華法林抗凝治療中容易被忽視的問題

1、華法林抗凝治療中容易被忽視的問題,首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院 劉曉惠,房顫與腦卒中發(fā)生率,Framingham研究: 50-59歲 0.5% 1.5% 60-69歲 1.8% 2.8% 70-79歲 4.8% 9.9% 80-89歲 8.8%

2、 23.5%,平均每10歲發(fā)生率增加1倍,,,房顫,腦卒中,缺血性腦卒中增加5倍,華法林臨床應用的現(xiàn)狀,2--6.6%,55%,20-33%,68%,華法林抗凝治療中容易忽視的問題,華法林治療期間INR變化趨勢華法林劑型改變對INR影響易忽略的疾病藥物和食物對華法林影響,,華法林治療期間INR變化趨勢,注意監(jiān)測INR值 注意華法林劑量的大小 忽略了華法林治療期間

3、INR變化的速度 不了解華法林治療達標所需要的時間規(guī)律,,反復化驗INR 治療順應性下降 不必要的出血事件發(fā)生,,華法林治療期間INR變化趨勢,79歲男性患者,持續(xù)房顫,華法林3mg口服,三天后INR為2.3,繼續(xù)原劑量服用,一月后復查INR.半月后出現(xiàn)昏迷腦出血死亡. 3-5天INR上升趨勢明顯,雖在治療靶目標, 也要減量.

4、 治療缺乏連貫性,未詳細了 服藥時間,只看 到INR在治療范圍,忽略了INR上升的趨勢.,華法林治療期間INR變化趨勢,53例非瓣膜病房顫患者，隨機分為兩組，分別以5mg 和3mg 起始華法林的治療 INR目標值1.8-2.4 連續(xù)服用1周后， 3mg組僅有44.0% 的患者INR達目標范圍， 5mg組71.4%的患者INR達標,華法林起始應用后INR監(jiān)測,,INR變

5、化的趨勢,開始服藥4天內(nèi)無一例患者INR超過目標值，在此期間沒有必要頻繁監(jiān)測INR,,,INR 1.8-2.4,華法林治療期間INR變化趨勢,指南推薦以人群平均維持劑量（美國5mg/日）開始華法林治療,起始劑量個體化 年齡70歲者,尤其是合并應用其它抗血小板或抗凝藥者,從3mg開始 如想加快抗凝效果可以同時皮下注射低分子肝素3-5天,與年齡和華法林起始劑量相關(guān),華法林治療期間INR變化趨勢,在用藥初期，華發(fā)林劑量調(diào)整后數(shù)天IN

6、R才會變化,故劑量調(diào)整不要太頻繁 用藥3-5天，INR上升趨勢明顯，雖低于治療目標， 需要減量 以5mg為例: 服藥第5天 INR<1.4,繼續(xù)維持原劑量 1.4<INR<1.8 減量至4mg/日 1.8<INR<2.4減量至3mg/日,華法林治療期間INR變化趨勢,個別患者3天內(nèi)INR上

7、升很快， 此類患者對華法林敏感度高，可能和基因類型有關(guān)，注意防止出血。 與華法林代謝有關(guān)的兩個基因(CYP2C9＊2 和CYP2C9＊3)發(fā)生變異增加華法林 治療時的出血危險 （JAMA 2002， 287∶1690）,華法林起始應用后INR的監(jiān)測,初始華法林治療,不必每天監(jiān)測INR ,服藥前和服藥第3天開始監(jiān)測 華法林劑量調(diào)整期間不但要注意監(jiān)測INR

8、值,更要注意INR變化的趨勢 INR值變化大,或上升趨勢明顯者,要加強監(jiān)測密度,尤其是高齡患者,華法林治療期間劑量的調(diào)整,以靶目標為2.0～3.0為例多次INR穩(wěn)定位于目標范圍之外, 如2.0、1.8、1.8，適當加大華法林劑量；連續(xù)測定結(jié)果差異大，如2.0、3.0、1.8，維持原劑量如果近期INR低于目標范圍0.2或高于目標范圍0.4，尋找INR波動的原因，包括：實驗室誤差，沒按醫(yī)囑服藥，臨時應用與華法林有相互作用的藥物，飲

