警惕每一次出血

1、警惕每一次出血,目錄,血友病治療長期目標(biāo)每一次出血都有影響預(yù)防治療至關(guān)重要百因止，血友病A預(yù)防治療的首選,目錄,血友病治療長期目標(biāo)每一次出血都有影響預(yù)防治療至關(guān)重要百因止，血友病A預(yù)防治療的首選,我們的目標(biāo)：阻止血友病性關(guān)節(jié)炎帶來的嚴(yán)重影響,Luck JV, et al. J Am Acad Orthop Surg. 2004.WFH Guidelines for the Management of Hemophilia

2、. 2005.,關(guān)節(jié)內(nèi)反復(fù)出血,蛋白水解酶引起關(guān)節(jié)組織破壞,關(guān)節(jié)畸形，關(guān)節(jié)功能受損,關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨質(zhì)破壞，骨質(zhì)吸收及軟骨骨化,嚴(yán)重的疼痛與痛苦,生活質(zhì)量差 。由于經(jīng)濟(jì)及社交的原因?qū)е聼o法獲得良好的教育,,,,,,重在預(yù)防,Makris M. Blood Transfus 2012;10:165–8.,更少創(chuàng)傷性出血/ 身體更活躍,抑制物風(fēng)險減少,疼痛及痛苦消除,生活質(zhì)量改善,腦出血幾率降低,逆轉(zhuǎn)出血表型,預(yù)期壽命回歸至正常,防止關(guān)

3、節(jié)損害,更少依賴于醫(yī)療護(hù)理,關(guān)節(jié)手術(shù)減少,貢獻(xiàn)社會,更少請假,住院次數(shù)減少,目錄,血友病治療長期目標(biāo)每一次出血都有影響預(yù)防治療至關(guān)重要百因止，血友病A預(yù)防治療的首選,哪怕是一次出血，都可不幸地導(dǎo)致關(guān)節(jié)損害的崩塌,Pergantou et al. Haemophilia. 2006;12(3):241-247.,我們不能預(yù)測誰會被影響而誰不會,,早期關(guān)節(jié)血腫后即出現(xiàn)滑膜改變,狗膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射血液后48小時內(nèi)軟骨受到負(fù)面影響，滑膜組織

4、呈現(xiàn)出軟骨破壞。,Jansen et al. Osteoarthritis Cartilage. 2009;17(4):433-440.,24小時,對 照,15分鐘,48小時,出血次數(shù)與放射學(xué)上的關(guān)節(jié)損害成正比,Fischer K er al, Acta Radiol. 2002 ;43, p 528-53,累計(jì)關(guān)節(jié)出血次數(shù),每年關(guān)節(jié)出血次數(shù),歲數(shù)，年,累計(jì)關(guān)節(jié)出血次數(shù),Pettersson分?jǐn)?shù)（最高78）,在平均10年期間，造成的P

5、ettersson分?jǐn)?shù)上升一個點(diǎn)的出血次數(shù)為13，約每年出血1.3次。,0,2,4,6,8,10,0 5 10 15 20 25 30 35,0,50,100,150,200,250,0 50 100 150 200,0,5,10

6、,15,20,25,30,35,40,骨科及影像學(xué)評分與年度關(guān)節(jié)血腫發(fā)生率的相關(guān)性,Adapted from: Nilsson et al. J Intern Med. 1992;232(1):25-32.,骨科評分,# 關(guān)節(jié)出血/年,5,5,10,15,20,20例男孩 ，年齡在13-17歲關(guān)節(jié)疾病與AJBR 相關(guān)性良好關(guān)節(jié) 0/0 者ABJR = 0.1 – 1.4,ABR和關(guān)節(jié)疾病與每位患者使用的因子劑量的相關(guān)性是成比例的,S

7、chramm et al. Haemophilia care in Europe: the ESCHQoL study. Haemophilia 2012,總體出血率= 0.19 出血 / 總數(shù),出血次數(shù),骨科關(guān)節(jié)評分,區(qū)域1,區(qū)域2,區(qū)域1,區(qū)域2,區(qū)域3,區(qū)域3,(b) 成人 骨科關(guān)節(jié)評分(OJS),0,5,10,15,15,20,25,35,10,5,0,30,40,,54%,27%,9%,在使用預(yù)防治療的嚴(yán)重患者中,成人,

