藥理學第九章抗癲癇藥

1、第三節(jié)癲癇的藥物治療,,慢性疾病反復發(fā)作突然發(fā)生突然終止癥狀多樣刻板重復,一、癲癇發(fā)作的機制電生理本質：神經(jīng)元過度的同步放電。神經(jīng)生化、神經(jīng)生理、免疫學等的異常改變。,遺傳感染腫瘤腦損傷,神經(jīng)元癇性放電的產(chǎn)生：正常神經(jīng)元的自發(fā)放電：10-20Hz 病灶周圍神經(jīng)元持久性去極化狀態(tài)：500Hz高幅高頻棘波放電。,遺傳--膜電位穩(wěn)定性差;神經(jīng)介質失平衡--興奮性>抑制性神經(jīng)介質; 免疫因素--血腦屏障破壞，

2、抗腦抗體封閉抑制性受體。,癲癇性放電的傳播:起始部分在大腦皮質:局限于大腦皮質的某一區(qū)域-----部分性發(fā)作;在局部的反饋回路中長期傳導----部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài);擴及同側其它區(qū)域甚至一側半球-----杰克遜發(fā)作;及對側大腦半球-----繼發(fā)性全身性發(fā)作;起始部分在丘腦和上部腦干:擴及腦干網(wǎng)狀結構上行激活系統(tǒng)------失神發(fā)作；廣泛投射至兩側大腦皮質和網(wǎng)狀脊髓束受到抑制------全身強直-陣攣性發(fā)作。,,,,,,,,

3、2,1,,,,,,,,,,3,4,5,6,6,3,4,二、癲癇發(fā)作的臨床分型,癲癇持續(xù)狀態(tài),一次癲癇發(fā)作持續(xù)30分鐘以上，或連續(xù)多次發(fā)作、在發(fā)作間期意識和神經(jīng)功能未恢復到通常水平。,原因：停藥不當，感染、精神因素、過度疲勞、懷孕、生產(chǎn)以及過量飲酒。,三、傳統(tǒng)抗癲癇藥物,酰胺咪嗪\痛痙寧\痛可寧\叉癲寧\Tegretol（得理多） 抗癲癇作用機制:阻滯頻率-依賴性鈉通道阻滯NMDA受體活化的鈉及鈣流增高GABA的抑制功能,卡馬西平

4、(酰胺咪嗪) （carbamazepine，CBZ）,對邊緣系統(tǒng)的癲癇發(fā)放有選擇性作用，故對復雜部分發(fā)作特別有效,首選.單純部分性發(fā)作、大發(fā)作,強直性發(fā)作,陣攣性發(fā)作,繼發(fā)全身性發(fā)作. 對癲癇并發(fā)的精神癥狀，以及鋰鹽無效的躁狂、抑郁癥也有效。適用于育齡婦女及兒童.(致畸)加重肌陣攣性發(fā)作、失神發(fā)作、非典型失神發(fā)作及失張力性發(fā)作。,,[作用與應用],[體內過程]1. 達峰時間差異大（2-4h、4-8h、24h），個體差異大.2

5、. 代謝產(chǎn)物10，11- 環(huán)氧卡馬西平有活性3.藥酶誘導劑,自身誘導.[藥物相互作用]苯妥英、苯巴比妥或撲米酮誘導卡馬西平的代謝，濃度↓;丙戊酸抑制卡馬西平環(huán)氧化物,代謝物濃度↑?？R西平抑制苯妥英的代謝，中毒。卡馬西平使氟哌啶醇、口服避孕藥、茶堿、類固醇及華法林濃度↓。,[不良反應] 多藥治療約5%需停藥. 1.最常見精神神經(jīng)反應:嗜睡及協(xié)調障礙 (眼球運動障礙).小劑量開始可避免.2.少見而嚴重:骨髓抑制。劑量無關.

