賽治沙龍肝損傷final2016

1、Graves病和肝損害,賽治沙龍,中國人群臨床甲亢患病率高達1.1%,1. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD,et al. J Clin Endocrinol Metab, 2002,87: 489-499.2. 滕衛(wèi)平. 2010年中華醫(yī)學會第九次內(nèi)分泌學學術(shù)會議大會報告.,甲亢患病率（%）,? 美國甲亢患病率數(shù)據(jù)來自美國國家健康營養(yǎng)調(diào)研（1988-1994年），本次調(diào)研樣本為17,35

2、3名≥12歲各地區(qū)、各種族人群。甲亢患病率數(shù)據(jù)根據(jù)血TSH水平和T4水平判定。? 中國甲亢患病率數(shù)據(jù)來自中國醫(yī)科大學內(nèi)分泌研究所甲狀腺疾病調(diào)研（2010年）。10城市共15,181例城市社區(qū)居民（≥20歲）接受調(diào)查。,甲亢性肝損害發(fā)生率高,1268例甲亢患者進行的分析，其中503例患者合并甲亢性肝損害，其中甲亢性肝損害的發(fā)生率為39.7%1文獻報道的甲亢性肝損害發(fā)生率為45%-90%2,甲亢性肝損害的發(fā)生率為39.7%,1.張曉霞

3、. 標記免疫分析與臨床, 2004; 11(3): 145-1472. 張芳, 等. 中國醫(yī)學研究與臨床, 2008; 6(8): 49-54,甲亢性肝損害的定義及發(fā)生機制,Graves病可累及包括肝臟在內(nèi)的全身多個器官，引起肝腫大，肝功能異常甚至發(fā)生黃疸、肝硬化等，統(tǒng)稱為甲亢性肝損害發(fā)生機制甲狀腺激素的直接毒性作用甲亢高代謝導致肝臟相對的缺氧和肝臟營養(yǎng)不良心力衰竭及感染、休克甲亢不同程度影響肝內(nèi)各種酶的活力,1.張曉霞

4、. 標記免疫分析與臨床, 2004; 11(3): 145-1472. 張芳, 等. 中國醫(yī)學研究與臨床, 2008; 6(8): 49-54,甲亢性肝損害患者相關生化學指標均顯著升高,張曉霞. 標記免疫分析與臨床, 2004; 11(3): 145-147,N=503,肝損害的發(fā)生率隨甲亢病程的延長而增加,病程≥6個月的肝損害患者占整體肝損害的69.0%,69.0%,31.0%,病程≥6個月,張曉霞. 標記免疫分析與臨床,

5、 2004; 11(3): 145-147,病程<6個月,甲亢性肝損害的發(fā)生率隨年齡增加而增加,張曉霞. 標記免疫分析與臨床, 2004; 11(3): 145-147,初診為甲亢的患者應行基線肝功能檢查，以指導合理用藥,病例基本情況,男性，35歲就診原因：08年6月因“發(fā)現(xiàn)頸部增粗1月，心悸多汗2周”至我院門診，無大便次數(shù)增加，無體重明顯減輕，無食欲增加既往病史、家族史等：既往有飲酒史，脂肪肝病史；否認慢性肝炎史，否認藥

6、物過敏史，否認家族性甲狀腺疾病史,神清，精神可雙眼無突出，甲狀腺II腫大，雙側(cè)未聞及血管音，質(zhì)軟，未及結(jié)節(jié)HR 100次/分，手震顫（+）,臨床體征,甲狀腺功能FT3 18.64pmol/L （2.62-6.49）FT4 35.70pmol/L（9.01-19.04） STSH 0.001IU/ml（0.35-4.94）TRAb 5.5（<5U/L）；TPOAb 76 U/L（<40IU/L）血常規(guī)正常,

7、生化檢查,B超雙側(cè)甲狀腺彌漫性增大，血流豐富,影像學檢查,綜上所述，患者被診斷為Graves甲亢,肝功能 ALT 92 IU/L；AST 64 IU/L；AKP 160 IU/L；r-GT 68 IU/L 總膽紅素 16.6?mol/L；直膽 2.1?mol/L；白蛋白36g/L,患者肝功能檢查,此例Graves甲亢患者被診斷為合并肝功能異常,為進一步排除肝臟本身疾病，復查HAV-IgM陰性；HBV全套：HBSAb(+)，余陰

8、性；HCV病毒指標陰性；抗HEV-IgG陰性；HEV-IgM陰性腹部B超提示輕度脂肪肝,Graves’甲亢診斷明確，據(jù)上述檢查考慮肝功能異?？赡苁怯捎诩谞钕俣景Y導致肝功能異常。,患者肝臟功能的進一步排查,,予以忌碘飲食賽治10mg bid po，益肝靈2片tid po因患者肝酶指標升高，未超過標準值的三倍，考慮給予保肝治療的同時行抗甲狀腺藥物治療由于PTU可能導致肝酶升高，故選用賽治（甲巰咪唑）進行藥物治療康忻10

