急性心肌梗死藥物治療學(xué)習(xí)

1、急性心肌梗死藥物治療,哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 心血管內(nèi)科 CCU病房 王嵐峰 教授,,.,基本概念,2000年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC)和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC)對(duì)AMI做出新的、更精確的定義： 有典型的心肌壞死生化標(biāo)記物 （ 肌鈣蛋白或CKMB）升高與回落，同時(shí)具有下列一項(xiàng)者即可診斷為心肌梗死: ① 有心

2、肌缺血癥狀 ② 出現(xiàn)病理性Q波 ③ ST段抬高或壓低 ④ 冠狀動(dòng)脈介入治療后,當(dāng)臨床上具有與心肌缺血相一致的心肌壞死證據(jù)時(shí),應(yīng)被稱為“心肌梗死”。滿足以下五項(xiàng)中任何一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)均可診斷為心肌梗死：,2007全球心肌梗死統(tǒng)一定義:,急性心肌梗死:,心臟生化標(biāo)志物（ cTn最佳 ）水平升高和 (或) 降低超過(guò)參考值上限（URL）99百分位值, 同時(shí)至少伴

3、有下述心肌缺血證據(jù)之一:缺血癥狀;提示新發(fā)缺血性改變新法改變[新發(fā)ST-T左束支傳導(dǎo)阻滯(LBBB)];ECG提示病理性Q波形成;影響學(xué)證據(jù)提示新發(fā)局部室壁運(yùn)動(dòng)異?；虼婊钚募G失。,突發(fā)心源性死亡(包括心臟停搏),通常伴有心肌缺血的癥狀,伴隨新發(fā)ST段抬高或新發(fā)LBBB,和(或)經(jīng)冠脈造影或尸檢證實(shí)的新發(fā)血栓證據(jù)，但死亡常發(fā)生在獲取血標(biāo)本或心臟標(biāo)志物升高之前。 基線 cTn 水平正常者接受經(jīng)皮冠脈介入治療(P

4、CI)后，如心臟標(biāo)志物水平升高超過(guò)URL99百分位值,則提示圍手術(shù)期心肌壞死;心臟標(biāo)志物水平超過(guò) URL99 百分位值的3倍被定義為與PCI相關(guān)的心肌梗死。,基線cTn水平正常者接受冠脈搭橋術(shù)(CABG)后,如心臟標(biāo)志物水平升高超過(guò)URL99百分位值,則提示圍手術(shù)期心肌壞死。與CABG相關(guān)的心肌梗死的定義為心臟標(biāo)志物水平超過(guò)URL99百分位值的5倍，同時(shí)合并下述一項(xiàng):新發(fā)病理性Q波;新發(fā)LBBB；冠脈造影證實(shí)新發(fā)橋血管或冠狀動(dòng)脈閉塞；

5、新出現(xiàn)的存活心肌丟失的影像學(xué)證據(jù)。  病理發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死。,基本概念,急性冠脈綜合征 ( acute coronary syndrome ACS) 是因冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊急性破裂，釋放大量的促凝物質(zhì)（脂質(zhì)、組織因子等），通過(guò)內(nèi)源性和外源性凝血途徑，導(dǎo)致血栓形成，最終引起冠狀動(dòng)脈不完全或完全閉塞，使心肌發(fā)生缺血或不同程度壞死的一組臨床綜合征。,不穩(wěn)定心絞痛,ST段抬高,急性心梗非Q波心梗

6、 Q波心梗,無(wú)ST段抬高,,,,,,,,急性冠脈綜合征,,不穩(wěn)定斑塊與穩(wěn)定斑塊,AMI緊急處置,持續(xù)心電、血壓監(jiān)測(cè)臥床建立靜脈通道充分鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜吸氧阿司匹林或氯吡格雷糾正水、電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào),AMI藥物治療,挽救瀕死心肌 再灌注治療防止再梗死 抗栓治療降低心臟負(fù)荷 硝酸酯類、 β-受體阻滯劑減少心肌氧耗 β

7、-受體阻滯劑預(yù)防心肌重構(gòu) ACEI & ARB & 醛固酮抑制劑調(diào)脂、穩(wěn)定粥樣斑塊 他汀類藥物,,,,,,,AMI藥物治療,挽救瀕死心肌 再灌注治療防止再梗死 抗栓治療降低心臟負(fù)荷 硝酸酯類、 β-受體阻滯劑減少心肌氧耗 β-受體阻滯劑預(yù)

8、防心肌重構(gòu) ACEI & ARB & 醛固酮抑制劑調(diào)脂、穩(wěn)定粥樣斑塊 他汀類藥物,,,,,,,再灌注治療,溶栓治療介入治療,盡快、充分、持續(xù)開(kāi)通“罪犯”血管挽救瀕死心肌，挽救生命時(shí)間就是心肌，時(shí)間就是生命,溶栓治療適應(yīng)證,I類適應(yīng)證 兩個(gè)或以上相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高（胸導(dǎo)聯(lián)≥0.2mV，肢體導(dǎo)聯(lián)≥ 0.1mV），或提示AMI病史伴左束支傳導(dǎo)阻

9、滯，起病時(shí)間75歲。IIb類適應(yīng)證 a. ST段抬高，發(fā)病時(shí)間12~24h，有進(jìn)行性胸痛和廣泛ST段抬高 b. 高危心肌梗死，就診時(shí)收縮壓>180mmHg和（或）舒張壓>110mmHgIII類適應(yīng)證 ST段抬高，起病時(shí)間>24h，缺血性胸痛已消失或僅有ST斷壓低者不主張溶栓,2001年ACC/AHA修訂的AMI治療指南,溶栓治療,禁忌癥1.任何時(shí)間

