缺血性心臟病代謝治療從基礎(chǔ)到臨床萬爽力

1、缺血性心臟病代謝治療：從基礎(chǔ)到臨床,,目錄,代謝治療：缺血性心臟病治療的新起點(diǎn)探索代謝治療機(jī)制：優(yōu)化心肌能量代謝及其多效性代謝治療的臨床應(yīng)用進(jìn)展,探討心臟缺血疼痛的分子機(jī)制——從機(jī)械假說到化學(xué)假說的變遷,E.H. Colbeck M.D,Lewis T.,Lewis提出了缺血性疼痛是缺血引發(fā)的心肌內(nèi)致痛物質(zhì)釋放所致的假說,Colbeck 提出缺血性心肌疼痛可能與心室壁擴(kuò)張有關(guān)的觀點(diǎn),1903年,1932年,,,“化學(xué)假說”,“

2、機(jī)械假說”,Heart Metab. 2004;24:5–7,腺苷是重要的心臟內(nèi)源性疼痛介質(zhì),,,冠脈內(nèi)注射,心房內(nèi)注射,P=安慰劑,A=氨茶堿（腺苷受體拮抗劑）,Circulation. 1990;81:164-172,心房注射腺苷可引發(fā)胸痛，冠脈內(nèi)注射腺苷可更有效的引起典型心絞痛,應(yīng)用腺苷受體拮抗劑后，可見明顯的心絞痛癥狀減輕,n=22，穩(wěn)定性心絞痛患者，均通過靜脈注射腺苷，其中10例患者經(jīng)左心房注射腺苷，7例經(jīng)冠脈內(nèi)注射。應(yīng)用視

3、覺類比量表（visual analog scale）評價心絞痛嚴(yán)重性,從腺苷到心肌代謝異?！呐K缺血性疼痛的重要機(jī)制,心肌缺血,心肌收縮,做功,心絞痛,,細(xì)胞內(nèi)酸中毒,ATP,ADP,腺苷,腺苷A1受體,,,,Fundamental & Clinical Pharmacology 17 (2003) 133–145,,Opie. L, et al. Lancet, 1999, 353:768-769,心肌能量代謝改變是

4、心肌缺血最早期改變的主要表現(xiàn),,心臟能量的儲備不足1分鐘，缺血數(shù)秒鐘內(nèi)細(xì)胞功能即受到抑制發(fā)作的心絞痛只是浮出水平面的冰山頂端,“,Lancet 1999;353:768–769,—— L.Opie 教授,目錄,代謝治療：缺血性心臟病治療的新起點(diǎn)代謝治療機(jī)制探索：優(yōu)化心肌能量代謝及其多效性代謝治療的臨床應(yīng)用進(jìn)展,心臟是一個高耗能、低儲備的器官,,10萬 次,6 公斤,,,每日心臟收縮,每日ATP消耗,僅供跑100米之需,,心臟耗能居

5、所有器官之首，但心臟能量的儲備卻極少，因此能量代謝穩(wěn)態(tài)對于維持心臟正常功能是非常重要的,心肌能量儲備,100 米,,,維持正常心功能15秒,心肌能量消耗,正常心肌能量代謝特征,低效途徑：合成單位ATP需6.3分子氧,高效途徑：合成單位ATP需5.6分子氧,葡萄糖氧化,脂肪酸氧化,約占心肌供能的70%,約占心肌供能的30%,FABPpm:細(xì)胞質(zhì)膜脂肪酸結(jié)合蛋白；GLUT：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；CM：乳糜微粒；PDH：丙酮酸脫氫酶；VLDL：

6、極低密度脂蛋白,心肌缺血時能量代謝異常特征,氧耗顯著增加ATP合成效率降低能量儲備顯著降低乳酸堆積、酸中毒細(xì)胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)失衡,心肌缺血時，心肌細(xì)胞葡萄糖氧化途徑受抑制、脂肪酸氧化途徑過度激活：,因此，促進(jìn)刺激糖代謝和/或抑制脂肪酸代謝，提高氧利用率和心肌能量儲備，使心肌最大程度的適應(yīng)缺血環(huán)境，可能是心肌能量代謝治療的理想方案,,優(yōu)化心肌能量代謝藥物治療的探索歷程,1978年曲美他嗪上市，用于心絞痛發(fā)作的預(yù)防性治療,70年代初

