自身免疫性肝炎診

1、自身免疫性肝炎診治專家共識(shí),宜昌市中心人民醫(yī)院,一、概述,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）是一種由針對(duì)肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)所介導(dǎo)的肝臟實(shí)質(zhì)炎癥，以血清自身抗體陽(yáng)性、高免疫球蛋白G和／或r~球蛋白血癥、肝組織學(xué)上存在界面性肝炎為特點(diǎn)，如不治療?？蓪?dǎo)致肝硬化、肝功能衰竭。,二、流行病學(xué),女性易患AIH，男女比例約為1：40。 AIH呈全球性分布，可發(fā)生于任何年齡段，但大部分患者年齡大于40歲。最近，我國(guó)

2、開展的一項(xiàng)全國(guó)范圍內(nèi)的回顧性調(diào)查（入選患者年齡大于14歲）發(fā)現(xiàn)，AIH的峰值年齡為51歲（范圍：14-77歲），89%為女性患者。北歐白人的平均年發(fā)病率為1.07~1.9/100,000，患病率為16.9/100,000，而阿拉斯加居民的患病率可高達(dá) 42.9/100,000。丹麥一項(xiàng)全國(guó)范圍流行病學(xué)調(diào)查顯示，年發(fā)病率為1.68/100,000，且AIH的發(fā)病率有逐年增高趨勢(shì)。亞太地區(qū)的患病率介于4-24.5/100,000之間，年發(fā)病

3、率在0.67-2/100,000之間。目前，我國(guó)尚缺乏AIH流行病學(xué)的研究數(shù)據(jù)。,三、診斷,1.臨床表現(xiàn)AIH臨床表現(xiàn)多樣，大多數(shù)AIH患者起病隱匿，一般表現(xiàn)為慢性肝病。最常見的癥狀包括嗜睡、乏力、全身不適等。體檢可發(fā)現(xiàn)肝大、脾大、腹水等體征，偶見周圍性水腫。約1／3患者診斷時(shí)己存在肝硬化表現(xiàn)，少數(shù)患者咀食管胃底靜脈曲張破裂出血引起的嘔血、黑便為首發(fā)癥狀。少部分患者可伴發(fā)熱癥狀。10% ~20%的患者沒有明顯癥狀，僅在體檢時(shí)意外發(fā)現(xiàn)血

4、清轉(zhuǎn)氨酶水平升高。,1.臨床表現(xiàn),約25%的AIH患者表現(xiàn)為急性發(fā)作，甚至可進(jìn)展至急性肝功能衰竭。部分患者AIH病 情可呈波動(dòng)性或間歇性發(fā)作，臨床和生化異?？勺孕芯徑?，甚至在一段時(shí)間內(nèi)完全恢復(fù)，但之后又會(huì)復(fù)燃。這種情況需引起高度重視，因?yàn)檫@些患者的肝組織學(xué)仍表現(xiàn)為慢性炎癥的持續(xù)活動(dòng)，不及時(shí)處理可進(jìn)展至肝纖維化。,2.實(shí)驗(yàn)室檢查,1.血清生化學(xué) AIH的典型血清生化異常主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷型改變，血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和

5、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)活性升高，而血清堿性磷酸酶(ALP)和r~谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)水平正?；蜉p微升高。應(yīng)該注意的是，血清轉(zhuǎn)氨酶水平并不能精確地反映肝內(nèi)炎癥情況。血清轉(zhuǎn)氨酶水平正?；蜉p度異常不一定等同于肝內(nèi)輕微或非活動(dòng)性疾病，也不能完全排除AIH診斷。病情嚴(yán)重或急性發(fā)作時(shí)血清膽紅素水平可顯著升高。,2．免疫學(xué)檢查 (1)血清免疫球蛋白 免疫球蛋白G (IgG)和／或r~球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫學(xué)改變之一。血

6、清IgG水平可反映肝內(nèi)炎癥活動(dòng)程度，經(jīng)免疫抑制治療后可逐漸恢復(fù)正常。因此，該項(xiàng)指標(biāo)不僅有助于AIH的診斷，而且對(duì)于檢測(cè)治療應(yīng)答具有重要的參考價(jià)值，在初診和治療隨訪過程中應(yīng)常規(guī)檢測(cè)。,(2)自身抗體與分型 大多數(shù)AH患者血清中存在一種或多種高滴度的自身抗體, 但這些自身抗體大多缺乏疾病特異性。 病程中抗體清度可發(fā)生波動(dòng), 但自身抗體摘度并不能可靠地反映疾病的嚴(yán)重程度。 少數(shù)AIH患者(約3%~4%)呈抗 LKM