9、mg qd每月復查甲狀腺功能，每周復查血常規(guī)，每二周復查肝功能,患者治療處方,2周后：肝功能水平：肝酶水平略有下降 (ALT 72 IU/L；AST 60 IU/L；AKP 172 IU/L；r-GT 65IU/L；總膽紅素 13.6?mol/L；直膽 3.1?mol/L 白蛋白37g/L）維持原劑量口服。1月后：患者自覺癥狀較前略好轉(zhuǎn)查體甲狀腺I-II腫大甲狀腺功能FT3 8.24pmol/L；FT4 20.04pm

10、ol/L；STSH 0.001IU/ml肝功能：ALT 60 IU/L；AST 35 IU/L；AKP 175 IU/L；r-GT 64 IU/L總膽紅素 13.8?mol/L；直膽 3.4?mol/L；白蛋白38g/L將賽治減量為15mg qd，維持保肝治療；繼續(xù)每月隨訪甲功，每兩周隨訪肝功,劑量調(diào)整,2月后：甲狀腺功能基本恢復到正常水平肝酶水平恢復正常每月?lián)坠λ秸{(diào)整藥量，適時增加優(yōu)甲樂維持甲功在正常水平賽治5mg

11、，L-T4 25?g維持近一年，復查TRAb轉(zhuǎn)陰后停藥目前定期復查甲狀腺功能，繼續(xù)維持停藥,劑量調(diào)整,藥物性肝損害如果發(fā)生，如何處理？,4.Burch HB, Burman KD, Cooper DS. J Clin Endocrinol Metab. 2012, 97(12):4549-58.,ATD是甲亢的主要治療方式,數(shù)據(jù)來自TES/ATA/AACE在2011年發(fā)起的調(diào)研：3個協(xié)會共計730名會員參與Graves病臨床治療方式的

12、在線問卷調(diào)查，參與者來自北美、歐洲、拉丁美洲、亞太和中東等5個地區(qū)。結(jié)果顯示，在所有地區(qū)中，ATD在甲亢治療中占53.9%。備注：TES=內(nèi)分泌協(xié)會；ATA=美國甲狀腺協(xié)會；AACE=美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會；ATD=抗甲狀腺藥物；RAI=放射性碘,亞太地區(qū)：70.6%甲亢選擇ATD,2011調(diào)研,MMI和PTU是最常用的藥物,甲巰咪唑（MMI） 被推薦為甲亢初始藥物治療的首選用于甲亢的主要治療或放射性碘及手術(shù)治療的前期準備,丙

13、基巰氧嘧啶（PTU）僅適用于妊娠合并甲亢、甲亢危象患者對MMI治療不敏感，但仍需繼續(xù)抗甲亢藥物治療的患者,5.中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會．中國甲狀腺疾病診治指南（2007版）6.Bahn Chair RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Thyroid, 2011, 21(6):593-646.,不同的甲亢治療藥物誘發(fā)不同的肝損害,1. Malozowski S, Chiesa A. J Clin Endo

14、crinol Metab, 2010; 95(7): 3161-31632. Aydemir S, et al. Int J Clin Pract, 2005; 59(11): 1304-1308,PTU肝毒性發(fā)生率顯著高于MMI,Werner MC, et al. The American Journal of the medical sciences, 1989; 297(4): 216-219,MMI誘導肝損傷多為輕度，而P

15、TU多為重度,Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3260-3267,不同年齡段，PTU誘發(fā)的重度肝損害發(fā)生率,Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3260-3267,重度肝損害包括：血氨異常、血氨升高、肝昏迷、肝壞死、肝炎、肝功能衰竭、急性肝炎、爆發(fā)性肝炎、急性肝功能衰

16、竭、肝細胞損害、高氨血癥、血氨過多性腦病、肝移植、肝性腦病、肝毒性和亞急性肝功能衰竭,,不同年齡段，MMI的重度肝損害發(fā)生率均低于PTU,Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3260-3267,重度肝損害包括：血氨異常、血氨升高、肝昏迷、肝壞死、肝炎、肝功能衰竭、急性肝炎、爆發(fā)性肝炎、急性肝功能衰竭、肝細胞損害、高氨血癥、血氨過多性腦病、肝移植、肝性腦病

17、、肝毒性和亞急性肝功能衰竭,,FDA對PTU的安全性提出黑框警告！,如甲巰咪唑、放射性碘或外科手術(shù)不耐受的患者，可選擇使用丙硫氧嘧啶。因已觀察到在妊娠早期使用甲巰咪唑會引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶可用于妊娠早期3個月或僅僅在妊娠前使用。,FDA藥物不良事件報告系統(tǒng),1969-2009年間報告的重度肝損害病例數(shù),建議,病例,基本情況：女性，33歲。就診原因：10年10月因“怕熱多汗，一月內(nèi)體重下降5kg”至我院初診。既往病史、家族史