7、一些基礎(chǔ)研究證實(shí)磷酸肌酸/哌克昔林可能具有心肌保護(hù)作用,1929年，Drury和Szent-Gyorgyi描述了腺苷類物質(zhì)在心臟和血管中的潛在應(yīng)用,1962年，極化液首次被用于治療AMI,70年代初，發(fā)現(xiàn)輔酶Q10可能具有一定的心臟保護(hù)作用1978年，曲美他嗪上市，用于心絞痛發(fā)作的預(yù)防性治療 70年代,磷酸肌酸\哌克昔林可能具有心肌保護(hù)作用,2006年，雷諾嗪上市，用于治療慢性穩(wěn)定性心絞痛 2000年，乙莫克舍被證實(shí)可能具有改善

8、人類心臟功能的潛在作用,1985年，左卡尼汀被證實(shí)可能改善心絞痛發(fā)作頻率 1988年，Dichloroacetate被證實(shí)可能改善CAD患者的心臟功能,1992年，發(fā)現(xiàn)核糖可能與CAD患者的缺血耐受性有關(guān) 動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，谷氨酸和天冬氨酸可影響梗死后心臟功能,Eur Heart J Supplements ,1999 , (1) :29Heart J ,1999 , ( suppl 1) :22Eur Heart J ,1999

9、,1 (suppl 0) :1Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 841-849,,,,,,,,,1920,1950,1960,1970,1980,1990,2000,心臟代謝治療的探索歷程,1988年二氯乙酸被證實(shí)可能改善CAD患者心功能,2006年雷諾嗪上市，用于治療慢性穩(wěn)定性心絞痛,不同代謝藥物作用途徑,Heart Metab. 2006;32:9–17,部分抑制脂肪酸途徑是目

10、前應(yīng)用最成熟、最廣泛的代謝治療,心臟脂質(zhì)過量蓄積導(dǎo)致心臟脂毒性,明顯肝毒性,作用機(jī)制尚未完全明確，尚未在中國上市,已在全球幾十個國家上市，全球臨床使用經(jīng)驗(yàn)超過30年,Heart Metab. 2006;32:9–17Heart Metab. (2011) 53:9–13,心臟能量代謝途徑,選擇性、部分抑制,Fundamental & Clinical Pharmacology.2003;17:133European Hear

11、t Journal. 2006;27:942,*長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶，簡稱3-KAT：線粒體內(nèi)進(jìn)行脂肪酸氧化的關(guān)鍵酶,曲美他嗪（曲美他嗪）選擇性抑制3-KAT酶，利用有限氧產(chǎn)生更多ATP,曲美他嗪優(yōu)化能量代謝使心肌能量儲備提高33%,,,曲美他嗪優(yōu)化能量代謝使心肌能量儲備提高33%,萬爽力,β氧化,特異性阻滯3KAT酶,3KAT,抑制20~40%脂肪酸代謝,NADH2合成減少,NADH2對丙酮酸脫氫酶抑制作用降低促進(jìn)葡萄糖代

12、謝,,乙酰輔酶A,心肌能量儲備33% ↑,Circulation Research. 2000;86:580-588.,乳酸,聯(lián)合代謝治療 缺血性心臟病的理想治療方案,,越來越多的證據(jù)提示曲美他嗪除抗心肌缺血作用外還具有多重療效,抗心肌缺血心肌保護(hù),橈動脈內(nèi)皮保護(hù)作用,優(yōu)化骨骼肌能量代謝，提高PAD患者運(yùn)動耐量,改善心肌能量饑餓減輕心肌炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)抑制心肌細(xì)胞凋亡,減輕腎缺血再灌注損傷降低造影劑對腎功能的損傷,既往研究

13、證實(shí)曲美他嗪具有,新近基礎(chǔ)/臨床研究提示曲美他嗪可,單一器官、單一脂代謝干預(yù)靶點(diǎn),多器官保護(hù)、多作用靶點(diǎn),,曲美他嗪改善心功能不全患者 “能量饑餓”狀態(tài)，改善左心功能,European Heart Journal. 2006;27:942,Braunwald’s Heart Disease, 8th edition, P558,目錄,代謝治療：缺血性心臟病治療的新起點(diǎn)探索代謝治療機(jī)制：優(yōu)化心肌能量代謝及其多效性代謝治療的臨床應(yīng)用進(jìn)

14、展,曲美他嗪治療進(jìn)展：從基礎(chǔ)到臨床,維持腎臟線粒體功能,減輕PCI圍手術(shù)期造影劑腎病風(fēng)險(xiǎn),減輕氧化應(yīng)激、抑制凋亡,延緩心肌重構(gòu)/降低心衰住院率,改善骨骼肌能量代謝,提高PAD患者運(yùn)動耐量,優(yōu)化心肌能量代謝提高心肌能量儲備,降低心絞痛/心肌缺血風(fēng)險(xiǎn),提高左心功能和生活質(zhì)量,,,,,,基礎(chǔ)研究,臨床研究,療效不斷被肯定獲益人群不斷擴(kuò)展：穩(wěn)定性冠心病→血運(yùn)重建患者→無癥狀心肌缺血,,2011年，注明心臟代謝學(xué)家Mario Marzil