7、-1和/或抗LC-1陽(yáng)性,可診斷為2型 AIH。 此外, 対于那些常規(guī)自身抗體明性卻仍疑診 AIH的患者, 建議檢測(cè)其他自身抗體如非典型核周型抗中性粒細(xì)胞胞裝抗體(pANCA)和抗去睡液酸糖蛋白受體抗體(AsGPR)等。,( 1 ) 界面性肝炎 由于門管區(qū)炎癥導(dǎo)致與門管區(qū)或纖維間隔相今9的肝細(xì)胞壞死, 稱為界面性肝炎 ( hterf,acehepatitis) ,表現(xiàn)為界面處肝細(xì)胞呈單個(gè)或小簇狀壞死、脫落,導(dǎo)致

8、小葉界面呈“蟲蛀”狀改變，舊稱碎屑樣壞死。,3.肝組織學(xué)檢查,(2) 淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)AIH患者肝組織門管區(qū)及其周田浸相的我性_細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞 。 裝細(xì)胞浸潤(rùn)是AIH另一特征性組;織學(xué)改變, 主要見于門管區(qū)和界面處, 有時(shí)也可出現(xiàn)在小葉內(nèi) 。,(3)肝細(xì)胞呈“政現(xiàn)花環(huán)”樣改變 肝組胞呈“攻瑰花環(huán)‘’ 樣改變是指由數(shù)個(gè)水樣變性的肝細(xì)胞形成的假腺樣結(jié)構(gòu), 中心有時(shí)可見擴(kuò)張的毛細(xì)膽管,形似致瑰花環(huán),周圍可見淋巴細(xì)胞包

9、繞, 一般見于界面炎周圍。,(4)穿入現(xiàn)象(emperipolesis) 穿入現(xiàn)象是指淋巴細(xì)胞進(jìn)入肝細(xì)胞胞漿的組織學(xué)表現(xiàn), 多見于活動(dòng)性界面炎區(qū)域 。,(5)小葉中央壞死 研究顯示, 17.5%的 AIH意者在肝活檢組織中可出現(xiàn)小葉中央(第三區(qū))壞死,可能是AIH急性發(fā)作的表現(xiàn)之一。它可以單獨(dú)出現(xiàn),也可伴隨界面性肝炎和較重的門管區(qū)炎癥?；颊咄橛懈吣懠t素血癥, 及時(shí)的免疫抑制治療緩解后小葉中央壞死可完全消失 。,

10、3.診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床上如遇到不明原因肝功能異常和/或肝硬化的任何年齡、 性別患者, 均應(yīng)考慮 AIH 的可能。 國(guó)際自身免疫性肝炎小組(IntemationalAutoimmune HepatitisGroup, IAIHG) 于1993制定了 AIH描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷積分系統(tǒng),并于1999年進(jìn)行了更新。1999年更新的積分系統(tǒng)根據(jù)患者是否己接受捕皮質(zhì)激素治療分為抬療前和治療后評(píng)分 。治療前評(píng)分中臨床特征占7分,實(shí)驗(yàn)室檢査占14分,肝組

11、織病理學(xué)占5分,確診需評(píng)分≥16分, 10~15分為可能診斷， 低于10分可排除 AIH 診斷。,雖然綜合診斷積分系統(tǒng)診斷AIH 時(shí)具有良好的敏感性和特異性,但較復(fù)雜,難以在臨床實(shí)踐中全面推廣。有鑒于此, 2008年 IAIHG提出了 AIH簡(jiǎn)化診斷積分系統(tǒng)。簡(jiǎn)化診斷積分系統(tǒng)分為自身抗體、血清 IgG水平、肝組織學(xué)改變和排除病毒性肝炎等四個(gè)部分,每個(gè)組分最高計(jì)2分,共計(jì)8分。積分6分者為‘’可能”的 AIH，積分≥7分者可確診 AIH。

12、,4.鑒別診斷,ANA和 AsMA等自身抗體缺乏疾病特異性, 低滴度的自身抗體也可見于其他多種肝內(nèi)外疾病如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、 wilson病等肝病以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。因此,需進(jìn)行仔細(xì)鑒別診斷。,四、治療,AIH治療的總體目標(biāo)是獲得肝組織學(xué)緩解、 防止肝纖維化的發(fā)展和肝功能衰竭的發(fā)生，提高患者的生存期和生存質(zhì)量。臨床上可行的治療目標(biāo)是獲得完全生化緩解即血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT/AST)和 IgG水平

