預(yù)防醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)

1、實(shí) 驗(yàn) 流 行 病 學(xué)（Experimental Epidemiology）,第一節(jié) 流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)概述,一、基本原理,流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究（experimental epidemiology）是指研究者根據(jù)研究目的，按照預(yù)先確定的隨機(jī)方案，將受試者隨機(jī)地分配到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M，對(duì)其人為地施加或減少某種處理因素，然后追蹤隨訪觀察這種處理的結(jié)果，比較分析兩組人群的結(jié)局及效應(yīng)上的差異，以評(píng)價(jià)處理因素效果的一種研究方法。,,,,,,

2、,,,,研究人群,試驗(yàn)組,對(duì)照組,發(fā)病,未發(fā)病,,,發(fā)病,未發(fā)病,a,b,,,,,c,d,a/(a+b),c/(c+d),≠,隨機(jī)分組,,,前瞻性追蹤,比較,人為干預(yù),,二、基本特征,◆屬于前瞻性研究◆研究對(duì)象均來(lái)自同一總體的抽樣人群，并嚴(yán)格按照隨機(jī)分配的原則分組◆設(shè)有平行的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組以便結(jié)果的比較,采取盲法實(shí)驗(yàn)控制主觀影響◆對(duì)實(shí)驗(yàn)組施加由研究者所控制的干預(yù)措施◆ 結(jié)論可以驗(yàn)證因果假設(shè),三、主要用途,◆ 可驗(yàn)證假設(shè)，常用于疾

3、病流行因素和病因的研究。 ◆ 用于評(píng)價(jià)疾病的防治效果。 ◆ 用于評(píng)價(jià)保健設(shè)施和保健工作。 ◆ 用于評(píng)價(jià)某種新的治療藥物、療法或制劑的效果。,四、流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)的分類(lèi),（一）按研究對(duì)象的特點(diǎn)◆臨床試驗(yàn)(clinical trial)：是以病人（個(gè)體）作為觀察單位進(jìn)行分組的實(shí)驗(yàn)研究方法。◆現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)(field trial)：也叫人群預(yù)防試驗(yàn)是以尚未患病的人（個(gè)體）作為觀察單位，常用于某種預(yù)防措施或方法進(jìn)行考核和評(píng)價(jià)?！羯鐓^(qū)干預(yù)

4、試驗(yàn)(community trial)或社區(qū)干預(yù)項(xiàng)目(community intervention program, CIP)：是以社區(qū)人群作為觀察單位進(jìn)行分組，常用于某種預(yù)防措施或方法的考核。,按研究對(duì)象或場(chǎng)所分,分類(lèi),第一節(jié) 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究—分類(lèi),“ ”,臨床試驗(yàn)（clinical trial）現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)（field trial）,,研究對(duì)象（病人）,隨機(jī)分組,隨訪,隨訪,,,,,,,,臨床

5、試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖,,研究對(duì)象（未患病者）,隨機(jī)分組,,,,,,主要類(lèi)型,,,,,,,現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖,（二）按設(shè)計(jì)方法,◆隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)：有對(duì)照組并且隨機(jī)分配研究對(duì)象，受控條件較好?！纛?lèi)實(shí)驗(yàn)：有對(duì)照組沒(méi)有隨機(jī)分組，或完全沒(méi)有對(duì)照組，受控條件較差。,(三）按用途◆治療試驗(yàn)◆預(yù)防性試驗(yàn)◆病因驗(yàn)證◆保健試驗(yàn),I期臨床試驗(yàn): 臨床藥理學(xué)和人體安全性評(píng)價(jià)。II期臨床試驗(yàn)：藥物有效性、安全性、臨床用 藥劑量。

6、III期臨床試驗(yàn)：有效性、副作用、安全用藥信息。IV期臨床試驗(yàn)：批準(zhǔn)上市，長(zhǎng)期用藥效果、遠(yuǎn) 期或罕見(jiàn)副作用,臨床試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖,二 臨床試驗(yàn)原理,,,研究對(duì)象（病人）,實(shí)驗(yàn)組(干預(yù)組）,無(wú)效,無(wú)效,有效,對(duì)照組,有效,,,,,,,一 定義,臨床試驗(yàn)(clinical trial) 研究對(duì)象基本單位是病人個(gè)體。通常，研究者將研究對(duì)象隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，給予實(shí)驗(yàn)組某種干預(yù)措施（新藥或新療法），給予對(duì)照組安慰劑或現(xiàn)有的或傳