6、3.皮疹。早期,劑量過大.,丙戊酸鈉(鎂)德巴金（Depakine）、Epilim、Depromide。,廣譜，對各型癲癇有效,多用于其他藥物未能控制的頑固性癲癇。失神小發(fā)作：優(yōu)于乙琥胺；肌陣攣性大發(fā)作靜脈性射治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。,,[作用與應用],[機制]1.抑制Na+通道，減弱T型Ca2+電流，抑制起源于丘腦的3Hz異常放電。2.抑制GABA轉氨酶和琥珀酸半醛脫氨酶，減少GABA代謝；提高谷氨酸脫羧酶活性，增加GABA

7、生成；增加腦內GABA含量。并能提高突觸后膜對GABA的反應性，從而增強GABA能神經(jīng)突觸后抑制作用。,GLU,,谷氨酸脫羧酶（GAD）,GABA,,GABA轉氨酶（GABAT）,琥珀酸半醛（SSA）,,琥珀酸,琥珀酸半醛脫氫酶（SSADH）,,,,[不良反應]胃腸道紊亂體重增加震顫肝毒性 致畸性[藥物相互作用]提高苯妥英鈉、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血藥濃度；苯妥英鈉、苯巴比妥和卡馬西平降低丙戊酸鈉濃度。,[作用及用途

8、]1. 抗癲癇: 除失神小發(fā)作外各型有效,大發(fā)作及部分發(fā)作(首選),癲癇持續(xù)狀態(tài)(iv)2. 治療中樞疼痛綜合征 : 用于三叉神經(jīng)痛,舌咽神經(jīng)痛,坐骨神經(jīng)痛等.3. 抗心律失常藥 詳見第二十二章,苯妥英鈉(大侖丁,Dilantin),[作用機制],膜穩(wěn)定作用:抑制高頻放電的發(fā)生及其向正常組織的擴散。(1)抑制強直后增強(PTP),阻止異常放電的擴散在突觸前末梢受到一串強直性刺激后在突觸后神經(jīng)元上產(chǎn)生的突觸后電位

9、增強，其持續(xù)時間可延長60s。強直性刺激 → 突觸前神經(jīng)元內Ca2+積累→突觸前末梢持續(xù)釋放神經(jīng)遞質→突觸后電位增強,（2）阻斷離子通道:①阻斷電壓依賴性Na+通道：延長Na+通道復活的時間，具有頻率依賴性。②阻斷電壓依賴性Ca2+通道：L型和N型有效，T型無效。失神發(fā)作與丘腦和新皮層的尖波放電有關。丘腦每秒3次的棘波由T型Ca2+通道的電流活動引起。,（3）抑制鈣調素激酶：Ca2+的第二信使作用是通過Ca2+-鈣結合蛋白

10、(鈣調素) –靶酶(鈣調素依賴性激酶)介導的。鈣調素（calmodulin，CaM）由單一肽鏈構成，具有四個鈣離子結合部位。結合鈣離子發(fā)生構象改變，可激活鈣調素依賴性激酶（CaM-Kinase）。,(4)其他機制： 較大濃度時抑制K+ 外流,降低膜興奮性； 增強GABA的作用，GABA攝取↓,受體↑。,1.強堿性(口服/靜脈注射)?？诜淮谓o藥達峰時間4-12小時，連續(xù)給藥6~10天達穩(wěn)態(tài)血濃，起效慢。用于癲癇持續(xù)狀態(tài)須靜脈注射。

11、2.個體差異大3.非線性動力學消除:低于10μg/ml時，按一級動力學消除，血漿t1/2約6～24小時；高于此濃度時，則按零級動力學消除，血漿t1/2可延長至20～60小時。有效濃度為10-20μg/ml。,【體內過程】,劑量個體化,,,,[不良反應] 刺激性較強，口服有胃腸道刺激反應, 靜注可致靜脈炎。 1. 與劑量有關的毒性反應：10μg/ml時可有效地控制大發(fā)作；20 μg/ml左右則可出現(xiàn)毒性反應。 治療癲痛

