)、痛經(jīng)、卵巢發(fā)育不良等） 用于抗腫瘤（例如晚期乳腺癌、前列腺癌等） 生育控制，是避孕藥的成分。,臨床用途,7,活性最強(qiáng)的內(nèi)源性雌激素； 體內(nèi)迅速代謝失活，作用時(shí)間相當(dāng)短暫； 口服給藥活性很低； 尋找口服有效及長效的藥物。,,雌二醇Estradiol,1、甾體雌激素,8,酯類衍生物,將雌二

3、醇的3位和17β位的OH做成酯，藥物的穩(wěn)定性和脂溶性增加，在體內(nèi)慢慢水解釋放出雌二醇，作用時(shí)間長，為長效藥物，但仍不能口服。,9,炔雌醇及其衍生物,炔雌醇Ethinylestradiol,乙炔基的引入，避免了17β- 羥基被氧化代謝，且17β-羥基的硫酸酯化也受阻，失活變慢；口服有效，強(qiáng)度是雌二醇的15～20倍。,10,炔雌醚Quinestrol,尼爾雌醇Nilestriol,均為口服有效而且長效的藥物；炔雌醇及衍生物都是口服避孕藥

4、中雌激素的主要品種。,11,2、非甾體雌激素,,己烯雌酚Diethylstilbestrol,最早用于臨床的非甾體雌激素，其活性和雌二醇近似； 口服有效，制備方便，可代替天然雌二醇而廣泛應(yīng)用于臨床; 反式有效，順式無效。,12,反式己烯雌酚,雌二醇,13,都具有一個大體積的剛性而惰性的母環(huán)； 母環(huán)的兩端都有兩個能形成氫鍵的基團(tuán)，和受體結(jié)合； 兩個形成氫鍵的基團(tuán)間的距離為14.5Å； 空間長度和寬度均為8.55

5、97;和3.88 Å。,反式已烯雌酚等非甾體雌激素之所以有雌激素樣作用是因?yàn)樗鼈兊慕Y(jié)構(gòu)和天然甾體雌激素的結(jié)構(gòu)（尤其是立體結(jié)構(gòu)）非常相似：,14,己烯雌酚的合成,,15,3、抗雌激素,,僅有很弱的雌激素活性，卻有明顯的抗雌激素活性。 氯米芬對卵巢的雌激素受體親和力較大，主要用于不孕癥的治療；而他莫昔芬對乳腺雌激素受體親和力較大，主要用于治療乳腺癌。,氯米芬 Clomifene,,他莫昔芬 Tamoxifen,16,三、雄性激

6、素、同化激素和抗雄性激素 Androgenic, Anabolic Hormones and Androgen Antagonists,17,,雄性活性： 維持雄性生殖器的發(fā)育，促進(jìn)第二副性征的發(fā)育。 同化活性：促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，減少蛋白質(zhì)的分解，使肌肉發(fā)達(dá)，體重增加，還能促使Ca、P在骨組織中沉積，促進(jìn)骨細(xì)胞間質(zhì)的形成，加速骨鈣化，促進(jìn)組織新生和肉芽的形成，促使創(chuàng)傷和潰瘍愈合等。,18,雄激素的臨床用途 作為替補(bǔ)治療藥物，

7、以保持男性性功能及副性征；治療女性功能性子宮出血、子宮肌瘤、遷移性乳腺癌等。同化激素的臨床用途 用于治療病后虛弱、早產(chǎn)兒先天不足、體弱老年人的營養(yǎng)不良、消耗性疾病、骨質(zhì)疏松、胃及十二指腸潰瘍等疾病。,19,1、雄性激素,睪酮的活性比雄甾酮大7~10倍，后經(jīng)證明睪酮是睪丸分泌的原始激素，而雄素酮是其在體內(nèi)的代謝物。,睪酮Testosterone,雄甾酮Androsterone,20,雄激素衍生物,R= -COC2H5 丙酸

8、睪酮R= -COC4H7 戊酸睪酮,17位OH做成酯后，脂溶性增強(qiáng)，油注射液不易進(jìn)入水相體液，吸收緩慢，成為長效制劑。,21,甲睪酮Methyltestosterone,17β位的OH由仲醇變?yōu)槭宕?，位阻增加，羥基難以代謝，可以口服。為常用的口服雄激素，作用強(qiáng)度同丙酸睪酮。,22,2、同化激素,在睪酮的4位及9α位引入鹵素，或除去19-甲基，均可使蛋白同化作用增強(qiáng)，雄性作用降低。,苯丙酸諾龍Nandrolone Phenyl