7、統(tǒng)的治療方法，然后通過(guò)一系列臨床、實(shí)驗(yàn)室或物理檢查指標(biāo)，隨訪觀察并比較兩組相應(yīng)的疾病或健康狀態(tài)差異，從而評(píng)價(jià)干預(yù)措施的效果,第二節(jié) 臨床試驗(yàn) 一 定義 二 原理 三 基本類(lèi)型 四 設(shè)計(jì)與實(shí)施,三 臨床試驗(yàn)基本類(lèi)型：,隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)非隨機(jī)同期對(duì)照研究歷史對(duì)照研究自身前后對(duì)照研究交叉對(duì)照研究序貫試驗(yàn),臨床試驗(yàn)的主要類(lèi)型,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）：是臨床試驗(yàn)中應(yīng)

8、用最廣的一種。將對(duì)象隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，或多種比較組，分別接受試驗(yàn)措施和對(duì)照措施。對(duì)照組是產(chǎn)生試驗(yàn)組對(duì)象的總體人群的一個(gè)隨機(jī)樣本，代表性較好。但是，在實(shí)際的工作中完全隨機(jī)往往難以實(shí)現(xiàn)。,研究對(duì)象,療效評(píng)定,無(wú)效,,隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)（RCT),有效,,,,對(duì)照組,試驗(yàn)組,,,,,,,,,無(wú)效,有效,隨機(jī)分組,,試驗(yàn)組治療方案,對(duì)照組治療方案,治療結(jié)果,治療結(jié)果,,,結(jié)果變量測(cè)定,,(二)適用范圍 (1)用于臨床治療性或預(yù)防性研究，探

9、討和比較某一新的治療措施對(duì)疾病的治療和預(yù)防的效果。 (2)當(dāng)所研究的因素被證明對(duì)人體確實(shí)沒(méi)有危險(xiǎn)性，但不能排除與疾病發(fā)生有關(guān)，隨機(jī)化同期對(duì)照試驗(yàn)可用于病因的研究。,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) RCT 優(yōu)缺點(diǎn)：,優(yōu)點(diǎn)：1、隨機(jī)化分組： 使治療組和對(duì)照組均衡可比2、所有的研究對(duì)象有完全等同的機(jī)會(huì)被分配到治療組或?qū)φ战M中去3、各種已知的或未知的可能影響所考核結(jié)果的因素（如年齡、性別、病情程度和并發(fā)癥等）也被機(jī)會(huì)均等地分配到治療組和對(duì)照組中。4、最

10、高論證強(qiáng)度，最真實(shí)地反映所研究藥物的臨床療效 缺點(diǎn)：在具體實(shí)施時(shí)有一定難度，對(duì)倫理學(xué)的要求更高,非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn),分組由主管研究的醫(yī)師決定，或根據(jù)病人或病人家屬是否愿意接受某種治療優(yōu)點(diǎn)：容易被醫(yī)師和病人所接受，依從性較高缺點(diǎn)：難以保證各組間結(jié)果比較的合理性,三、非隨機(jī)化同期對(duì)照試驗(yàn) （一）設(shè)計(jì)原理 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的、愿意參加的研究對(duì)象，按非隨機(jī)的方法將研究對(duì)象分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，施予不同的措施，然后觀察

11、比較他們的結(jié)局。,,? 實(shí)施場(chǎng)所：醫(yī)院或其他醫(yī)療照顧環(huán)境? 目的：檢驗(yàn)和評(píng)價(jià)藥物、治療方法是否安全和 有效? 研究對(duì)象：病人（住院或未住院）? 臨床試驗(yàn)（clinical trial）的分期,前后對(duì)照研究驗(yàn)和交叉對(duì)照試驗(yàn)(Crossover design),同一組病人先后接受兩種不同的治療以其中一種治療為對(duì)照比較兩種治療結(jié)果的差別,適用范圍主要用于慢性復(fù)發(fā)性疾病。特點(diǎn) (1)研究方向是

12、前瞻性的，屬?gòu)摹耙颉钡健肮钡难芯俊?(2)受試者自身前、后兩階段療效比較，可以排除個(gè)體差異。,洗脫期（Washout period）,在前后兩個(gè)治療階段之間，需要根據(jù)前一階段所用藥物的半衰期5-7倍的時(shí)間停止給藥，然后開(kāi)始第二階段的治療目的：使第一階段的作用不致于影響第二階段,同組病人的前后對(duì)照試驗(yàn),,,,,,6W,2W,6W,A藥,沖洗期,,B藥,,,,,V0,V6,V8,V14,交叉對(duì)照試驗(yàn),兩組受試者使用兩種不同的處理

13、措施，然后互相交換處理措施。消除順序?qū)Ο熜Э赡墚a(chǎn)生的影響隨機(jī)交叉對(duì)照試驗(yàn): 隨機(jī)方法決定誰(shuí)先接受治療組或?qū)φ战M措施兩階段之間應(yīng)有一個(gè)洗脫期,交叉對(duì)照試驗(yàn)(Crossover design),,,,,,,,,A藥,,,A藥,B藥,B藥,,,,,6W,2W,6W,沖洗期,V0,V6,V8,V14,優(yōu)點(diǎn),1、可比性較好 每例研究對(duì)象先后接受治療組或?qū)φ战M治療，消除了不同個(gè)體間的差異2、適用于慢性穩(wěn)定或復(fù)發(fā)性疾病，如高血壓和高血