10、發(fā)生過(guò)出血性腦卒中，一年內(nèi)發(fā)生過(guò)缺血性腦卒中或腦血管事件；2.顱內(nèi)腫瘤；3.近期（2~4周）活動(dòng)性內(nèi)臟出血（月經(jīng)除外）；4.可疑主動(dòng)脈夾層；5.入院時(shí)嚴(yán)重且未控制的高血壓（>180/110mmHg）;6.目前正在使用治療劑量的抗凝藥（INR2~3）,已知的出血傾向；7.近期創(chuàng)傷史，包括頭部外傷，創(chuàng)傷性心肺復(fù)蘇或較長(zhǎng)時(shí)間（>10min）的心肺復(fù)蘇7.近期外科大手術(shù)；8.近期在不能壓迫部位的大血管穿刺；9.曾經(jīng)

11、使用鏈激酶或?qū)ζ溥^(guò)敏的患者，不能重復(fù)使用鏈激酶；10.妊娠；11.活動(dòng)性消化性潰瘍,溶栓藥物,正常情況下，體內(nèi)的凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)保持平衡以維持血液的流動(dòng)狀態(tài)、防止血栓形成。 纖維蛋白溶解 (簡(jiǎn)稱纖溶)系統(tǒng)是抗凝血系統(tǒng)的重要組成部分，它能使體內(nèi)產(chǎn)生的局部的纖維蛋白凝塊隨時(shí)得到清除。在病理狀態(tài)下，血液處于高凝狀態(tài)，容易形成纖維蛋白，可發(fā)展成血栓性疾病,若增強(qiáng)纖溶酶活性則可促使血栓溶解。,第一代 鏈激酶或重組

12、鏈激酶 (SK) 尿激酶 (UK)第二代 單鏈尿激酶(SCU-PA ） 組織型纖溶酶原激活劑（t－PA） 重組組織型纖溶酶原激活劑（rt－PA） 尿激酶原（PRO-UK）第三代 重組纖溶酶原激活劑（r-PA）-瑞替普酶 組織型纖溶酶原激活劑突變體（TNK-tPA）-替萘普酶 葡萄球菌激酶（SAK）,溶栓藥物,第一代溶栓藥,具有非纖維蛋白特異性，通過(guò)直接或間接作用使循環(huán)中

13、和血栓部位無(wú)活性的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，對(duì)血栓部位或循環(huán)中纖溶系統(tǒng)均有激活作用，在溶解血栓的同時(shí)，導(dǎo)致全身纖溶系統(tǒng)激活。,第二代溶栓藥,共同特點(diǎn)是高度選擇性溶栓,不影響全身性纖溶,作用時(shí)間長(zhǎng),纖維蛋白原消耗量少, 冠脈再通率高。,第三代溶栓藥,均為t-PA的衍生制劑，為t-PA的突變體或變異體，其血藥半衰期長(zhǎng)，可以靜脈注射，不必靜脈點(diǎn)滴，溶栓作用強(qiáng)，出血副作用小。,尿激酶使用方法,常規(guī)給藥方法：150萬(wàn)單位 30分鐘內(nèi)靜脈滴入. 加

14、速給藥治療：UK300萬(wàn)U,即150萬(wàn)U靜推,繼以2萬(wàn)U/kg30min內(nèi)滴入后再給50萬(wàn)U。歐洲使用：用2次，每次100萬(wàn)單位靜脈滴入，間隔1小時(shí)。,內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌，存在于血液的絲氨酸蛋白酶。它可催化纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶。1991年上市。 特點(diǎn) ① 具有高度的血栓纖維蛋白親和力和選擇性，對(duì)血循環(huán)纖溶系統(tǒng)幾無(wú)影響，因此血液中纖維蛋白原濃度改變較小，而不致發(fā)生全身性血液失凝狀態(tài)，但仍可產(chǎn)生出血傾向。② 可靜脈給藥，血漿

15、t1/2 5～10分鐘。經(jīng)肝降解，故需持續(xù)給藥以維持藥效。停藥后血栓再形成的發(fā)生率也不低。,組織型纖溶酶原激活劑(tissue type plasminogen activator, t-PA),給藥方法,標(biāo)準(zhǔn)的3小時(shí)輸注法 美國(guó)FDA批準(zhǔn)的總劑量為100mg。首先10mg靜脈注射，之后的第一小時(shí)內(nèi)50mg， 之后每小時(shí)20mg稱為標(biāo)準(zhǔn)的3小時(shí)輸注法。90分鐘加速給藥法 GUSTO試驗(yàn)采用90分鐘加速給藥法：

16、 15mg靜脈推注，其后30分鐘內(nèi)靜脈滴注50mg或者按照0.75mg/kg劑量靜脈滴注（最大劑量50mg）， 剩余35mg60分鐘內(nèi)靜脈滴注。 GUSTO 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，90分鐘加速給藥法比標(biāo)準(zhǔn)的3小時(shí)輸注法有更快的溶栓作用。,給藥方法,半量給藥法 國(guó)內(nèi)常采用 8mg靜脈推注，42mg在90分鐘內(nèi)靜脈滴注，冠狀動(dòng)脈開(kāi)通率也較高。,輔助治療,溶栓前靜脈注射肝素5000U，然后以起始劑量 1000u/h 持續(xù)滴注，肝素