9、propionate,23,對甲睪酮的A環(huán)進(jìn)行改造，引入SP2雜化原子，使A環(huán)的結(jié)構(gòu)趨于平面化，可使同化作用增加、雄性活性大大降低而獲得很好的同化激素。,羥甲烯龍,司坦唑醇 Stanozolol,Oxymetholone,24,非那雄胺Finasteride,為5α-還原酶抑制劑，降低血漿和前列腺組織中二氫睪酮的濃度，減少雄性激素的作用。 臨床上用于治療良性的前列腺增生。,3、抗雄性激素,25,四、孕激素和抗孕激素,Gestagene

10、 Hormones and Antigestagene Hormones,26,,治療婦科疾病（如子宮內(nèi)膜位移、月經(jīng)不調(diào)、腫瘤等）；口服避孕藥中的主要成分； 預(yù)防先兆流產(chǎn)（緩和子宮肌的緊張）。,27,1、天然孕激素,黃體酮Progestetone,具有維持妊娠和正常月經(jīng)的功能，用于糾正與此有關(guān)的疾患。此外，還具有妊娠期間抑制排卵的作用，因而是天然的避孕藥；在胃腸道中容易發(fā)生代謝而失活，口服活性很低，臨床只能進(jìn)行以油劑肌肉注射。,2

11、8,2、半合成孕激素,1）孕酮類孕激素,在17α位引入OH，則活性降低。但是再將OH酯化則活性強(qiáng)而持久。由于6位羥基化，16位和17位氧化是黃體酮失活的主要途徑，因此C6位引入雙鍵、Cl原子或CH3，均可阻止其代謝，提高孕激素活性，而且可以口服。,－－以黃體酮為先導(dǎo)化合物,29,甲羥孕酮Medroxyprogesterone,甲地孕酮Megestrol,都是強(qiáng)效口服孕激素，其活性分別是炔諾酮的20、12及50倍，是目前最常用的口服避

12、孕藥。,30,2）19-去甲睪酮類孕激素,－－以睪酮為先導(dǎo)化合物,在睪酮的17α位引入乙炔基，所得的化合物并不呈現(xiàn)雄激素活性，而具有孕激素樣活性，后稱之為妊娠素。 將妊娠素結(jié)構(gòu)中的19-甲基去掉，得到炔諾酮，孕激素活性為妊娠素的5倍，雄性活性下降，可口服；主要與炔雌醇合用作為短效口服避孕藥。,31,睪丸素,妊娠素,炔諾酮,,32,左炔諾孕酮Levonorgestrel,活性是炔諾酮的20倍，作用時(shí)間更長。是最先實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的全合成甾

13、體激素。,33,3、抗孕激素藥物,米非司酮Mifepristone,米非司酮可和黃體酮競爭受體，阻斷受體與黃體酮的結(jié)合，使維持妊娠所必需的黃體酮難以發(fā)揮作用，由于子宮壁排斥胚胎而引起流產(chǎn)，有效地終止早孕。,34,五、腎上腺皮質(zhì)激素 類藥物Adrenocorticoid Hormones,35,鹽皮質(zhì)激素：調(diào)節(jié)機(jī)體水鹽代謝和維持電解質(zhì)平衡；其代謝拮抗物用于利尿。以鈉潴留活力作為鹽皮質(zhì)激素活力大小的指標(biāo)。糖皮質(zhì)激素

14、：主要與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝和生長發(fā)育等有密切關(guān)系，是一類重要藥物。,36,治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂； 治療自身免疫性疾??； 治療變態(tài)反應(yīng)性疾?。?治療感染性疾??； 治療器官移植的排異反應(yīng)； 治療皮膚?。?治療白血病及其它造血器官腫瘤。,糖皮質(zhì)激素的臨床用途,37,1、天然的腎上腺皮質(zhì)激素,屬于孕甾烷類藥物，具有孕甾烷基本母核，C-10、C-13位上都有角CH3，C-17位上有側(cè)鏈，為還原性的α-醇酮基；A環(huán)：3

15、-酮-4-烯； 糖皮質(zhì)激素同時(shí)具有C17α的OH 和C11位上的OH或=O；鹽皮質(zhì)激素不同時(shí)具有C17α的OH 和C11位上的OH或=O。,38,可的松Cortisone,氫化可的松Cortisol,可的松和氫化可的松為天然的糖皮質(zhì)激素。 可作為抗炎激素藥物使用，但長期使用有較嚴(yán)重的副作用。,39,2、糖皮質(zhì)激素衍生物,20世紀(jì)60~70年代，對糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)修飾是當(dāng)時(shí)最熱門的研究課題之一。 糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的主要目的