14、脂等3、研究對(duì)象的人數(shù)可減少一半,缺點(diǎn),1、應(yīng)用病種范圍受限2、需要有一個(gè)洗脫期3、每一病例的研究期延長(zhǎng)一倍不能避免病情和觀察指標(biāo)的自然波動(dòng)病人的依從性容易受到影響每階段治療期的長(zhǎng)度受到限制4、中途退出治療者結(jié)果不能分析,(五)研究實(shí)例 生脈飲對(duì)心肌左室功能和運(yùn)動(dòng)耐量的影響。 研究采用隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn)，試驗(yàn)期限為50天，分兩個(gè)階段，各20天?！跋疵撈凇奔磧蓚€(gè)階段間停藥10天。,第一、第二階段分別服1、2號(hào)液，

15、共研究了26例患者。測(cè)量指標(biāo)為階段開(kāi)始前、后分別進(jìn)行M-UCC心功能測(cè)定。結(jié)束時(shí)，揭示1號(hào)液為生脈飲，2號(hào)液為安慰劑。,結(jié)果發(fā)現(xiàn)：服用生脈飲后心率、血壓與服用安慰劑無(wú)差異，但M-UCC檢測(cè)的各項(xiàng)心功能指標(biāo)則有明顯改變，而安慰劑組無(wú)變化。說(shuō)明生脈飲能改善心肌功能。,篩選標(biāo)準(zhǔn)：用公認(rèn)、確切的標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對(duì)象 易感年齡段人群 近期內(nèi)未接受與

16、本病有關(guān)的其它措施合格性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：(納入 / 排除 inclusion / exclusion) 對(duì)干預(yù)措施有禁忌癥者 已經(jīng)出現(xiàn)所研究的疾病事件者 有特殊處理（治療）需要者 有可能無(wú)法追蹤者（失訪、拒絕、不依從等）

17、 因其它因素可能對(duì)措施效果造成明顯影響者,根據(jù)研究目的和要求篩選的，符合一定標(biāo)準(zhǔn)的人群,研究三要素的確定與測(cè)量,1. 研究對(duì)象,四、設(shè)計(jì)與實(shí)施,2.處理因素,費(fèi)用效益比費(fèi)用效果比,安全性評(píng)價(jià)：,有效性評(píng)價(jià)：,能產(chǎn)生相應(yīng)的抗體、預(yù)期的臨床及人群效果較可靠的流行病學(xué)、血清學(xué)及臨床效果資料,不能導(dǎo)致感染或疾病無(wú)劇烈反應(yīng)或副作用,經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)：,科學(xué)性評(píng)價(jià)：,客觀、明確、公認(rèn)準(zhǔn)確性、可靠性、區(qū)分度,可行性評(píng)價(jià)：

18、,實(shí)施條件、過(guò)程的可操作性可能監(jiān)控的程度,受試因素的規(guī)定標(biāo)準(zhǔn),藥物配方,依從性,給藥計(jì)劃,毒副作用,輔助治療與護(hù)理,給藥途徑,藥物的包裝與分發(fā),給藥劑量,給藥次數(shù),治療期限,,,3.試驗(yàn)效應(yīng),效應(yīng)指標(biāo)的確定：,具備優(yōu)良的特性：,與重大事件有關(guān)的綜合指標(biāo)（如死亡、發(fā)病、致殘、治愈等）,定量、客觀、明確；特異、敏感；損傷?。╆P(guān)聯(lián)性：能反映問(wèn)題的實(shí)質(zhì)普遍性：能估計(jì)所有病例的變化正確性：靈敏，而且能被準(zhǔn)確的測(cè)量依從性：患者和醫(yī)生都容易

19、接受,主要效應(yīng)指標(biāo) 能反映干預(yù)措施的效應(yīng)特征 確定樣本量 確定統(tǒng)計(jì)分析方法,篩檢指標(biāo): 復(fù)查內(nèi)診、Ｂ超并測(cè)定血清PRL水平篩檢時(shí)間: 服藥后一、三、六個(gè)療程后療效判斷: 1. 顯效 月經(jīng)量恢復(fù)正常, PRL降至正常水平

20、 瘤體直徑縮小 2 厘米以上 2. 有效 月經(jīng)量較前減少, 血清PRL接近正常 瘤體直徑縮小不到 2 厘米 3. 無(wú)效 月經(jīng)量及PRL無(wú)明顯下降 瘤體直徑無(wú)縮小, 甚至增大 毒副反應(yīng):,溴隱亭治療子宮肌瘤的療效觀察,（一）、選擇研究人群,指符合研究要求條件的人群，包括