8、所有出血,關(guān)節(jié)出血,保持關(guān)節(jié)健康的AJBR是多少？,15 例關(guān)節(jié)完好（關(guān)節(jié)分?jǐn)?shù)0/0）的兒童 AJBR為0.1 (0-6),,,Nilsson IM et al. J of Internal Medicine 1992; 232:25-32,,Aledort et al. J. Intern. Med. 1994: 236(4):391-399.,,在為期6年的研究中保持關(guān)節(jié)評分為0的嚴(yán)重血友病A患者平均每年發(fā)生1.8次關(guān)節(jié)出血,Nil

9、sson et al. J Intern Med. 1992;232(1):25-32.,,AJBR: 存在顯著個體差異關(guān)節(jié)評分為0/0的患兒其AJBR 為 0.1-1.4,20例接受預(yù)防治療的男孩年齡在13-17歲之間,,,,,,即便是中等的AJBR數(shù)值，也無法保障關(guān)節(jié)的健康,,Fischer et al. Haemophilia. 2002;8(6):753-760.,,,平均AJBR為3.7的患者中僅54% 評分完好 隊(duì)列研

10、究報(bào)道100%AJBR為0.2 的患者保持原始關(guān)節(jié) 不變(Pettersson評分= 0),中等劑量與高劑量對比，或 血友病A預(yù)防治療,,臨床可識別的出血,亞臨床出血,亞臨床出血：是否存在？,零出血與關(guān)節(jié)損害：,Adapted from Manco-Johnson et al. N Engl J Med. 2007;357(6):535-544; Valentino L. J Thrombosis Haemostatis, 2010,

11、8:1895-1902,MRI 分?jǐn)?shù),出血事件數(shù)量,3,8,13,18,23,28,-2,0,2,4,6,8,10,12,新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志：預(yù)防療法與間斷療法在預(yù)防嚴(yán)重血友病男童患者關(guān)節(jié)疾病中的對比,每次出血都很重要，應(yīng)盡量避免出血同一關(guān)節(jié)多次出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷，0次關(guān)節(jié)出血達(dá)到最佳關(guān)節(jié)健康1,Fischer K, et al. Haemophilia 2002;8:753–760.,

12、那些報(bào)告ABR為3-4次或更多次數(shù)的嚴(yán)重血友病A的患者結(jié)局更差,與ABR為0相比，ABR為3-4次甚至更多次數(shù)的患者有著顯著更差的評分，其他方面的健康評分結(jié)局也能得到類似的結(jié)果（ p<0.05 ）:PedsQL 總結(jié)分?jǐn)?shù)（身體的、社會心理、學(xué)校）EQ-5D 慢性疼痛 靶關(guān)節(jié)的數(shù)量缺課天數(shù),Valentino. ISTH 2013 Poster PB 3.38-2.,19,目錄,血友病治療長期目標(biāo)每一次出血都有影響預(yù)防

13、治療至關(guān)重要百因止，血友病A預(yù)防治療的首選,預(yù)防治療防止出血和關(guān)節(jié)損傷,預(yù)防治療防止了出血和關(guān)節(jié)的損壞，是以維持正常骨骼肌肉功能為目標(biāo)的治療。(第2級)預(yù)防治療并不能使已有的關(guān)節(jié)損傷逆轉(zhuǎn)，但降低出血頻率，可能會減緩關(guān)節(jié)病變的進(jìn)展并提高生活質(zhì)量。,2012年WFH血友病管理指南,,2013 WFH 血友病管理指南,1. Manco-Johnson et al, N.Engl.J.Med., 2007; 357:5352. Gring

14、eri A. et al. J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011,兩項(xiàng)隨機(jī)對照研究證實(shí)了預(yù)防治療減少出血和關(guān)節(jié)損害的益處,*P<0.001,,,Leonard Valentino – PK driven prophylaxisJTH 2012; 10(3): 359-67,預(yù)防治療防止已有關(guān)節(jié)損害的病人出血,目錄,血友病治療長期目標(biāo)每一次出血都有影響預(yù)防治療至關(guān)重要百因止，血友病A預(yù)防治

15、療的首選,接受預(yù)防治療后，年出血次數(shù)從按需治療的43.9次降至1次,此項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、開放性、多中心的四期臨床研究，旨在比較百因止預(yù)防治療和按需治療PTP患者的年出血率和安全性。73例PTP患者，平均年齡26歲。基線八因子水平≤2%。所有患者經(jīng)6個月按需治療后，隨機(jī)入選為期12個月的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案(n=32,20~40IU/kg，每48±6小時注射一次)或基于藥代動力學(xué)(PK)的預(yù)防方案(n=34，20~40IU/kg