12、持續(xù)狀態(tài)時靜注過快可引起心律失常，血壓下降。 口服過量引起急性中毒時主要影響小腦-前庭功能，表現(xiàn)為眩暈、共濟失調和眼球震顫等，嚴重者出現(xiàn)小腦萎縮。 20 μg/ml眼球震顫30 μg/ml共濟失調，40μg/ml精神錯亂，50μg/ml時以上出現(xiàn)嚴重昏睡以至昏迷。,2. 慢性毒性反應：齒齦增生20%，多見于青少年；外周神經(jīng)炎30%；低鈣血癥，軟骨癥和佝僂??；巨幼細胞性貧血；多毛癥。偶見精神異常、男性乳房增大、淋巴結腫大

13、。3. 過敏反應2%-5%：皮膚瘙癢、皮疹、粒細胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血等。偶見肝臟損害。罕見而嚴重。4. 致畸反應：小頭癥、智能障礙、斜視、眼距過寬、腭裂等，被稱為“胎兒妥因綜合征”。,[藥物相互作用]1.藥酶誘導劑，加速許多藥物的代謝：激素，避孕藥。2.降低卡馬西平、苯巴比妥血濃度。3.忌飲酒、濃茶、咖啡、味精?？膳c牛奶同服減輕胃腸道刺激。,苯巴比妥,1.除小發(fā)作外都有效。通常用于大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)（戊巴比妥鈉

14、）。但鎮(zhèn)靜作用明顯，不作為首選。2.機制①與GABA受體上的一個變構調節(jié)單位結合，延長Cl-通道開放的時間，加強GABA的效應。高濃度有擬GABA作用。②阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少Ca2+依賴性的神經(jīng)遞質(NE，ACh和谷氨酸等)的釋放。③在較高濃度時也可阻斷Na+和Ca2+(L和N型)通道。3.不良反應：鎮(zhèn)靜、兒童行為影響（激動、多動癥）、皮疹，新生兒出血（VitK），巨幼紅細胞貧血（葉酸），骨軟化（ VitD），致畸

15、。,,撲米酮（primidone） 中間代謝產(chǎn)物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癲癇活性。臨床主要用于不能耐受苯妥英鈉或苯巴比妥的大發(fā)作，對小發(fā)作無效。,,乙琥胺,抑制丘腦T型鈣通道，只對失神小發(fā)作有效。對其他類型癲癇無效。副作用較少。,,1.地西泮是控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥之一。靜脈注射見效快，安全性較大。2.硝西泮對肌陣攣性癲癇、不典型小發(fā)作和嬰兒痙攣有較好療效。 3.氯硝西泮：失神小發(fā)作、肌陣攣發(fā)

16、作、嬰兒痙攣和不典型小發(fā)作為佳。,苯二氮卓類,,,四、新型抗癲癇藥,氨已烯酸（vigabatrin，GVG）抑制GABA轉氨酶，使腦內GABA濃度增加2-3倍。治療部分發(fā)作及繼發(fā)性全身強直陣攣發(fā)作的二線藥物。治療嬰兒痙攣癥效果良好。失神發(fā)作及肌陣攣發(fā)作無效，反而加重。鎮(zhèn)靜，體重增加,影響認知功能。不可逆抑制劑，血濃度與藥理效應不相關. t1/2為5-7小時，但藥效學作用時間很長，約數(shù)天。因此藥物血濃度測定并無必要。,拉莫三嗪（

17、lamotrigine，LTG）頻率依賴性的鈉通道阻滯劑。抑制天門冬氨酸及谷氨酸的病理性釋放。用于不典型失神、強直發(fā)作等全身發(fā)作療效好；主要用于添加治療.嚴重肌陣攣發(fā)作無效，并可加重。頭昏、嗜睡、頭痛、共濟失調等。與丙戊酸合用易發(fā)生皮疹。,托吡酯（topiramate）阻滯電壓依賴性鈉通道,增強GABA抑制性功能,阻滯谷氨酸受體單藥治療用量宜大。加用治療難治性癲癇：部分性發(fā)作、全身性發(fā)作、嬰兒痙攣。中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應：