21、實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組。 目標(biāo)人群(target population)，或靶人群，或參考人群(reference population)：指打算將研究結(jié)果推論（外推）的總體人群。 實(shí)際人群(actual population)：指符合研究對(duì)象標(biāo)準(zhǔn)的人群。 研究人群(study population)：指符合研究對(duì)象標(biāo)準(zhǔn)的人群的一個(gè)樣本。 目標(biāo)人群 實(shí)際人群

22、 研究人群,,,,確定研究對(duì)象 　 選擇合適的研究對(duì)象，包括試驗(yàn)組和對(duì)照組。選擇研究對(duì)象應(yīng)制訂嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ，這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)以書(shū)面形式明確規(guī)定，并嚴(yán)格執(zhí)行。,臨床試驗(yàn)研究對(duì)象的選擇,應(yīng)有入選和排除標(biāo)準(zhǔn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的受試者應(yīng)按順序盡量納入受試者應(yīng)能獲得健康效益知情同意書(shū),,選擇研究對(duì)象需要遵循以下原則： 選擇對(duì)干預(yù)措施有效的對(duì)象 選擇干預(yù)對(duì)其無(wú)害的對(duì)象 選擇能將實(shí)驗(yàn)堅(jiān)持到底的對(duì)象 選擇依從性好的人群 所有研

23、究對(duì)象對(duì)研究知情認(rèn)可．即了解研究目的，研究過(guò)程，可能的收益和危害等。研究對(duì)象必須簽訂《患者知情同意書(shū)》。,例1 干擾素噴霧劑治療呼吸道病毒感染的治療效果評(píng)價(jià)試驗(yàn)研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)生急性呼吸道病毒感染病人，有血清學(xué)診斷結(jié)果，知情同意，自愿參加。研究對(duì)象排除標(biāo)準(zhǔn)：非呼吸道病毒感染病人，有干擾素過(guò)敏史的人，患有腫瘤、糖尿病、慢性肝炎等免疫力低下的病人，孕婦及哺乳期婦女。,例2 呋喃唑酮治療消化性潰瘍的效果評(píng)價(jià)診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)：

24、胃鏡證實(shí)為活動(dòng)性潰瘍排除標(biāo)準(zhǔn)： 1.胃手術(shù)后吻合口潰瘍； 2.伴有嚴(yán)重肝??； 3.伴有胃癌； 4.對(duì)呋喃唑酮過(guò)敏。,例3、溴隱亭治療子宮肌瘤的療效觀察,診斷標(biāo)準(zhǔn): 1. 月經(jīng)過(guò)多, 經(jīng)期延長(zhǎng)或不規(guī)則出血伴不同程度的貧血 2. 婦科檢查子宮增大、質(zhì)硬、表面不規(guī)則　　　　　3. B超檢查子宮實(shí)質(zhì)性包塊 4. 診斷性刮宮時(shí)宮

25、腔內(nèi)凹凸感 劃入標(biāo)準(zhǔn): 1. 診斷為子宮肌瘤, 體積＜孕2月, 定為保守性治療者 2. B超檢查瘤體直徑＜6cm，未提示變性者　　　　 3. 能堅(jiān)持復(fù)查、隨訪者 (保證資料的完整性) 排除標(biāo)準(zhǔn): 1. 瘤體直徑≥6cm需手術(shù)治療者 2. 月經(jīng)淋漓不凈, 中度以上貧血, 需手術(shù)治療者 　　 　

26、3. PRL＞150ng／ml，疑為垂體腺瘤者 4. 陰道不規(guī)則出血, 疑為子宮體癌者 5. 近期內(nèi)服用過(guò)避孕藥或雌、孕激素者,,選擇研究現(xiàn)場(chǎng)醫(yī)院，根據(jù)不同臨床試驗(yàn)?zāi)康倪x擇具備一定條件的醫(yī)院開(kāi)展。根據(jù)相關(guān)臨床試驗(yàn)的要求，考慮到合格對(duì)象的收集、樣本的代表性等問(wèn)題，很多臨床試驗(yàn)需要由幾個(gè)獨(dú)立的臨床中心合作進(jìn)行，這類(lèi)臨床試驗(yàn)被稱(chēng)為“多中心臨床試驗(yàn)”。,（

27、二）、樣本含量的估計(jì),◆干預(yù)因素實(shí)施前、后研究人群中研究事件（疾?。┑陌l(fā)生率◆一類(lèi)錯(cuò)誤的概率：α=0.05◆把握度：1–β=0.80◆單側(cè)或雙側(cè)檢驗(yàn)◆研究對(duì)象的分組,（三）、隨機(jī)化分組,◆隨機(jī)化(random)：就是使每個(gè)受試者進(jìn)入各組的機(jī)會(huì)或概率相等。◆目的：防止對(duì)研究對(duì)象的選擇或分組分配時(shí)人為主觀因素的干擾。因此，隨機(jī)不是隨意，更不是隨便。,隨機(jī)化應(yīng)符合下列原則：,醫(yī)生和病人不能事先知道或決定病人將被分配到哪一組接受治療