15、i教授牽頭發(fā)表了一篇迄今為止規(guī)模最大的曲美他嗪薈萃分析，該分析比較了曲美他嗪與其他抗心絞痛藥物的抗心肌缺血療效，彌補(bǔ)了抗心肌缺血藥物間橫向比較的空白,Cardiology 2011;120:59–72,抗心絞痛/心肌缺血,,Cardiology 2011;120:59–72,meta分析，218項(xiàng)隨機(jī)對照研究，n=19,028，心絞痛患者,曲美他嗪治療進(jìn)展抗心絞痛療效與各種抗心絞痛藥物相當(dāng),曲美他嗪改善穩(wěn)定性冠心病患者運(yùn)動耐量與其他

16、抗心絞痛藥物相當(dāng),Cardiology 2011;120:59–72,*研究使用的是標(biāo)準(zhǔn)化療效值（size effect），即使用120s作為標(biāo)準(zhǔn)差，即下方橫坐標(biāo)的1.0,0.5指代60s。**這里指二氫吡啶類CCB,抗心絞痛/心肌缺血,當(dāng)療效不相上下時，安全性成為抗心肌缺血藥物選擇的關(guān)鍵,長期耐受性不佳,低血壓,水腫,代謝紊亂,偶有輕微不良反應(yīng),傳統(tǒng)血流動力學(xué)藥物,曲美他嗪,抗心絞痛/心肌缺血,曲美他嗪安全性優(yōu) 聯(lián)合用藥更放心

17、,抗心絞痛/心肌缺血,Curr Med Res Opin. 2004, 1447-1454,n=94，PCI患者，在ß-受體阻滯制治療的基礎(chǔ)上予曲美他嗪或安慰劑治療12周,曲美他嗪顯著減少PCI術(shù)后心絞痛復(fù)發(fā),TRIMPOL II研究,,,P < 0.01,平均每周心絞痛發(fā)作次數(shù),4,3,2,1,0,美托洛爾+曲美他嗪,美托洛爾+安慰劑,45%,心絞痛發(fā)生率,7.2,12.4,曲美他嗪,對照組,n=306，CAD患者

18、，術(shù)前隨機(jī)予曲美他嗪或安慰劑治療，并持續(xù)用藥3年,2010 ESC年會 論文摘要,P < 0.05,血運(yùn)重建,曲美他嗪顯著降低無癥狀心肌缺血發(fā)作,糖尿病合并缺血性心臟病患者（n=30），在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)予曲美他嗪（20 mg t.i.d.）或安慰劑治療6個月，期間行24小時心電圖監(jiān)測,0,10,-10,-20,-30,-40,,,,,37%,42%,無癥狀心肌缺血發(fā)作次數(shù)/24h,無癥狀心肌缺血發(fā)作總時間min/24h,P

19、<0.01,P<0.01,Int J Cardiol. 2007;120:79,與基線相比變化比例（%）,無癥狀心肌缺血,最新Meta分析提示：曲美他嗪可延緩LVD患者左室重構(gòu)進(jìn)程,Rosano 2003Tuunanen 2006Vitale 2004匯總,有利于曲美他嗪,有利于安慰劑,左室收縮末期直徑 絕對值變化,P < 0.0001,6.67 mm,左室收縮末期直徑,-5,0,5,10,,-10,,,,

20、有利于曲美他嗪,有利于安慰劑,左室舒張末期直徑 絕對值變化,P < 0.0001,6.05 mm,左室舒張末期直徑,-5,0,5,10,,-10,,,,16項(xiàng)隨機(jī)對照研究，n=884，慢性心力衰竭患者,J Am Coll Cardiol 2012;59:913–22,心功能不全,代謝治療獲益貫穿心血管事件鏈的始終,1 Rev Clin Esp. 2005,205:572 Cochrane Database of System

21、atic Reviews. 2005,4:CD0036143 Curr Med Res Opin. 2004;20:14474 Heart. 2011;97:278,心肌代謝異常參與心臟缺血性疼痛過程，是心肌缺血早期特征性病生理改變部分抑制脂肪酸代謝途徑是目前應(yīng)用最廣泛、證據(jù)最充分、臨床經(jīng)驗(yàn)最豐富的代謝治療以曲美他嗪為代表的代謝類藥物不僅具有抗心肌缺血療效，還具有改善心功能、改善PAD患者運(yùn)動耐量等多重作用曲美他嗪與傳統(tǒng)抗心絞