18、等：患者否認家族甲狀腺疾病史，否認藥物過敏史。,查體,神清，甲狀腺II腫大，雙側(cè)未聞及血管音，質(zhì)軟，未捫及結(jié)節(jié)，HR 92次/分，手震顫（+）,生化檢查,甲狀腺功能：FT3 42.90pmol/L （2.62-6.49） FT4 49.25pmol/L（9.01-19.04） STSH 0.001IU/ml（0.35-4.94）TRAb 5.2 （<5U/L）TPOAb 28 U/L（<40IU/L）；肝功能正

19、常；血常規(guī)正常。,影像學檢查,B超提示雙側(cè)甲狀腺彌漫性增大，血流豐富,診斷,Graves’ 甲亢,首診處方,給予抗甲狀腺藥物治療，賽治10mg tid po，每周復查血常規(guī)，每二周復查肝功能，每月根據(jù)甲狀腺功能水平調(diào)整藥物劑量。,復診,二周后復查肝功能（10/10/25）：ALT 142IU/L（10-64U/L） AST 84IU/L（8-40）AKP 182IU/L（38-126）

20、 r-GT 88 IU/L（7-64） 總膽紅素 18.6umol/L （5.1-20.5） 直膽 3.4umol/L （0-6.8）,患者肝酶指標升高，該采取什么措施？,是否立刻停藥？,Q,藥物性肝損害的診斷,ATD引起的肝損害多見于用藥后3個月內(nèi)有文獻報道，最早服藥1天內(nèi)發(fā)生，最長可在1年后發(fā)生,藥物性肝損害的診斷,（1）亞臨床肝損害病人無相應的癥狀，僅有肝功能異常，ALT升高幅度為正常

21、上限的3倍以內(nèi)，持續(xù)時間較短其發(fā)生率高達30%（2）顯著肝損害 病人常有相應癥狀，如厭食、惡心、嘔吐、右上腹痛、黃疸，癥狀雖無特異性，但與肝損害有關。實驗室檢查肝功能持續(xù)明顯異常，多為進行性加重,不需停藥，可減少劑量繼續(xù)治療保肝密切觀察肝功能情況，若進行性惡化則立即停藥,ATD致肝功能受損的治療亞臨床肝損害,復診,二周后復查肝功能（10/10/25）：ALT 142IU/L（10-64U/L） AST 84

22、IU/L（8-40）AKP 182IU/L（38-126） r-GT 88 IU/L（7-64） 總膽紅素 18.6umol/L （5.1-20.5）直膽 3.4umol/L （0-6.8）,患者肝酶指標升高在標準值3倍以內(nèi)，為亞臨床肝損害。故先將賽治減量10mg bid，然后同時進行保肝治療，并密切隨訪肝功能狀況。,根據(jù)生化水平判斷，患者肝功能指標較前有明顯下降，甲狀腺激素水平較前亦好轉(zhuǎn)。因此繼續(xù)維持賽治10mg bid，

23、及口服保肝藥治療，密切觀察肝功能。,復診,二周后：監(jiān)測肝功能（10/11/13）： ALT 72IU/L AST 65IU/L AKP 160IU/L R-GT 66IU/L 總膽紅素 17.6umol/L 直膽 2.1umol/L 白蛋白35g/L 甲狀腺功能：FT3 21.58pmo

24、l/L ，F(xiàn)T4 23.65pmol/LsTSH 0.001IU/ml HR 85次/分,,復診,二周后再次復查：肝功能（10/11/28） ：ALT 52IU/L AST 35IU/L AKP 168IU/L R-GT 56IU/L 總膽紅素 13.6umol/L 直膽 2.8umol/L 白蛋白37g/L。,患者經(jīng)過保肝治療后肝功能恢復正常，

25、因此繼續(xù)進行抗甲狀腺藥物治療。,停藥肝損害的治療全身支持療法及保肝治療短期應用激素，其依據(jù)是可能存在的免疫或變態(tài)反應急性肝衰竭有肝移植成功者的報道甲亢的治療β受體阻制劑改善甲亢癥狀因抗甲藥物間可能存在交叉過敏反應，不主張換用另一種藥物手術(shù)或放射性碘，以放射性碘治療為首選,ATD致肝功能受損的治療顯著性肝損害,顯著性肝損停藥后多數(shù)病人肝功能恢復；少數(shù)由于停藥太晚或肝損害過重，病情仍持續(xù)進展，最終死于肝衰竭,總 結(jié),

26、甲亢患者常伴發(fā)甲亢性肝損害，抗甲狀腺藥也會引起藥物性肝損害，因此須在處方前評估患者的基線肝功能。甲亢性肝損害可通過抗甲藥物治療后，肝功能逐漸恢復正常。針對不同年齡段，PTU誘導的重度肝損害發(fā)生率均高于MMI，尤其是兒童FDA對PTU的安全性提出黑框警告，建議僅對妊娠甲亢和甲亢危象患者首選PTU使用抗甲藥物后，出現(xiàn)亞臨床肝損害時可在密切監(jiān)控肝功下，降低抗甲藥物劑量并加用保肝藥；顯著性肝損害須立即停藥，并采取相應措施。,謝 謝