17、劑量根據(jù)多次APTT值調(diào)整，APTT值應(yīng)維持在用藥前50-70秒。 肝素應(yīng)用至少48小時(shí)！,重組纖溶酶原激活劑（r-PA）,是t-PA單鏈非糖基缺失變異體, 與纖維蛋白無(wú)親和力, 半衰期比t-PA長(zhǎng)6倍, 溶栓作用強(qiáng)5.3倍,血漿清除率低4.3倍。,商品名：瑞替普酶,使用方法,10U+10U靜脈推注,給藥間隔30min。 用藥過(guò)程中也需要充分抗凝，肝素的 應(yīng)用同rt-PA,溶栓藥用藥原則：

18、 1. 力爭(zhēng)盡早用藥，防止組織壞死。血栓溶解程度與血栓形成的時(shí)間有關(guān)。AMI應(yīng)在癥狀出現(xiàn)6小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。 2. 首次負(fù)荷劑量 中和抗體和抗纖溶物質(zhì)。 3. 與抗栓藥聯(lián)合應(yīng)用,溶栓治療的局限性,1．溶栓藥物使梗死相關(guān)血管開(kāi)通率的極限為75－95％，TIMI 3級(jí)只有30-55％2．自靜脈給藥到血管開(kāi)通需要一定時(shí)間≥35分鐘3．臨床判斷再灌注指標(biāo)無(wú)特異性，不可能都做冠脈造影4．嚴(yán)重出血并發(fā)癥為0.5-1%，并且不

19、可預(yù)測(cè)5．有禁忌癥，不是所有的病人都可溶栓6. 殘留冠脈狹窄，妨礙存活心肌的恢復(fù)7. 晚期再缺血、再梗死發(fā)生率高8. 高危病人效果不理想,2007 STEMI 修訂指南,2007 STEMI focused update recommendation,STEMI 患者應(yīng)在90 min內(nèi)盡早進(jìn)行直接PCI治療 對(duì)于90分鐘內(nèi)無(wú)法進(jìn)行直接PCI的患者應(yīng)在30分鐘內(nèi)進(jìn)行溶栓治療,AMI藥物治療,挽救瀕死心肌

20、再灌注治療防止再梗死 抗栓治療降低心臟負(fù)荷 硝酸酯類、 β-受體阻滯劑減少心肌氧耗 β-受體阻滯劑預(yù)防心肌重構(gòu) ACEI & ARB調(diào)脂、穩(wěn)定粥樣斑塊 調(diào)脂藥物,,,,,,,抗栓藥物,◎ 抗血小板藥 ◎ 抗凝血藥,,抗血栓形成,抗血小板藥,阿斯匹林雙嘧達(dá)莫噻氯匹定氯吡格雷 GPⅡb/Ⅲa

21、拮抗劑,抗血小板藥物作用環(huán)節(jié),,阿斯匹林（ASA）,乙酰水楊酸，經(jīng)典解熱鎮(zhèn)痛藥物，50年代發(fā)現(xiàn)可延長(zhǎng)出血時(shí)間，60年代發(fā)現(xiàn)抑制血小板功能。70年代報(bào)道其機(jī)制與抑制前列腺素的合成有關(guān)。,阿斯匹林（ASA）,,作用：鎮(zhèn)痛，消炎，抗栓半壽期 5~20min峰值時(shí)間 3~5h劑量 抑制血小板 75~150mg/日 止痛退熱 600mg/日 抗風(fēng)濕

22、 6000mg/日抑制機(jī)制 ：ASA使COX-1多肽鏈529位絲氨酸殘基乙?；姑甘Щ?。 阻斷花生四烯酸（AA）轉(zhuǎn)變?yōu)檠ㄋ谹2（TXA2 ）。,,,,,,,,,COX 1 Ser 529-OH,COX 1 Ser529-OCOCH,,,阿斯匹林,水楊酸,失活,阿斯匹林對(duì) COX-1 的抑制作用較強(qiáng)，因血小板不能合成新的環(huán)氧化酶，阿斯匹林的作用的恢復(fù)需要等待新生血小板進(jìn)入血循環(huán)。但由于只需更新

23、 10% 的血小板即可使血小板功能低下?tīng)顟B(tài)恢復(fù)，故仍需每日服用才能維持療效。,噻氯匹定,噻氯匹定又名抵克力得，為1974年合成的強(qiáng)效抗血小板藥。,【不良反應(yīng)】,消化道癥狀及皮疹，如惡心、腹部不適及腹瀉，發(fā)生率約10%，飯后服可減少其發(fā)生。由于延長(zhǎng)出血時(shí)間，對(duì)外科手術(shù)患者不利，應(yīng)禁用。偶有粒細(xì)胞、中性白細(xì)胞、血小板減少，紅白血病等。也可增高血漿總膽固醇水平。,由于其不良反應(yīng)較多，現(xiàn)臨床應(yīng)用較少,氯吡格雷（波立維）,ADP受

24、體（P2Y12）拮抗劑噻吩并吡啶（Thienopyridine)衍生物藥代動(dòng)力學(xué) 腸道吸收，代謝迅速，血漿中主要代謝物為無(wú)活性的羧基酸— SR26334，需在體內(nèi)經(jīng)肝細(xì)胞色素P450系統(tǒng)作用轉(zhuǎn) 變?yōu)橛谢钚源x物才能抑制血小板聚集 半壽期：7.2~7.5h 峰值時(shí)間：0.9~1.1h 峰值濃度（75mg)：2.9?0.68mg/