28、醫(yī)生和病人都不能從上一個(gè)病人已經(jīng)進(jìn)入的組別推測(cè)出下一個(gè)病人將分配到哪一組 根據(jù)日期、病房等分組不是真正的隨機(jī)化分組方法,方法：,簡(jiǎn)單隨機(jī)化區(qū)組隨機(jī)化分層隨機(jī)化整群隨機(jī)化,,簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（simple randomization） 將研究對(duì)象按照個(gè)人為單位用擲硬幣（正、反兩面分別指定為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組）、抽簽、使用隨機(jī)數(shù)字表，也可采用系統(tǒng)隨機(jī)化法，即用現(xiàn)成的數(shù)據(jù)（如研究對(duì)象順序號(hào)、身份證號(hào)、病歷卡號(hào)、工號(hào)、學(xué)號(hào)

29、等）交替隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中去。 優(yōu)點(diǎn)：是簡(jiǎn)單易行，隨時(shí)可用，不需要專(zhuān)門(mén)工具 缺點(diǎn)：是要求在隨機(jī)分組前抄錄全部研究對(duì)象的名單并編號(hào) 分層隨機(jī)分組（stratified randomization） 按研究對(duì)象特征，即可能產(chǎn)生混雜作用的某些因素（如年齡、性別、種族、文化程度、居住條件等）先進(jìn)行分層，然后在每層內(nèi)隨機(jī)地把研究對(duì)象分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）和乙（對(duì)照組）。 優(yōu)點(diǎn)： 增加處理

30、組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率 缺點(diǎn)：分組前也需要有一個(gè)完整的研究對(duì)象名單，具有簡(jiǎn)單隨機(jī)分組同樣的缺點(diǎn),【例】 現(xiàn)有同品種、同性別、同年齡、體重相近的健康綿羊18只，試用隨機(jī)數(shù)字表的方法分成甲、乙兩組。,首先將18只綿羊依次編為1，2，……，18號(hào)，然后從隨機(jī)數(shù)字表中任意一個(gè)隨機(jī)數(shù)字開(kāi)始 ，向任一方向（左、右、上、下）連續(xù)抄下18個(gè)（兩位）數(shù)字，分別代表18只綿羊。令隨機(jī)數(shù)字中的單數(shù)為甲組，雙數(shù)為乙組 。如從隨機(jī)數(shù)字表（附表）第9

31、行第10列的22開(kāi)始向下連續(xù)抄下18個(gè)隨機(jī)數(shù)字填入表第二行。 隨機(jī)分組結(jié)果： 甲組：2 3 5 7 8 10 12 13 15 16 18 乙組：1 4 6 9 11 14 17,甲組比乙組多4只，需要從甲組調(diào)整兩只到乙組。仍用隨機(jī)的方法進(jìn)行調(diào)整。在前面18個(gè)隨機(jī)數(shù)字后再接著抄下兩個(gè)數(shù)字：87、31，分別除以11（調(diào)整時(shí)甲組的綿羊只數(shù)）、10（調(diào)整1只綿羊去甲組后

32、甲組剩余的綿羊只數(shù)），余數(shù)為10、1，則把分配于甲組的第10只大鼠（16號(hào)）和余下10只的第1只綿羊（2號(hào)）分到乙組。調(diào)整后的甲、乙兩組綿羊編號(hào)為：,若余數(shù)為0則調(diào)整最后一只,將全部實(shí)驗(yàn)單位用隨機(jī)化的方法分配到各個(gè)處理組中，比較各組的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)。,例 將18名乙腦患者分為甲、乙、丙三組，分別給予A、B、C三種藥物治療，比較治療后的退熱時(shí)間。,規(guī)定R值：1～6為甲組，7～12為乙組，13～18為丙組。,若分兩組、四組如何分？,,分層隨機(jī)分

33、組（stratified randomization）,例如：根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究要求， 將年齡分成3層，即0～4歲、5～9歲、10～14歲； 性別分成2層，即男性、女性； 種族分成3層，即漢族、壯族、其他族。 共計(jì)分成18層，每層研究對(duì)象隨機(jī)分成4組， 即甲乙乙甲、

34、 乙甲乙甲、 甲乙甲乙、 乙甲甲乙等組。,整群隨機(jī)分組（cluster randomization） 按社區(qū)或團(tuán)體分配，即以一個(gè)家庭、一個(gè)學(xué)校、一個(gè)醫(yī)院、一個(gè)村莊或居民區(qū)等為單位隨機(jī)分組。這種方