16、，每72±6小時注射一次),Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.,百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，追求0出血,在12個月的百因止次級預(yù)防治療期間，40.6%的受試者未發(fā)生出血,此項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、開放性、多中心的四期臨床研究，旨在比較百因止預(yù)防治療和按需治療PTP患者的年出血率和安全性。73例PTP患者，平均年齡26歲。

17、基線八因子水平≤2%。所有患者經(jīng)6個月按需治療后，隨機(jī)入選為期12個月的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案(n=32,20~40IU/kg，每48±6小時注射一次)或基于藥代動力學(xué)(PK)的預(yù)防方案(n=34，20~40IU/kg，每72±6小時注射一次),Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.,百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，追求0出血

18、,此項(xiàng)前瞻性、開放性、多中心研究，旨在評估百因止治療重度血友病患兒的藥代動力學(xué)、療效及安全性53例先前接受過治療的嚴(yán)重甲型血友病患兒(基礎(chǔ)八因子水平≤2%)，入組前年齡均<6歲患兒先前有≥50天的八因子暴露日,與按需治療相比，接受預(yù)防治療的患者年關(guān)節(jié)出血次數(shù)從14.2次降至0次,Blanchette VS, Shapiro AD, Liesner RJ, et al. J Thromb Haemost. 2008;6:1319

19、-1326.,百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，追求0出血,百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，追求0出血,Valentino LA. et al. ADVATE prophylaxis: post hoc analysis of joint bleeding episodes. Haemophilia 2014;20:630-638.,12年Advate預(yù)防研究的后續(xù)：共分析53名甲型血友病患者，F(xiàn)VIII≤2%，中位年齡26歲，均接受按需治療6個月，后轉(zhuǎn)為標(biāo)準(zhǔn)

20、預(yù)防方案30名，藥代動力學(xué)調(diào)整預(yù)防方案23名，調(diào)查1年。,各組患者關(guān)節(jié)總出血次數(shù)，其中按需治療為6個月內(nèi)，其他2組為12個月內(nèi)，AJBR為人均,預(yù)防治療降低關(guān)節(jié)出血次數(shù),N=53,N=30,N=23,百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，追求0出血,12年Advate預(yù)防研究的后續(xù)：共分析53名甲型血友病患者，F(xiàn)VIII≤2%，中位年齡26歲，均接受按需治療6個月，后轉(zhuǎn)為標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案30名，藥代動力學(xué)調(diào)整預(yù)防方案23名，調(diào)查1年。,各組患者，人均2次

21、出血間隔中位時間,不同治療方案的關(guān)節(jié)出血發(fā)作的間隔的中位時間（天）,Valentino LA. et al. ADVATE prophylaxis: post hoc analysis of joint bleeding episodes. Haemophilia 2014;20:630-638.,*,*,*P<0.0001,*,*,與按需治療相比，預(yù)防治療顯著減少了患兒的關(guān)節(jié)損害,一項(xiàng)對45例(1-7歲)甲型血友病患兒進(jìn)行的獨(dú)

22、立，多中心，平行，開放性，隨機(jī)對照研究，隨機(jī)分為預(yù)防治療組(n=21)和按需治療組(n=19)，平均隨訪期82.5個月。評價兩組出現(xiàn)顯著出血事件的次數(shù)及關(guān)節(jié)受損的嚴(yán)重度。,Gringeri, A,Lundin B,Vonmackensen S, et al. A randomized clinical trial of prophylaxis in children with hemophilia A (the ESPRIT Study

23、). J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011,百因止預(yù)防治療，顯著減少患兒關(guān)節(jié)損害,*P<0.05,*,與按需治療相比，百因止預(yù)防治療12個月后減輕關(guān)節(jié)疼痛，顯著改善軀體健康相關(guān)生活質(zhì)量,此項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、開放性、多中心的四期臨床研究，旨在比較百因止預(yù)防治療和按需治療PTP患者的年出血率和安全性73例PTP患者，平均年齡26歲?；€八因子水平≤2%所有患者經(jīng)6個月按需治療后，隨機(jī)入選為