25、L 穩(wěn)定期濃度：0.08~0.11mg/L 尿中排出服用量的2.2~2.4%,波立維對(duì)血小板功能抑制作用,?抑制血小板聚集（75mg/日）作用時(shí)間： 起效： 2小時(shí) （39.0 ?17.0%） 穩(wěn)定期： 3~7天 停藥后： 7~10天,氯吡格雷（波立維）抑聚機(jī)制,選擇性抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚

26、集及隨后的放 大反應(yīng)，拮抗血小板ADP受體（P2Y12受體），抑制腺苷酸環(huán)化酶下調(diào)，酪氨酸殘基蛋白磷酸化， 抑制GPIIb/IIIa活化，阻斷GPIIb/IIIa與Fg結(jié)合,氯吡格雷（波立維）對(duì)血小板功能其他抑制作用,降低TF促凝活性抑制血小板-單核細(xì)胞聚集體形成抑制P-選擇素生成抑制活化的GPⅡb/IIIa與纖維蛋白原結(jié)合,氯吡格雷（波立維）用法與劑量,用法： 口服 腸道吸收快，不受食物影響，故無(wú)需考

27、慮飯前或飯后。劑量： 75mg,每日一次,波立維 副作用與實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè),,?副作用 出血輕 引起中性粒細(xì)胞減少和血小板減少 與ASA近似（中性粒細(xì)胞減少為0.10%， ASA為0.17%）? 實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè) 近年來(lái)，有研究提出氯吡格雷抵抗的說(shuō)法，針對(duì)抗血小板藥效，有研究建議可進(jìn)行血小板功能監(jiān)測(cè)。,CREDO研究氯吡格雷300mg負(fù)荷劑量給予越

28、早獲益越大,GPⅡb/Ⅲa拮抗劑,1、單抗 Abciximab（ReoPro）-阿昔單抗2、短肽 Eptifibatide（Integrelin）-埃替巴肽3、非肽 Tirofiban（MK-383,Aggrastat-TM）- 替羅非斑 Lamifiban,Abciximab （阿昔單抗）（一）,1、結(jié)構(gòu)： 人－鼠嵌合血小板單抗7E3的Fab片段2、分子量：47.6KD3、血漿半衰期：10～3

29、0 min4、排泄：不清楚5、適應(yīng)癥：PCI，頑固性不穩(wěn)定心絞痛6、劑量： （1）PCI 靜脈注射0.25mg/kg，隨后以0.125ug/（kg · min）×12h 靜脈 滴注，最大劑量可達(dá)標(biāo)10ug/min （2）不穩(wěn)定心絞痛 作PCI前18～24h及作PCI后1h以10 ug/min靜脈滴注18～24h，沖擊劑量為0.25mg/kg,Eptif

30、ibatide（ 埃替巴肽）,1、結(jié)構(gòu)：根據(jù)蛇毒Barbourin介離素（disintegrin）的Lys-Gly-Asp（KGD）結(jié)構(gòu)合成的一種環(huán)狀七肽（Heptapeptide）2、分子量：0.832 KD3、血漿半衰期：2.5 h4、排泄：～50%腎排出5 、適應(yīng)癥：不穩(wěn)定心絞痛、無(wú)Q波心肌梗死、PCI6、劑量： （1）不穩(wěn)定心絞痛 靜脈注射180ug/kg，隨后靜滴20ug/（kg

31、 · min）×72～96h （2）PCI： 靜脈注射135ug/kg，隨后靜滴0.5ug/（kg · min）×20～24h,Tirofiban（替羅非斑）,1、結(jié)構(gòu)：含RGD的肽類酪氨酸類似物2、分子量：0.49KD3、血漿半衰期：2 h4、排泄：39%～69%腎排出5、適應(yīng)癥：不穩(wěn)定心絞痛、無(wú)Q波心肌梗死6、劑量：靜脈滴注0.4ug/（kg 

32、3; min）×30 min, 隨后 以0.1ug/（kg · min）繼續(xù)滴注48～108 h,GPIIb/IIIa拮抗劑副作用,,? 副作用 1.出血 30% (穿刺部位） 2.血小板減少 3.增加死亡率（orbofiban) 4.抗體? 出血處置 1.停藥（半壽期短，如Tirofiban,Eptifibitide) 2

33、.輸注血小板 3.血液透析（半壽期長(zhǎng)，滯留血循環(huán)中) 4.局部加壓,0.2%（<50?109/L) (eptifibatide. Tirofiban)0.69%(<20?109/L) (Abciximab),GPIIb/IIIa拮抗劑治療的目前評(píng)價(jià),,? 降低死亡率及非致命MI發(fā)生率20%，而主要好處是減 少M(fèi)I的發(fā)生，而不是降低死亡率（10項(xiàng)國(guó)際性研究， 觀察人數(shù)>32000）

34、? 療效持續(xù)6個(gè)月以上? 急性冠脈綜合癥中哪些亞組適用尚不清楚 ? PCI術(shù)前應(yīng)用患者獲益較大,2007 修訂指南 ( 關(guān)于抗血小板藥物治療),不管是否接受再灌注治療，除口服阿司匹林以外，每天加服氯吡格雷75 mg（ class I，level A）,氯吡格雷的治療時(shí)間至少為14天（level B）考慮侵入性治療/PCI的患者，應(yīng)該使用600mg負(fù)荷劑量以更快達(dá)到血小板功能的抑制（class IIa，level B）年齡 <