9、食中維生素K的攝入量，或健康狀況改變等如果沒有找到原因，應改變?nèi)A法林的劑量，并重新調(diào)整INR,華法林治療組腦出血時的INR,1.81.71.6 1.5 1.41.31.21.11.0,PT比值 ISI 2.4,4.03.02.01.0,INR,AFASAK CAFA SPAF II BAATAF SPINAF,指南推薦INR ：2-3

10、 不同研究INR的目標范圍,,,,只要密切監(jiān)測, 把INR控制在合適的范圍,就可以很好的減少出血事件的發(fā)生.,,中等強度,2-3,中國人合適的INR值,一些研究顯示與白種人相比,中國人對華法林更敏 感,需要較低劑量的華法林(4-6mg/天、3mg/天) (Ann pharmacother2000;34:1395-401) 歐洲AF試驗241人華

11、法林治療期間,INR在2.0-3.9時事件發(fā)生率最低.缺血事件發(fā)生時INR為4.0 (N Eng J Med 1995;333:5-10) 中國人合適的INR?,,中國人合適的INR值,香港中國患者491人,AF(72%) 、深靜脈血拴(12%) 平均年齡65.8±14.2歲,隨訪453人年. 華法林治療期間,主要血栓栓塞和出血事件的 發(fā)生率----確定國人合適的INR水平,,Br J Cli

12、n Pharmacol 2005 59:5 582-587,,INR時間窗,491,INR2-3: 50.% INR3: 6%,,中國人對華法林更敏感,INR 1.8-2.4 總事件發(fā)生率最低< 4/100人/年,中國人合適的INR值,中國人對華法林較敏感,劑量要低 中等強度(INR1.8-2.4)抗凝可以使總事件率最低 需要國人進一步研究證實華法林的劑量和適宜的INR范圍,提高華法林治療的有效性和安全性,不

13、僅看INR值,更重要看INR變化趨勢 起始劑量和維持劑量要個體化 >75歲患者更要注意，加強監(jiān)測力度 患者宣教,提高治療順從性和自我監(jiān)控意識 305例自我監(jiān)控的患者中,INR處于治療范圍者占78%,INR監(jiān)測的連貫性,國外研究中,普通門診就診的患者,平均每19天監(jiān)測一次INR,只有59%的INR在治療范圍,年出血率10.9%血栓栓塞年發(fā)生率3.6%. 建立抗凝門診,系統(tǒng)管理病人,對INR監(jiān)測連貫性,大大提高抗凝治

14、療的有效性和安全性.,華法林劑型改變對INR影響,客觀原因造成華法林劑型改變?nèi)鐕a(chǎn)–進口不同藥廠的變化2.5mg/3mg/片的轉(zhuǎn)換 劑型不同，藥物含量 的穩(wěn)定性及生物利用度不同 調(diào)整劑量,加強監(jiān)測力度,華法林劑型改變對INR影響,女性71歲,高血壓伴持續(xù)房顫.一直口服荷蘭產(chǎn)華法林3mg, INR維持在2.0左右.換成國產(chǎn)華法林,劑型為2.5mg/片,醫(yī)生矚服華法林1-1/4(3.125mg),三周后患者出現(xiàn)右膝

15、關(guān)節(jié)疼痛,確診為關(guān)節(jié)腔出血,查INR為6.3.,華法林劑型改變對INR影響,劑量不變,僅劑型改變,還應像開始應用密切調(diào)整劑量. 劑型不同，藥物含量的穩(wěn)定性及生物利用度不同， 每日劑量不易分量時,可以按3-5天的總量調(diào)整 如2.5mg/片,患者需要華法林2.7mg/日,5天需13.5mg, 2.5mgX5=12.5mg,第3天服1.5片(3.75mg), 則5天服

16、量為13.75mg. 比計劃多服0.25mg,每天只多 服0.05mg,,腸道疾病對華法林的影響,女性62歲,風心病MS,房顫10余年.曾因肢體動脈栓塞及腸系膜動脈栓塞前后接受了動脈拉栓,小腸切除,截肢等7次手術(shù),發(fā)生過一次腦卒中后才開始口服華法林3mg/日,3天后INR為4.12,停用華法林第3天復查INR為6.08,給予口服維生素K15mg,服藥后第二天,INR降為4.7,再次給予維生素K15mg口服,第5天INR降至