35、法比較方便，但必須保證兩組資料的可比性。 優(yōu)點(diǎn)：在實(shí)際工作中易為群眾所接受，抽樣和調(diào)查都比較方便，也可節(jié)約人力、物力，因而多用于大規(guī)模調(diào)查 缺點(diǎn)：抽樣誤差較大，分析工作量也大,區(qū)組隨機(jī)化,優(yōu)點(diǎn)：各組研究對(duì)象數(shù)量相等事先規(guī)定一定大小的區(qū)組，區(qū)組內(nèi)各組病例數(shù)相等在隨機(jī)分配過(guò)程中任一時(shí)刻治療組和對(duì)照組病人數(shù)保持相對(duì)平衡，兩組相差人數(shù)不會(huì)超過(guò)每一區(qū)組人數(shù)的一半 方法：,（四）、設(shè)立對(duì)照的原則,◆對(duì)照（controlli

36、ng）：就是設(shè)立條件相同及診斷一致的一組對(duì)象，接受某種與實(shí)驗(yàn)組不一樣的實(shí)驗(yàn)措施。◆目的：抵消非實(shí)驗(yàn)因素的干擾和影響，避免偏倚或系統(tǒng)誤差，使結(jié)論具有可比性，更可靠和更有說(shuō)服力。,,原因：,不能預(yù)知的結(jié)局 霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect） 安慰劑效應(yīng)（placebo effect） 潛在的未知因素的影響,,⑴不能預(yù)知的結(jié)局,人類(lèi)生物學(xué)因素一般特征人體免疫狀態(tài)人體遺傳因素人體的精神心理狀態(tài)由于上述因素在個(gè)體

37、間存在廣泛的差異性，使結(jié)局具有不確定性。,⑵霍桑效應(yīng),指人們因?yàn)槌闪搜芯恐刑貏e感興趣和受注意的目標(biāo)而改變了其行為的一種趨向，與他們接受的干預(yù)措施的特異性作用無(wú)關(guān)。正面效應(yīng)負(fù)面效應(yīng),⑶安慰劑效應(yīng),某些研究對(duì)象，由于依賴(lài)醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)，因此，當(dāng)以主觀感受的改善情況作為干預(yù)措施評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，其效應(yīng)中可能包括有安慰劑在內(nèi)。,⑷潛在的未知因素的影響,受人類(lèi)的知識(shí)局限性影響，還存在一些我們尚未認(rèn)識(shí)的影響干預(yù)效應(yīng)的因素。,2、設(shè)立對(duì)照

38、的方式,⑴安慰劑對(duì)照⑵隨機(jī)對(duì)照⑶非隨機(jī)對(duì)照⑷歷史性對(duì)照⑸交叉設(shè)計(jì)對(duì)照⑹自身對(duì)照,(1)安慰劑對(duì)照,安慰劑：不含活性成分的制劑確定受試藥物的“真實(shí)”或”絕對(duì)”療效與不良反應(yīng)適用于病情較輕對(duì)是否采用藥物治療尚有爭(zhēng)議研究周期較短、在規(guī)定的觀察期內(nèi)病情不致惡化采用安慰劑不會(huì)帶來(lái)不良后果的病人。病情較重的可采用（試驗(yàn)藥＋常規(guī)治療）與 （安慰劑＋常規(guī)治療）,⑵隨機(jī)對(duì)照,將研究對(duì)象按隨機(jī)化方法分為研究組和對(duì)照組，同時(shí)分別給他們

39、規(guī)定的治療措施或安慰劑或不給予任何措施，觀察一定期限后，比較和分析兩組的差異，作出實(shí)驗(yàn)的結(jié)論。優(yōu)點(diǎn)：兩組可比性好消除選擇性偏倚作卡方檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)，而不作校正缺點(diǎn)：所需樣本較大，醫(yī)德問(wèn)題,⑶非隨機(jī)對(duì)照,是研究者不按隨機(jī)的方法選擇對(duì)照，而是由醫(yī)生分配，或按不同醫(yī)院加以分組，即指定一家醫(yī)院作為實(shí)驗(yàn)組，別一醫(yī)院作為對(duì)照組，然后比較實(shí)驗(yàn)結(jié)果。優(yōu)點(diǎn)：方便易行，易為病人和醫(yī)生接受；缺點(diǎn)：不同醫(yī)院收治的病人在基本臨床特征與主要預(yù)后因素分布