35、;75歲，無(wú)論是否接受再灌注治療，均推薦用300 mg氯吡格雷口服負(fù)荷量（class IIa，level C），而長(zhǎng)期的（如1年）氯吡格雷維持治療（每天口服75 mg）( class IIa, level C）服用氯吡格雷的患者如果準(zhǔn)備行CABG，則必須停用氯吡格雷至少5天，最好7天（class I，level B）,,2007 修訂指南 ( 關(guān)于抗血小板藥物治療),金屬裸支架（BMS）至少1個(gè)月,雷帕霉素洗脫支架（SES）至少3個(gè)月

36、,紫杉醇支架（PES）至少6個(gè)月,（class I，level B）,不建議在事件發(fā)作后的頭12個(gè)月內(nèi)暫時(shí)中斷雙重抗血小板治療 （阿司匹林＋氯吡格雷） （class I，level C）,所有置入DES的STEMI患者，如果沒(méi)有高出血風(fēng)險(xiǎn)，推薦每天服用氯吡格雷75 mg至少12個(gè)月 置入BMS的患者氯吡格雷則至少使用1個(gè)月，最好持續(xù)用藥12個(gè)月（如患者處于高出血風(fēng)險(xiǎn)，氯吡格雷至少使用2周）（class I，level B）

37、,2007 修訂指南 ( 關(guān)于抗血小板藥物治療),體內(nèi)凝血過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜的生理、生化、病理過(guò)程，它包括血管、血小板及凝血系統(tǒng)三方面的功能。另外，還有纖維蛋白溶解系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)密切相關(guān)。 抗凝血藥可通過(guò)影響凝血過(guò)程中的不同環(huán)節(jié)以阻滯血液凝固，而用于防治血栓形成。常用的有肝素及口服抗凝劑。,抗凝血藥,,肝素,同質(zhì)異型的物質(zhì)屬于粘多糖家族的多聚糖多糖鏈混合物分子量為 3000 - 45000 道爾頓,肝素的抗凝作用(1)

38、,與AT-III結(jié)合，催化滅活含絲氨酸基團(tuán)凝血因子IIa、IXa、Xa、XIa和 XIIa 這是肝素抗凝作用的主要機(jī)制，只有那些含有單個(gè)戊糖的肝素才能與AT-III結(jié)合。,肝素的抗凝作用(2),與肝素輔助因子II結(jié)合，催化滅活凝血因子IIa 肝素促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放TFPI，滅活 組織因子+VIIa復(fù)合物,肝素的抗凝作用(3),與血小板的作用 肝素結(jié)合vWF，影響血小板的黏附，與肝素引發(fā)的出血有關(guān)。

39、肝素在不同條件下分別可促進(jìn)或抑制血小板聚集,【臨床藥理】 口服不吸收。 肌內(nèi)注射后可形成大血腫，故僅能深部皮下注射(小劑量)或靜脈給藥。 在肝臟中被肝素酶所代謝，少量由腎排泄。肝腎功能不全者其t1/2延長(zhǎng)。,肝素的局限性(1),藥代動(dòng)力學(xué)局限性—— 肝素可與血漿蛋白、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合，使肝素的抗凝效應(yīng)個(gè)體差異極大，必須監(jiān)

40、測(cè)APTT,肝素的局限性(2),物理學(xué)局限性—— 肝素對(duì)與血小板或凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的因子X(jué)a不起作用.無(wú)法滅活與纖維蛋白或細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合IIa,一旦停用肝素或血漿肝素水平下降，結(jié)合的IIa造成凝血活性的反彈，是血栓再閉塞的重要原因.,肝素的局限性(3),生物學(xué)局限性—— 包括骨質(zhì)疏松癥和血小板減少癥(HIT)。 骨質(zhì)疏松癥是由于肝素與成骨細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致破骨細(xì)胞激活所致；,肝素的局限性(3),生物學(xué)局限性----

41、血小板減少癥(HIT) 多在應(yīng)用肝素5-10天后發(fā)生，發(fā)生率3-5%。肝素與血小板因子4(PF4)結(jié)合，形成了與HIT抗體結(jié)合的抗原，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng).分子量在4200 Da以上的肝素具有引起HIT的潛在可能(14個(gè)糖單位） 。,低分子量肝素（LMWH）,1976年: 開(kāi)始對(duì)肝素進(jìn)行解聚 標(biāo)準(zhǔn)或未解聚肝素平均分子量為12000 - 15000道爾頓低分子肝素平均分子量為5000道爾頓左右,普通肝素和低分子

42、肝素的差異,低分子肝素的優(yōu)勢(shì),LMMH平均分子量為4500 ~ 5000 Da，分布范圍在1000 ~ 10 000 Da。 UFH與LMWH的抗凝活性、藥物動(dòng)力學(xué)特性以及其它生物學(xué)方面的所有差異都來(lái)自于LMWH結(jié)合力較低。,低分子肝素的優(yōu)勢(shì),結(jié)合靶點(diǎn) 生物學(xué)效應(yīng) 臨床意義凝血酶 抗Xa / IIa 比率增加 出血并發(fā)癥降低蛋

43、白 抗凝效應(yīng)預(yù)測(cè)性更高 無(wú)需監(jiān)測(cè)抗凝效應(yīng)巨噬細(xì)胞 通過(guò)腎臟機(jī)制清除 血漿半壽期較長(zhǎng)，皮下 注射 每日1-2次血小板 受PF4影響小，肝素依 HIT發(fā)生率較低