24、期12個月的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案(n=32,20~40IU/kg，每48±6小時注射一次)或基于藥代動力學(xué)(PK)的預(yù)防方案(n=34，20~40IU/kg，每72±6小時注射一次)每次治療階段完成后患者(≥14歲)均被要求完成SF-36健康調(diào)查，并比較評分。平均改變≥3點(diǎn)即被認(rèn)為有臨床意義軀體健康評分：包括軀體功能，軀體作用，軀體疼痛及一般健康范疇,Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A

25、et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.,百因止預(yù)防治療，顯著改善生活質(zhì)量,有意義的臨床閾值,95%可信區(qū)間0.32-6.79P=0.0002,95%可信區(qū)間1.63-6.62P=0.0007,美國國家血友病基金會“重組八因子導(dǎo)致的人類病毒感染風(fēng)險毫無疑問遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于血漿來源的八因子——（因而）甲型血友病患者治療推薦使用重組八因子產(chǎn)品。”英國血友病中心醫(yī)生組織“重組八因子是甲型血友

26、病患者的治療選擇”“重組產(chǎn)品在生產(chǎn)和制備過程中幾乎不添加人類或動物。這與病毒滅活過程一起將大大減少接觸感染源的風(fēng)險?！?Grillberger L, Kreil TR, Nasr S et al. Biotechnol J 2009;4:186-201.National Hemophilia Foundation. MASAC recommendations concerning products licensed for the

27、treatment of hemophilia and other bleeding disorders. MASAC Document #210. May 2012.United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organisation (UKHCDO). Haemophilia 2008;14:671-684.,百因止，第三代重組因子，安全0感染,百因止，不含任何血漿成份的全長鏈第三

28、代重組八因子，使感染風(fēng)險降至“0”,百因止，全長鏈第三代重組八因子，抑制物發(fā)生率低,*PTP是先前接受過FVIII治療的患者，PTP是研究產(chǎn)品免疫原性的最合適人群。a 患者的FVIII暴露日≥150天b 部分患者參加的研究數(shù)超過1個c 患者FVIII暴露日≥50天d 一例未經(jīng)確認(rèn)的低滴度抑制物，不伴隨抑制物臨床癥狀，且在稍后的測定中消失,Shapiro A, Gruppo R,Pabinger I, et al. Expert

29、 Opin Biol Ther 2009;9:273-283. Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.,百因止，抑制物發(fā)生率低,Aledort LM, Navickis RJ and Wilkes MM. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2011;9:2180–2192,此項(xiàng)回顧性

30、薈萃臨床研究對經(jīng)治患者使用全長重組FVIII(FL-rFVIII)與B區(qū)段缺失重組FVIII(BDD-rFVIII)患者抑制物產(chǎn)生率的差別進(jìn)行了比較， 研究包括29項(xiàng)臨床研究的3012例經(jīng)治患者,全長鏈重組因子Ⅷ抑制物發(fā)生風(fēng)險更低,百因止，抑制物發(fā)生率低,全長鏈 rFVIII,BDD rFVIII,百因止，長期預(yù)防治療費(fèi)用更低,從短期來看：預(yù)防治療所需的成本比按需治療高得多但從長期來看：預(yù)防治療所需的成本可能與按需治療相同，甚至更低

31、接受預(yù)防治療的患者在兒童時期消耗的凝血因子量非常大，但成年后會降低如采用按需治療，因子消耗量會隨年齡而增加按需治療可能需要患者反復(fù)入院接受治療采用按需治療時，由于患者的關(guān)節(jié)損傷長期累積，可能需要進(jìn)行關(guān)節(jié)置換等手術(shù),百因止，長期預(yù)防治療費(fèi)用更低,設(shè)HA患者平均體重40kg每次輕度出血進(jìn)行足量按需治療，年均輕度出血37.2次每年所需的凝血因子量=(15~20)U/kg×40 kg×2次/d ×(3~4

32、)d×37.2次=133,920~238,080U采用標(biāo)準(zhǔn)低劑量預(yù)防治療每年所需凝血因子量=(10~20)U/(kg.次)×40kg×(2~3)次/周×54周=43,200~129,600U,曲艷吉,等. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志 2013;13(2):182-189.,,總結(jié),血友病治療的長期目標(biāo)是要阻止血友病性關(guān)節(jié)炎帶來的嚴(yán)重影響每次出血都有影響，應(yīng)盡量避免出血以零出血為目標(biāo)的預(yù)防治療可最小