13、均恢復(fù)正常,1.治療指征,1. 中度以上炎癥活動(dòng)的 AIH患者，急性)甚至重癥(伴出凝血異常INR>1.5)應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)免疫抑制治療,以免出現(xiàn)急性肝功能衰竭。2.對(duì)于輕微炎癥活動(dòng)患者需平衡免疫抑制治療的益處和風(fēng)險(xiǎn)作個(gè)體化處理。3.從肝組織學(xué)角度判斷,存在中度以上界面性肝炎是治療的重要指征。橋接性壞死、多小葉壞死或塌陷性壞死、中央靜脈周圍炎等特點(diǎn)提示急性或重癥 AIH, 需及時(shí)啟動(dòng)免疫抑制治療。,2.治療方案,1.潑尼松和硫唑嘌呤

14、聯(lián)合治療 AIH 患者一般優(yōu)先推薦潑尼松(龍)和硫唑嘌嶺聯(lián)合治療方案,聯(lián)合治療可顯著減少潑尼松(龍)劑量及其副作用。,2.潑尼松(龍)單藥治療 潑尼松(龍)單藥治療時(shí)初始劑量一般選擇40-60mg/d,并于4周內(nèi)逐漸減量至15-20 mg/d。初始劑量可結(jié)合患者癥狀、 血清轉(zhuǎn)氨酶和 IgG水平特別是肝組織學(xué)炎癥程度進(jìn)行合理選擇。,3.其他替代藥物 布地奈德(Budesonide)是第二代糖皮質(zhì)激素,

15、其在肝臟的首過清除率較高(約90%), 6-0H-布地奈德與糖度質(zhì)激素受體的親和性高,抗炎療效相當(dāng)于潑尼松(龍)的5倍,而其代謝產(chǎn)物(16-0H-潑尼松龍)無(wú)糖皮質(zhì)激素活性。,4.應(yīng)答不完全的處理 應(yīng)答不完全定義為:經(jīng)2~3年抬療后,臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、IgG和/或 r-球蛋白)和肝組織學(xué)等改善但未完全恢復(fù)正常。免疫抑制治療應(yīng)答不佳或無(wú)應(yīng)答者應(yīng)首先考慮 AIH 診斷是否有誤和患者對(duì)治療的依從性如何。少數(shù)

16、AIH患者確實(shí)顯示對(duì)免疫抑制治療應(yīng)答不佳或應(yīng)答不完全, 部分患者可能在激素減量過程中或在維持治療過程中出現(xiàn)反跳。,5.療程、停藥指征和復(fù)發(fā) 免疫抑制治療一般應(yīng)維持3年以上, 或獲得生化緩解后至少2年以上。 除完全生化應(yīng)答外, 停用免疫抑制劑的指征包括肝內(nèi)組織學(xué)恢復(fù)正常、無(wú)任何炎癥活動(dòng)表現(xiàn), 因?yàn)榧词馆p度界面性肝炎的存在也預(yù)示停藥后復(fù)發(fā)的可能。,3.藥物副作用,1 糖皮質(zhì)類固醇激素的副作用長(zhǎng)期使用糖皮成激素可出現(xiàn)明顯副作用,

17、其中除了常見的“Cushing體征”以外, 糖皮質(zhì)激素還可加重骨質(zhì)疏松導(dǎo)致管柱壓縮性骨折和股骨頭缺血性壞死等骨病,并與2型糖尿病、白內(nèi)障、高血壓病、感染(包括已有的結(jié)核發(fā)生惡化) 、 精神疾病的發(fā)生有關(guān) 。,2.硫唑嘌呤的副作用 硫唑嘌呤最常見副作用是血細(xì)胞減少, 可能與紅細(xì)胞內(nèi)硫基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶 (TPMT)活性低有關(guān)。因此,加用硫唑嘌呤的患者需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血常規(guī)變化,特別是用藥的前3月。如發(fā)生血白細(xì)胞的快速下降或WBC低于