18、眩暈、感覺異常、語言障礙、嗜睡、思維異常、抑郁、意識模糊、遺忘等；胃腸功能紊亂;少數(shù)致腎結石。,加巴噴?。╣abapentin）陣攣性驚厥難治性復雜部分及繼發(fā)性全身發(fā)作神經(jīng)系統(tǒng)不良反應:鎮(zhèn)靜、震顫、共濟失調等, 兒童可見注意力缺損、過度活動及發(fā)育遲緩等行為障礙.少數(shù)病人體重增加。,非氨酯（Felbamate）抑制NMDA受體、激動GABAA受體單用或合用治療部分性發(fā)作；合并用藥治療因不典型小發(fā)作引起的部分性癲癇或全身性發(fā)

19、作（大發(fā)作）。其常見副作用有惡心、嘔吐、食少、頭暈、肝酶升高、共濟失調等。,五、癲癇藥物治療的一般原則,總原則：使用最少的藥物和最小的劑量能完全控制癲癇發(fā)作，同時又不產(chǎn)生明顯的毒副反應。,（一） 抗癲癇藥物治療的時機決擇診斷明確：發(fā)作類型、發(fā)作頻度、病因、發(fā)作誘因，原發(fā)性癲癇/繼發(fā)性癲癇。第一次癲癇發(fā)作、一年偶發(fā)一二次,有明確病因去除病因不再發(fā)者，每年發(fā)作三、四次以上的患者，長期正規(guī)治療。,（二）根據(jù)癲癇類型選擇藥物發(fā)作類

20、型第一線藥物第二線藥物? 部分性發(fā)作（單純，卡馬西平，苯妥英，丙戊酸，氯硝安定復雜，繼發(fā)全身）苯巴比妥，妥泰? 全身強直─陣攣卡馬西平，苯妥英，氯硝安定苯巴比妥，丙戊酸，妥泰? 強直性發(fā)作卡馬西平，苯妥英，丙戊酸，氯硝安定苯巴比妥，妥泰? 失神發(fā)作丙戊酸，乙琥胺氯硝安定，乙酰唑胺? 失張力及非典型失神氯硝安定，丙戊酸，乙酰唑胺,卡馬西平，苯妥英，苯巴比妥? 肌陣攣性發(fā)作氯硝安

21、定，丙戊酸，乙酰唑胺,硝基安定，苯妥英乙琥胺? 嬰兒痙攣促腎上腺皮質激素，妥泰氯硝安定,難治性癲癇：診斷正確，選藥和劑量適當而仍然發(fā)作者。先后單獨應用兩種以上的一線藥最大耐受劑量用藥時間合理傳統(tǒng)藥物用大劑量，注意毒副作用。/更換第二、第三個藥。/多藥聯(lián)用。/氯硝西泮。/新型抗癲癇藥物。/輔助藥物。,,治療無效,癲癇持續(xù)狀態(tài)：地西泮、苯妥英鈉。苯巴比妥副醛、利多卡因異戊巴比妥、硫噴妥鈉。,（三）劑量個體

22、化以藥物安全范圍的低限作為目標劑量,初始劑量為目標劑量1/3，逐周增加，3-4周至目標劑量。治療藥物濃度監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）:常規(guī)治療2-4周/治療過程中出現(xiàn)大發(fā)作/有不良反應出現(xiàn)時/有肝腎疾病/懷孕/增量或減量,四、單藥治療和聯(lián)合治療盡可能應用單藥治療，換藥多種AEDs單藥治療無效（20%~30%）兩種以上臨床發(fā)作類型化學結構相同/副作用相似/藥物相互作用五、長期治療與停