40、上不均衡，缺乏可比性，致使臨床試驗(yàn)的結(jié)論產(chǎn)生偏倚。,⑷歷史性對(duì)照,此型對(duì)照是一組患者（實(shí)驗(yàn)組）接受新療法，將其療效與以前某個(gè)時(shí)期用某種方法治療的同類(lèi)型病人的療效加以比較。這是一種非隨機(jī)、非同期的對(duì)照研究。優(yōu)點(diǎn)：易為患者接受、省錢(qián)省時(shí)，符合醫(yī)德；缺點(diǎn)：可比性差、可靠性問(wèn)題,⑸交叉設(shè)計(jì)對(duì)照,將整個(gè)試驗(yàn)分為兩個(gè)階段，先將研究對(duì)象隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)的第一階段實(shí)驗(yàn)組接受治療，對(duì)照組接受安慰劑，觀察兩組的療效。此階段結(jié)束后，兩組患者應(yīng)

41、停藥一段時(shí)間進(jìn)行洗脫。之后進(jìn)行第二階段的試驗(yàn)，兩組對(duì)換。這種設(shè)計(jì)不僅有時(shí)間對(duì)照，而且有自身對(duì)照，從而降低了兩組的變異，有利于提高實(shí)驗(yàn)效率，減少實(shí)驗(yàn)樣本量。,(6)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照,“陽(yáng)性對(duì)照”與目前臨床上公認(rèn)的、效果肯定的標(biāo)準(zhǔn)療法作比較旨在考核新藥在療效或安全性方面是否等同或優(yōu)于已經(jīng)為臨床所采用的有效藥物,,中華傳染病雜志 1997;15(4):214,氟羅沙星與氧氟沙星治療細(xì)菌性尿道感染的臨床研究,（五）、盲法的原則,1. 盲法（bl

42、inding)：如果實(shí)驗(yàn)的研究者或受試者都不知道實(shí)驗(yàn)對(duì)象分配的所在組，接受的是實(shí)驗(yàn)措施還是對(duì)照措施，這種方法稱(chēng)為盲法。 　　2. 目的：為了有效地避免研究者或受試者的測(cè)量性偏倚和主觀性偏見(jiàn)。,臨床試驗(yàn)可以在四個(gè)水平上設(shè)盲,研究者病人負(fù)責(zé)病人治療的醫(yī)師負(fù)責(zé)結(jié)果評(píng)定的研究人員,臨床實(shí)驗(yàn)的盲法,非盲(開(kāi)放的)臨床試驗(yàn),患者、臨床醫(yī)師和研究者都知道病人接受治療的具體內(nèi)容外科手術(shù)、評(píng)定某些生活方式的改變?nèi)秉c(diǎn)容易產(chǎn)生觀察

43、性偏倚分配在對(duì)照組的患者依從性不佳,,單盲（single blind） 只有研究者了解分組情況，研究對(duì)象不知道自己是試驗(yàn)組還是對(duì)照組。 優(yōu)點(diǎn)：研究者可以更好地觀察了解研究對(duì)象，在必須時(shí)可以及時(shí)恰當(dāng)?shù)靥幚硌芯繉?duì)象可能發(fā)生的意外問(wèn)題，使研究對(duì)象的安全得到保障 缺點(diǎn)：避免不了研究者方面帶來(lái)的主觀偏倚，易造成試驗(yàn)組和對(duì)照組的處理不均衡 雙盲（double blind） 研究對(duì)象和研究者都不了解試驗(yàn)分組情況，而

44、是由研究設(shè)計(jì)者來(lái)安排和控制全部試驗(yàn)。 優(yōu)點(diǎn)：可以避免研究對(duì)象和研究者的主觀因素所帶來(lái)的偏倚 缺點(diǎn)：方法復(fù)雜，較難實(shí)行，且一旦出現(xiàn)意外，較難及時(shí)處理三盲（triple blind） 研究者、研究對(duì)象、負(fù)責(zé)資料收集和分析的人員都不了解分組情況，較好地避免了偏倚。 優(yōu)缺基本上同雙盲，從理論上講該法更合理，但實(shí)際實(shí)施起來(lái)很困難,單盲(single blind),實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究—基本原則,雙盲(double bli

45、nd),實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究—基本原則,三盲(triple blind),實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究—基本原則,開(kāi)放試驗(yàn)(open trial),不可能實(shí)現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉飲食教育……,實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究—基本原則,盲法的實(shí)施,用盲法對(duì)受試者隨機(jī)編碼，隨機(jī)分組藥物編碼分配、包裝保存盲底文件，準(zhǔn)備應(yīng)急信件分次揭盲：,第一次：實(shí)驗(yàn)中止，數(shù)據(jù)錄入鎖定后，公布分組情況第二次：數(shù)據(jù)分析完成，總結(jié)報(bào)告形成后，公布處理內(nèi)容,三、實(shí)驗(yàn)效果的主要評(píng)