44、 賴性抗體發(fā)生率較低成骨細(xì)胞 破骨細(xì)胞活化減低 骨質(zhì)減少發(fā)生率較低,,,,,,分子量與抗凝活性：,抗凝活性 (u/ml)糖單位數(shù)分子量抗 Xa 抗 II a82,4001.30無(wú)123,6002.58無(wú)164,8001.60無(wú)185,4000.950.51247,2001.30

45、1.21,只有分子量 > 18個(gè)糖單位（> 5,400 道爾頓）的鏈才能與 AT III 和凝血酶結(jié)合，發(fā)揮抗 II a 作用。,普通肝素與低分子肝素：,低分子肝素2:1 - 4:1長(zhǎng)固定高無(wú)需低小,抗 Xa:IIa 活性比值血漿半衰期清除率生物利用度需 aPTT 監(jiān)測(cè)對(duì) PF4 的敏感性對(duì)血小板抑制作用,普通肝素1:1短不固定低需要高大,超低分子肝素,磺達(dá)肝癸鈉(Fondapar

46、inux) 戊糖一個(gè)完全人工合成的抗凝藥，Xa因子抑制劑主要以藥物原型由尿液排出， 健康人中半衰期t½ = 17 – 21小時(shí),Fondaparinux 藥物相互作用,Fondaparinux Sodium 不影響華發(fā)林、乙酰水楊酸、吡羅昔康和地高辛的藥效學(xué) 不影響穩(wěn)態(tài)時(shí)地高辛的藥代動(dòng)力學(xué),Fondaparinux ---- Arixtra®,已作為抗深靜脈血栓藥物在歐洲上市 Ari

47、xtra® 重大下肢矯形外科手術(shù)預(yù)防靜脈血栓 髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)中預(yù)防靜脈血栓 治療深靜脈血栓和肺栓塞,LMWH具有以下優(yōu)點(diǎn) 1 副作用比較輕微 ,出血、血小板減少和骨質(zhì)疏松比較少見(jiàn) ; 2 生物活性和劑量 -反應(yīng)較易預(yù)測(cè) 較少與血漿蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合。 3 生物利用率高 ,皮下注射吸收率 >90 %; 4 使用方便 ,可在院外皮下注射 ,根據(jù)體重調(diào)整劑量 ,無(wú)需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè) ; 5

48、 生物半衰期長(zhǎng) ,每日皮下注射 1～ 2次即可,溶栓治療的患者至少接受48小時(shí)的抗凝治療（class I, level C）,可持續(xù)使用8天（如果抗凝治療超過(guò)48小時(shí)，推薦使用普通肝素以外的藥物，因?yàn)檠娱L(zhǎng)普通肝素治療時(shí)間存在發(fā)生肝素誘導(dǎo)性血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)）(clsaaI, level A),2007 修訂指南 ( 關(guān)于抗凝藥物治療),目前療效確切的三種治療方案,普通肝素 （UFH） UFH:（IV 60 U/kg，最多4000

49、U），12 U/kg/h靜脈滴注（最多1000 U /h），調(diào)整并維持APTT至對(duì)照的1.5~2.0倍之間（50~70 s）（level C） 多用于溶栓治療后48h內(nèi),,2007 修訂指南 ( LMWH) AHA/ACC唯一認(rèn)定伊諾肝素療效與UFH相當(dāng),2007 修訂指南 ( 抗凝治療),已接受抗凝、擬行PCI的患者,可推薦方案,術(shù)前使用UFH者,根據(jù)手術(shù)需要可予以UFH再次靜脈推注,但同時(shí)進(jìn)行血小板糖蛋白

50、(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的協(xié)同抗凝;也可應(yīng)用比伐盧定 (class C)術(shù)前使用依諾肝素者,如距最后一次皮下注射的時(shí)間<8小時(shí),無(wú)需額外給藥;如介于8~12小時(shí),則應(yīng)靜脈給予依諾肝素0.3 mg/kg (class B),AMI藥物治療,挽救瀕死心肌 再灌注治療防止再梗死 抗栓治療降低心臟負(fù)荷 硝酸酯類藥減少心肌氧耗

51、 β-受體阻滯劑預(yù)防心肌重構(gòu) ACEI & ARB調(diào)脂、穩(wěn)定粥樣斑塊 調(diào)脂藥物,,,,,,,,硝酸酯類藥物,硝酸甘油（Nitroglycerin， NTG）二硝酸異山梨醇酯（消心痛） （Isosorbide Dinitrate，ISDN）單硝酸異山梨醇酯 （Isosorbide-5-mononitrate,IS-5-MN）,硝酸酯類藥物的藥理作用,小

52、劑量擴(kuò)張靜脈系統(tǒng)減輕心臟負(fù)荷，降低心肌耗氧量。中等劑量擴(kuò)張傳輸動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈，緩解冠狀動(dòng)脈痙攣，增加血流量和側(cè)支循環(huán)。大劑量擴(kuò)張阻力小動(dòng)脈，降低血壓，減輕心臟后負(fù)荷?？寡“遄饔谩．?dāng)冠狀動(dòng)脈狹窄>90%時(shí)，通過(guò)擴(kuò)張側(cè)支增加缺血區(qū)血流。抑制血管平滑肌的增生與肥厚，延緩心室肥厚及心室腔擴(kuò)張，改善心室重構(gòu)。,硝酸酯類藥物禁忌癥,硝酸酯類藥物過(guò)敏；休克；嚴(yán)重低血壓；伴低血壓的急性心力衰竭；急性心肌梗塞并發(fā)舒張壓明顯降低者