16、集中在如何將糖、鹽兩種活性分開以減少副作用。,40,1）△1、2衍生物,氫化潑尼松Hydroprednisone,抗炎活性比氫化可的松增強(qiáng)3~4倍，鈉潴留作用不增加。 臨床上用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、變態(tài)反應(yīng)性疾病、過敏性疾病和白血病等。,41,2）6α-氟及9α-氟衍生物,6α-氟代氫化潑尼松,9α-氟代氫化潑尼松,6α-氟代氫化潑尼松的抗炎活性增強(qiáng)3~4倍，但無鈉潴留副作用，適宜長期服用；9α-氟氫化潑尼松的抗炎活性增加10倍，但其

17、鈉潴留活性增加300~600倍，無實(shí)用意義。,42,曲安西龍Triamcinolone,曲安奈德Triamcinolone Acetonide,曲安西龍的抗炎活性增強(qiáng)，鈉潴留作用下降，但有其它副作用（如厭食、惡心、眩暈等）。曲安奈德抗炎作用較氫化可的松增加20~40倍，幾乎沒有鈉潴留作用，適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等癥。,43,氟輕松Fluocinolone Acetonide,抗炎作用強(qiáng)，比氫化可的松大100倍，因有鈉潴留副作用，僅供外用

18、，是治療各種類型皮炎和牛皮癬的優(yōu)良藥物。,44,3．16-甲基衍生物,地塞米松Dexamethasone,其抗炎作用是氫化可的松的28~40倍，副作用??；口服和外用均可?？诜糜谥委燂L(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、白血病等疾病，外用的適應(yīng)癥與氟輕松相同，用于各種類型皮炎和牛皮癬等。,45,4．21位酯化衍生物,為了增加藥物的穩(wěn)定性及口服吸收，一般將C21位OH轉(zhuǎn)變?yōu)榇姿狨ィ粚⑺鼈冎瞥啥釂熙サ拟c鹽或磷酸酯的鈉鹽，在水中極易溶解，

19、可做成注射液供靜注和肌注，用于急救。,46,地塞米松磷酸鈉Dexamethasone Sodium Phosphate,,為水溶性衍生物，作用與地塞米松相同。靜注或肌注后作用迅速，適用于危急病人的搶救，也可作為滴眼藥液。,47,1、原料的來源,長期以來，薯芋皂素（從薯芋屬植物中分離得到）曾是最重要的半合成其始原料，其資源豐富，立體構(gòu)型與天然的甾體激素一致，A環(huán)帶有羥基，B環(huán)帶有雙鍵，易于轉(zhuǎn)變?yōu)?-酮-4-烯的結(jié)構(gòu)。類似的植物甾醇還有劍

20、麻皂素、蕃麻皂素等。,,,六、甾類藥物的合成,48,蕃麻皂素,劍麻皂素,薯芋皂素,49,近年來，由于C17側(cè)鏈微生物氧化降解的成功，以豆甾醇、β-谷甾醇、膽甾醇作為原料的比例上升，,豆甾醇,膽甾醇,β-谷甾醇,50,2、重要中間體,1）以薯芋皂素為原料，經(jīng)若干步反應(yīng)制得兩種重要中間體：醋酸孕甾雙烯醇酮和醋酸去氫表雄酮。,醋酸孕甾雙烯醇酮是合成各種孕激素及腎上腺皮質(zhì)激素的原料；醋酸去氫表雄酮是合成雄激素和雌激素的原料。,51,2）以蕃麻

21、皂素為原料制得醋酸表雄酮，也是一種重要中間體，可以合成羥甲烯龍、康力龍等同化激素（A環(huán)無4，5位雙鍵）。,醋酸表雄酮,52,3、結(jié)構(gòu)改造方法,53,1）16、17位的改造,（雌二醇、睪酮等）,（炔雌醇、炔諾酮等）,（甲睪酮等）,54,（黃體酮等）,（甲孕酮、甲地孕酮、可的松、潑尼松等）,55,（地塞米松）,56,2）21位的結(jié)構(gòu)改造,（腎上腺糖皮質(zhì)激素）,57,3）A環(huán)、B環(huán)的結(jié)構(gòu)改造（3-酮-4-烯，3-酮-1,4-二烯，A環(huán)芳香化）