18、3.5x109/L 需緊急停用硫唑嘌呤。,4.肝移植術(shù),AIH患者如出現(xiàn)終末期肝病或急性肝功能衰竭等情況需考慮進(jìn)行肝移植術(shù) 。20%的 AIH患者在肝移植后會(huì)再次發(fā)病,中位診斷時(shí)間為肝移植術(shù)后26個(gè)月。,5.、AIH特殊臨床表型的處理,1. 急性起病和急性肝功能衰竭 急性起病的 AIH包含兩種形式: 慢性疾病基礎(chǔ)上的急性惡化和真正意義上的無(wú)慢性疾病表現(xiàn)的急性 AIH。典型的 AIH呈慢性病程, 但高達(dá)25%的 AIH患者可表現(xiàn)

19、為急性起病,其中小部分可進(jìn)展為自身免疫性急性肝衰竭。,來(lái)自日本的資料顯示,早期足量靜脈使用甘草酸制劑可緩解急性發(fā)作性 AIH的進(jìn)展。因此，甘草酸制劑可作為初始始療在啟動(dòng)特異性治療前安全有效地用于不明原因的急性肝炎。,2.膽汁淤積型AIH AIH患者可出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積表現(xiàn),約20%的膽汁淤積型(血清膽紅素≥40 µmol/L) AIH患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)應(yīng)答, 并與死亡率和肝移植率顯著增高相關(guān) 。膽汁淤積型 AIH

20、患者在初期應(yīng)避免使用硫唑嘌呤以免加重膽汁淤積,可先使用大劑量糖皮質(zhì)激素(如40-60mg/d)緩解病情,可在血清膽紅素顯著下降后再加用硫唑嘌呤聯(lián)合治療。,3. 自身抗體陰性 AIH 血清自身抗體是 AIH 的免疫學(xué)特征之一,約10%的 AIH患者常規(guī)自身抗體檢測(cè)呈陰性,該類患者常常血清 IgG水平升高幅度較小甚至正常,這結(jié) AIH的診斷帶來(lái)根大困難，但肝組織學(xué)仍可見界面性肝炎、 淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)、致瑰花環(huán)改變等AIH特征性

21、改變。這類患者可予糖皮質(zhì)激素單藥治療或聯(lián)合治療, 對(duì)免疫抑制劑治療應(yīng)答往往與典型 AIH相似。,4. AIH相關(guān)肝硬化 約1/3的AIH患者在診斷時(shí)已存在肝硬化表現(xiàn)?；顒?dòng)性肝硬化患者仍有免疫抑制治療的指征。治療方案以選擇糖度質(zhì)激素單藥治療為宜,適當(dāng)減少潑尼松(龍)初始劑量(20-30 mg/d) ,同時(shí)注意消化道出血和/或感染等并發(fā)癥的發(fā)生。在預(yù)防并發(fā)癥的基礎(chǔ)上可謹(jǐn)慎使用小劑量糖皮質(zhì)激素( 15-20 mg/天)口服,疾病

22、好轉(zhuǎn)后應(yīng)快速減量至維持量(5-7.5mg/d) 。,5.重疊綜合征( 1 ) AIH-PBC重疊綜合征 原發(fā)性膽汁性肝硬化 (PBC) 是一種以小葉間膽管非化膿性破壞性膽管炎為特征的自身免疫性肝病 。 目前多數(shù)學(xué)者建議以潑尼松(龍)和熊去氧膽酸(UDCA)進(jìn)行聯(lián)合治療，可能有利于緩解病情,改善患者預(yù)后。潑尼松(龍)聯(lián)合UDCA治療不能緩解或潑尼松(龍)副作用明顯者,可加用免疫抑制劑如硫唑嘌呤。,(2) AI

23、H-PSC重疊綜合征 原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)是一種較為少見的慢性膽汁淤積性肝病,其特征為肝內(nèi)外膽管彌漫性炎癥和纖維化,引起膽管變形和節(jié)段性狹窄,病情呈進(jìn)行性發(fā)展,最終導(dǎo)致膽汁性肝硬化及肝功能衰竭。 AIH-PSC重疊綜合征患者UDCA(15-20 mg/kg)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素(潑尼松龍)治療,可改善患者血清生化指標(biāo),但是組織學(xué)及長(zhǎng)期療效未得到證實(shí)。,6. AIH合并病毒性肝病 AHI 合并

24、慢性病毒性肝炎常難以識(shí)別和確診, 容易造成延誤診斷, 大多數(shù)患者診斷時(shí)合并肝硬化。 AIH 合并 HBV感染者先以核苷(酸)類似物口服抗病毒治療,然后再開始免疫抑制治療。而 AIH合并 HCV感染患者首先考慮免疫抑制劑進(jìn)行治療,獲得生化緩解后再考慮使用長(zhǎng)效干擾素-a等抗病毒治療。DAA治療方案的出現(xiàn)為 HCV合并 AIH患者的處理帶來(lái)新的機(jī)遇, 小分子抗病毒藥物和糖皮質(zhì)激素可同時(shí)使用 。,7.妊振期AIH