53、（特別是右室心肌梗塞）；心包填塞及縮窄性心包炎；肥厚梗阻性心肌??；青光眼；,AMI藥物治療,挽救瀕死心肌 再灌注治療防止再梗死 抗栓治療降低心臟負(fù)荷 硝酸酯類、 β-受體阻滯劑減少心肌氧耗 β-受體阻滯劑預(yù)防心肌重構(gòu) ACEI & ARB調(diào)脂、穩(wěn)定粥樣斑塊 調(diào)脂

54、藥物,,,,,,,60年代 非選擇性的?受體阻滯劑普萘洛爾問(wèn)世70年代 選擇性的?1受體阻滯劑美托洛爾應(yīng)用于臨床90年代 兼有?1、 ?受體阻滯劑卡維地洛問(wèn)世,?受體阻滯劑的發(fā)現(xiàn)與臨床應(yīng)用是現(xiàn)代藥理學(xué)的重大進(jìn)展，廣泛地用于心血管疾病的治療,? 中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)活性,? 心交感神經(jīng)活性,? 腎 素＋血管交感活性,b1 受體,b2 受體,a1 受體,心肌肥大 + 死亡,擴(kuò)張,缺血+ 心律失常,血管收縮

55、 鈉水潴留,,,,,,,,,,,AMI時(shí)的某些病理生理改變,交感神經(jīng)興奮,b1 受體,b2 受體,a1 受體,心臟毒性,,,,,,,,,,,,,,,,美托洛爾,普萘洛爾,卡維地洛,不同β-阻滯劑的作用機(jī)制,β-阻滯劑治療AMI的機(jī)制,?降低心肌耗氧量?改善缺血區(qū)的氧供需失衡?改善心臟舒張功能?縮小心肌梗死面積 ?防止惡性心律失常?防止RAS系統(tǒng)過(guò)度激活,若無(wú)禁忌癥，β受體阻滯劑應(yīng)盡早應(yīng)用?。??-阻滯劑用于治療AMI的劑

56、量,?-阻滯劑禁忌癥,心率0.24s嚴(yán)重阻塞性肺部疾病或哮喘末梢循環(huán)不良,2007 修訂指南 (?-阻滯劑),應(yīng)在STEMI發(fā)生后的第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)開(kāi)始口服β受體阻滯劑（class I，level B），對(duì)于合并高血壓的患者應(yīng)在就診時(shí)即開(kāi)始應(yīng)用β受體阻滯劑的靜脈制劑（class IIa，level B） 應(yīng)用禁忌癥: ①心力衰竭的征象，②低心排狀態(tài)的證據(jù)，③心源性休克的風(fēng)險(xiǎn)增加；④應(yīng)用β受體阻滯劑的其他相對(duì)禁忌證（PR間期

57、> 0.24秒，II度或III度房室傳導(dǎo)阻滯、活動(dòng)性哮喘或反應(yīng)性氣道疾病）,AMI藥物治療,挽救瀕死心肌 再灌注治療防止再梗死 抗栓治療降低心臟負(fù)荷 硝酸酯類、 β-受體阻滯劑減少心肌氧耗 β-受體阻滯劑預(yù)防心肌重構(gòu) ACEI & ARB調(diào)脂、穩(wěn)定粥樣斑塊

58、調(diào)脂藥物,,,,,,,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的分類,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類含巰基的ACEI：卡托普利含羧基的ACEI：依那普利、西拉普利、培哚普利、喹那普利等；含膦酸基的ACEI：福森普利。,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的有益作用,擴(kuò)張血管逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，改善舒張功能，減少心內(nèi)膜下膠原含量增加動(dòng)脈順應(yīng)性，改善骨骼肌血管擴(kuò)張腎臟保護(hù)作用，減少尿蛋白，減緩腎動(dòng)脈硬化抗LDLs的氧化，有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用改善內(nèi)皮功能，增加緩激肽和NO的釋

59、放，抑制血管平滑肌增殖抑制血小板功能，增強(qiáng)纖溶活性,ACEI應(yīng)用時(shí)需注意的問(wèn)題,劑量從小量開(kāi)始逐漸增加，不論癥狀改善與否，增加至足量（臨床研究證實(shí)的有益劑量）為止，美國(guó)推薦劑量captopril 150mg/day, enalapril 20mg/day。注意電解質(zhì)平衡，最好不與貯鉀利尿劑聯(lián)用，也盡量不與非甾體類抗炎藥合用。血壓過(guò)低（收縮壓<90 mmHg）、低血鈉、血肌酐嚴(yán)重升高及梗阻性瓣膜病、腎動(dòng)脈狹窄者應(yīng)慎用或不用。

60、,ACEI的缺陷,ACEI只是部分阻斷AngII的生成（除ACE外， AngII合成還有胃促胰酶途徑）ACEI是競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，可使AngI增高，AT受體上調(diào)，對(duì)AngII的敏感性?。ACEI阻斷了緩激肽的降解，造成討厭的副作用干咳。,血管緊張素受體拮抗劑（ AT1RA ）(ARB),血管緊張素II受體有兩個(gè)亞型：AT1和AT2，血管緊張素受體拮抗劑選擇性阻斷AT1受體。AT2受體的生物學(xué)作用在許多方面與AT1相反。AT1RA分三類