46、價(jià)指標(biāo),評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇的基本原則 1.不但用定性指標(biāo)并盡可能用客觀的定量指標(biāo) 2.測(cè)定方法有較高的真實(shí)性和可靠性 3.要易于觀察和測(cè)量，且易為受試者所接受 主要評(píng)價(jià)指標(biāo) 1．評(píng)價(jià)治療措施效果的主要指標(biāo),,治愈率（cure rate）,,有效率（effective rate）,病死率（case fatality rate）,,生存率（survival rate）,,,,資料的完整性,雙側(cè)頸總動(dòng)脈

47、狹窄內(nèi)外科治療效果比較 (隨訪到的151例),外科手術(shù)減少的危險(xiǎn)度 = (73.61－54.43) / 73.61 = 26%,5.98 P = 0.02,Fields. JAMA 1970;211:1993,雙側(cè)頸總動(dòng)脈狹窄內(nèi)外科治療效果比較(追蹤所有的167例),外科手術(shù)減少的危險(xiǎn)度 = (73.97－61.70) / 73.97 = 17 %,2.80 P = 0.09,Fields. JAMA 1970;

48、211:1993,㈢ 資料分析:三種分析對(duì)象1.合格病例分析 (Per Protocol, PP) 1）對(duì)完成治療方案，且依從性好的病例分析 2）分析不良反應(yīng)時(shí)所有出現(xiàn)反應(yīng)的病例應(yīng)予統(tǒng)計(jì) 3）分析病菌敏感率時(shí)所有檢測(cè)的菌株應(yīng)予統(tǒng)計(jì) 2.意向性分析(Intention To Treatment, ITT) 1)對(duì)意愿用藥者的分析,更接近于上市實(shí)際情況 2)包括合格病例及己接受治療又退出的病例 3)退出病例的最后

49、一次數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)接為最終數(shù)據(jù) 4)不包括剔除的病例（誤納、誤診、未用藥、無(wú)記錄）3.安全集分析（Safety Set，SS）：只要用過(guò)一次藥者均應(yīng)統(tǒng)計(jì)在內(nèi)。,欲比較A和B治療的療效差別，資料可有下列四種情況：,,,,,應(yīng) 用 實(shí) 例,例2：氟羅沙星與氧氟沙星治療細(xì)菌性感染228例臨床研究,（一）目的 用隨機(jī)對(duì)照研究方法，評(píng)價(jià)氟羅沙星治療細(xì)菌性感染的效果,（二）病例的選擇標(biāo)準(zhǔn),（三）排除條件,1、有嚴(yán)重的臟器功能不全者2、

50、感染嚴(yán)重者、懷孕和授乳婦女、對(duì)喹諾酮類(lèi)有過(guò)敏史者,（四）分組,（五）治療方法,,,,（六）療效及安全性評(píng)價(jià),1、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)為：①痊愈：治療后、癥狀、實(shí)驗(yàn)室及病原學(xué)檢查均轉(zhuǎn)為正常②病情明顯好轉(zhuǎn)，上述痊愈4項(xiàng)指標(biāo)中有1項(xiàng)未轉(zhuǎn)正常③進(jìn)步：病情有好轉(zhuǎn)，但不明顯，上述痊愈4項(xiàng)指標(biāo)中有2項(xiàng)未轉(zhuǎn)正常④無(wú)效：治療72小時(shí)病情無(wú)好轉(zhuǎn)或有惡化者，痊愈及顯效者為有效病例。據(jù)此計(jì)算有效率。,2、安全性評(píng)價(jià),,,,（七）細(xì)菌學(xué)檢查及藥敏測(cè)定,（

51、八）結(jié)果評(píng)價(jià),1、療效評(píng)價(jià),FLX組與OFX組基本情況,,,,FLX組與OFX組基本情況和感染比較,,,,FLX組與OFX組治療尿路感染115例效果比較,FLX組和OFX組對(duì)尿路感染治療效果的比較,將上表整理為：,,,,H0：兩種藥物有效率無(wú)差別，即π1=π2H1：兩種藥物有效率有差別，即π1≠π2該四格表最小理論值為T(mén)22=57*17/115=8.43，故按下列公式計(jì)算：,,,=0.09,查表得p>0.75，說(shuō)明兩組藥物效果

52、差別無(wú)顯著性意義。其余計(jì)算方法同上。,,,,FLX組與OFX組治療下呼吸道感染88例效果比較,,,FLX組與OFX組對(duì)下呼吸道感染治療的效果比較,,,,,,FLX組與OFX組治療腹腔感染25例效果比較,FLX組與OFX組對(duì)腹腔感染治療效果比較,,,,,FLX組與OFX組各類(lèi)感染總治療效果比較,FLX組與OFX組對(duì)各類(lèi)感染總治療效果比較,2、不良反應(yīng)：,3、臨床分離菌藥敏測(cè)定：對(duì)FLX組和OFX組分離菌紙片藥敏測(cè)定結(jié)果