25、 AIH 患者妊娠過程中,可予小劑量渡尼松(龍) 5-10 mg/d維持治療。AIH患者有較高的胎兒流產(chǎn)及早產(chǎn)的可能性。妊娠可要到母體的免疫抑制以保護(hù)嵌合胎兒,在分娩后 AIH有疾病復(fù)燃或加重趨勢(shì)。因此,應(yīng)在分娩后加大糖皮質(zhì)激素的用量,以防止復(fù)發(fā)或反跳。美國(guó) FDA將硫唑嘌時(shí)定為妊娠 D級(jí),故建議盡量在妊娠期間停用 。,8.老年AIH 老年患者中無(wú)癥狀者、 診斷時(shí)已存在肝硬化、 HLA-DR4呈陽(yáng)性的幾率顯著高于年輕患者

26、 。糖皮質(zhì)激素可用于老年患者, 應(yīng)答相對(duì)較好且停藥后復(fù)發(fā)幾率較低。布地奈徳可以考慮用于這一特殊人群中。在老年AIH患者中, 預(yù)防骨質(zhì)疏松尤為重要,應(yīng)鼓勵(lì)常規(guī)鍛煉,服用鈣劑(1-1.5g/d)和維生素D3 (400IU/d) 。在已經(jīng)有骨質(zhì)疏松的患者可考慮使用二磷酸鹽制劑。應(yīng)進(jìn)行基線骨密度測(cè)定, 并每年復(fù)査以觀察嚴(yán)重程度和療效。,9.兒重AIH 1型AIH常在青春期前后發(fā)病,而2型AIH發(fā)病較早,甚至可在嬰兒期發(fā)病。15

27、%的1型 AIH和25%的2型 AIH可表現(xiàn)為血清 IgG水平正常。1型AIH 易出現(xiàn)肝硬化表現(xiàn),而2型AIH 更易表現(xiàn)為急性肝功能衰竭。兩種類型中 SLA陽(yáng)性的患兒疾病嚴(yán)重程度較高,并易復(fù)發(fā)。20%患兒合并其他自身免疫性疾病包括甲狀腺炎、自癌風(fēng)、 I型糖尿病、腎病綜合征等。,兒童AIH的治療包括潑尼松龍1-2mg/kg/d(最大量不超過40 mg/d), 隨著轉(zhuǎn)氨酶水平下降,在4-8周內(nèi)減量至維持劑量(根據(jù)患兒的體重和年齡2.5-5m

28、g/天維持)。大多數(shù)患兒在最初2個(gè)月內(nèi)血清轉(zhuǎn)氨酶的降幅達(dá)80%以上,但獲得完全生化緩解可能需數(shù)月。在治療的最初6-8周,應(yīng)經(jīng)常檢測(cè)肝功能以便每周進(jìn)行糖皮質(zhì)激素的劑量調(diào)整。應(yīng)注意硫唑嘌呤的肝毒性,特別是在膽汁淤積的患兒中 。 最佳療程尚未確定, 僅在肝組織炎癥緩解后才能成功停藥 。,六、預(yù)后,AIH患者在獲得生化緩解后一般預(yù)后較好、 生存期接近正常人群。預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素主要包括診斷時(shí)已有肝硬化和治療后未能獲得生化緩解。我國(guó)研究顯示，合并

29、其他系統(tǒng)自身免疫性疾病、肝內(nèi)膽管損傷和診斷時(shí)MELD分?jǐn)?shù)較高者與治療應(yīng)答和預(yù)后不佳有關(guān)。總之,診斷時(shí)的肝硬化和治療應(yīng)答是決定患者長(zhǎng)期預(yù)后的兩個(gè)最重要危險(xiǎn)因素。,七、總結(jié)與展望,盡管近年來(lái)在AIH 的診斷治療和發(fā)病機(jī)制方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步, 關(guān)于 AIH 仍面臨諸多問題和挑戰(zhàn)。雖然2型 AIH的自身抗原(CYP2D6)已被鑒定,1型 AIH 的自身抗原仍未確定, 大大阻礙了自身抗原特異性治療的開發(fā)。 目前尚缺乏與人類 AIH相似的動(dòng)物模型