17、2.5,最后1mg ,隔日一次,INR維持在2.5左右.,,腸道疾病對華法林的影響,該患者表現(xiàn)對華法林敏感,可能與患者腸道短,使維生素K吸收減少,防礙凝血因子合成.造成常規(guī)劑量華法林,就可以明顯使INR延長. 慢性腸道疾病(克隆氏病或慢性腹瀉),存在維生素K缺乏和吸收障礙,應用華法林時需減少劑量. 腸道問題對華法林的敏感有很大影響,有些抗生素如先鋒霉素,抑制了腸道產(chǎn)生維生素K的細菌,使維生素K吸收減少,對華法林敏感性增加.,

18、腸道疾病對華法林的影響,有腸道疾患的患者出現(xiàn)抗凝治療過量時,口服和靜 脈小劑量維生素K可能不敏感,皮下注射維生素K可能更有利于吸收. 慢性腹瀉患者抗凝治療中出現(xiàn)過度抗凝時,可采用消膽胺治療,不僅能打斷華法林的肝腸循環(huán),同時消膽胺還有抑制腹瀉的作用,避免維生素K流失,此外,消膽胺在腸道與華法林結(jié)合,降低華法林繼續(xù)吸收.應用消膽胺后只需皮下注射小劑量維生素K(2mg),就可以使患者INR在40小時內(nèi)降至治療范圍.,Vet Hu

19、m Toxicol.2000;42:351-1,藥物和食物對華法林的影響,管理數(shù)據(jù)庫資料藥學效益 134833例接受華法林治療的患者 81.6%的處方中至少合并1種與華法林有相互作用的藥物；64.8%合并使用1種以上 22.7%的處方中聯(lián)合使用含對乙酰氨基酚的藥物，17.5%的患者合并應用甲狀腺素,Pharmacotherapy 2004，24∶1668,華法林治療期間,常常出現(xiàn)醫(yī)療方面的失誤,,藥物和食物對華法林的影響,Fani

20、kos 等人對Brigham and Women”s醫(yī)院住院的抗凝治療患者病歷資料進行分析,對出現(xiàn)的醫(yī)療相關(guān)的錯誤進行統(tǒng)計,發(fā)現(xiàn)在三年半的時間內(nèi),有130個醫(yī)療錯誤記錄,其中與華法林應用有關(guān)的錯誤占21.5%,,Am J Cardiol 2004;94:532,增強華法林抗凝作用的部分藥物,非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥(對乙酰氨基酚) 阿司匹林、保泰松、水楊酸類、撲熱息痛抗菌素:氯霉素、甲硝唑（滅滴靈） 、阿奇霉素、紅霉素、克拉霉

21、素（甲紅霉素）、頭孢類、喹諾酮類(環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星) 、磺胺類藥溶栓藥:鏈激酶、尿激酶、肝素、氯吡咯林心血管藥物 :奎尼丁、普羅帕酮、胺碘酮、貝特類其他類:西米替丁、氯丙嗪、苯海拉明、左旋甲狀腺素、 苯乙雙胍,減弱華法林抗凝作用的部分藥物,A類：制酸藥、導瀉藥、灰黃霉素B類：安替比林、卡馬西平、巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、異戊巴比妥、異丁巴比妥、利福平、格魯米特（導眼能）、甲丙氨酯（安寧，眠爾通）、VK

22、 C類：VK、口服避孕藥、雌激素,藥物和食物對華法林的影響,男性,69歲,高血壓伴持續(xù)性房顫,給予華法林3mg治療,第3天INR1.2,第5天1.3,第6天病人注射部位出血,INR6.6.住院第3天出現(xiàn)泌尿系感染,靜脈應用來立信. 喹諾酮類藥物是最常用 也是最易忽略對華法林影響的藥物,中藥與華法林相互作用,華法林治療期間同時服用中藥可能增加了對華法林的敏感

23、 香港接受華法林治療的491人中,26%人同時服用了不同的中藥 有些中藥具有抗血小板和抗凝的作用,和華法林合用,有潛在增加出血的危險,藥物和食物對華法林的影響,西洋參可減弱華法林的抗凝作用。（Ann Intern Med2004；141：23） 同時服用華法林和大劑量魚油，INR顯著升高患者１例（Ann Pharmacother 2004；38：50）,藥物和食物對華法林的影響,飲食結(jié)構(gòu)的變化及保健品的應用長期接受華法林