61、：二苯咪唑類：Losartan氯沙坦，科素亞非二苯唑類：Eprosartan伊貝沙坦，安搏維非雜環(huán)類：Valsartan纈沙坦，代文,ARB與ACEI相比的優(yōu)越性,ARB可以阻斷AT1受體所介導(dǎo)的各種功能，作用完全，不引起緩激肽和P物質(zhì)的蓄積，干咳副作用明顯減少。氯沙坦尚有其它作用：促進(jìn)尿酸外排，適用于痛風(fēng)；有潛在的抗心律失常作用；可抑制血栓素A2。,2007指南修訂,除非具有禁忌證,所有左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%、以及患

62、有高血壓、糖尿病或慢性腎病的STEMI患者應(yīng)開(kāi)始并持續(xù)應(yīng)用ACEI (classⅠ level A)除非具有禁忌證,非低危(低危定義為L(zhǎng)VEF正常、心血管危險(xiǎn)因素控制良好、已接受血運(yùn)重建)患者應(yīng)開(kāi)始并持續(xù)應(yīng)用ACEI (classⅠ level B)低?；颊呖煽紤]應(yīng)用ACEI (classⅡa level B)ARB的應(yīng)用: LVEF≤40%的心梗患者或心衰患者不能耐受ACEI時(shí)應(yīng)使用ARB

63、(classⅠ level A)高血壓患者不能耐受ACEI時(shí)使用ARB可獲益(classⅠ level B)收縮障礙性心衰可考慮聯(lián)合應(yīng)用ACEI和ARB (classⅡb level B),AMI藥物治療,挽救瀕死心肌 再灌注治療防止再梗死 抗栓治療降低心臟負(fù)荷 硝酸酯類、 β-受體阻滯劑減少心肌氧耗 β-受體阻滯劑預(yù)防心

64、肌重構(gòu) ACEI & ARB調(diào)脂、穩(wěn)定粥樣斑塊 調(diào)脂藥物,,,,,,,【調(diào)脂藥物】,【他汀類】,代 表 藥 物,【他汀類】,,降脂機(jī)制：增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，減少肝VLDL合成/分泌，抑制膽固醇合成。羥甲基戊二酸單酰輔酶A（ HMG-CoA ）還原酶使HMG-CoA轉(zhuǎn)變成戊甲基二羥酸（MCV），是一個(gè)在膽固醇體內(nèi)合成過(guò)程的限速步驟。HMG-CoA還原酶抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)中的

65、開(kāi)放酸部分，與HMG-CoA極為相似，對(duì)膽固醇生物合成限速酶—HMG-CoA還原酶有特異的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。從而減少膽固醇的生成。 肝細(xì)胞表面的特異LDL受體，是脂蛋白循環(huán)的VLDL殘粒及LDL清除的主要途徑。而LDL受體的活性及合成LDL受體的速度與細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量呈反比。人體及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明， HMG-CoA還原酶抑制劑能使細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量減少，從而刺激細(xì)胞合成LDL受體加速，使細(xì)胞膜LDL受體數(shù)目增多及活性增強(qiáng)，導(dǎo)致血中VLDL殘

66、粒及LDL的清除加速。,,,,,,,,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,MCV,鯊烯,膽固醇,,,STATINS,【他汀類】,,他汀類藥物調(diào)脂以外的作用,獨(dú)特的穩(wěn)定斑塊作用不抑制平滑肌細(xì)胞增生，加強(qiáng)斑塊帽，抑制斑塊破裂對(duì)中心脂質(zhì)的消耗和穩(wěn)定作用抑制巨噬細(xì)胞等,獨(dú)特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉積降低纖維蛋白原、血粘度和PAI-1,減少炎癥反應(yīng),恢復(fù)內(nèi)皮功能改善內(nèi)皮依賴血管擴(kuò)張改善血管反應(yīng),,,,,,他

67、汀類調(diào)脂以外的作用,抑制炎癥反應(yīng)穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊抗血栓形成改善血管內(nèi)皮細(xì)胞舒張功能抑制平滑肌細(xì)胞增殖,抑制炎癥反應(yīng),炎癥過(guò)程參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成他汀類藥物可減少由于氧化LDL引起的巨噬細(xì)胞增殖,并可通過(guò)多渠道阻止淋巴細(xì)胞和其他單核細(xì)胞的增生.,穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,脂質(zhì)的沉積,巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增多,膠原纖維和平滑肌細(xì)胞減少,基質(zhì)金屬蛋白酶(ＭＭＰｓ)增加是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的內(nèi)在特征.。他汀可促進(jìn)

68、粥樣硬化斑塊內(nèi)組織型基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑-Ｉ的產(chǎn)生,增加膠原物質(zhì)的形成,同時(shí)顯著減少氧化的脂質(zhì)、ＭＭＰs,從而穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。,抗血栓形成,通過(guò)抑制人體巨噬細(xì)胞組織因子的表達(dá)，抑制外源性凝血過(guò)程； 通過(guò)上調(diào)內(nèi)皮源性一氧化氮合成酶(eNOS)的作用而減少血小板的聚集；通過(guò)誘導(dǎo)纖容酶原活化酶抑制劑 1的生成，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞纖維蛋白溶解因子的表達(dá)，抑制血栓形成。,改善血管內(nèi)皮細(xì)胞舒張功能,他汀類藥物可以增加一氧化氮合成酶的表