缺血性心臟病的代謝治療

1、缺血性心臟病的能量代謝治療,,,,,,PCI適合于,中等范圍以上的心肌缺血或存活心肌的證據(jù)伴有LAD受累的單雙支病變，能進行完全血管重建者PCI成功率高、手術(shù)風險低、RS低的病變能夠進行完全性血管重建的多支病變有外科手術(shù)禁忌證，或要經(jīng)歷非心臟大外科手術(shù)者急性冠狀動脈綜合征，尤其是AMI患者,選擇外科手術(shù)情況,DM、多支血管彌漫病變LV功能減退、左主干伴有LAD開口病變的多支病變通過PCI不能達到完全血管重建無前壁MI者

2、LAD閉塞，PCI不能成功者,藥物治療的適應(yīng)癥,病變狹窄小于50%無大面積心肌缺血證據(jù)二級分支病變非LAD開口或近端的不能血管重建的單支病變穩(wěn)定性心絞痛一線藥物：阿司匹林、他汀類藥物、ACEI、β受體阻滯劑等,缺血性心臟病的事件鏈,危險因素：　脂質(zhì)異?！　　　　　　o癥狀缺血　　　　吸煙　　　　　　　　　心絞痛　　　　　　心衰　　高血壓　　　　　　　　心肌梗死　　　　　　　　　　　　　　　　　缺血性心肌病　　　　　　　糖尿病

3、　　　AS　ICD　　　　　　　　　　死亡　　腹型肥胖　　　　　　　原發(fā)性心臟驟?！　　　　∩鐣睦硪蛩亍　　　　　　』蜮?,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,針對心血管事件鏈采取的治療,針對危險因素治療　調(diào)脂治療，戒煙，抗高血壓治療，控制糖尿病，減肥，調(diào)整心理因素等抗凝治療，抗血小板治療心肌由于缺血和缺氧引起的一系列代謝問題，如能量代謝問題，鉀．鈉．鎂的失衡問題，局部的酸中毒問題等，也是需要關(guān)注的問題,心臟的供能方式,酮

4、體乳酸游離脂肪酸葡萄糖在正常情況下心肌供氧以葡萄糖有氧氧化為主,,,,,,,正常心臟代謝（1）,心肌產(chǎn)能要求大量的氧供心肌平時對血中氧攝取已近最大心肌細胞攝取血液氧含量65～75％其他組織則僅攝取10～25％氧供需再↑難從血液中更多地攝取氧依靠增加冠脈血流量來提供,正常心臟代謝（2）,正常情況冠狀循環(huán)有儲備力量 血流量可隨生理情況而變化劇烈體力活動冠脈適當擴張 血流量可↑到休息時6～7倍缺氧時冠脈擴張，血

5、流量↑4～5倍,心肌缺血時能量代謝的變化,糖代謝：有氧氧化受限 糖酵解為在無氧狀態(tài)下的有效代謝方式，在有限底物情況下有效的供能方式，同時乳酸生成，可以使心肌細胞受損脂代謝：脂肪酸氧化 脂酰輔酶A經(jīng)過脫氫，加水，再脫氫，硫解成為乙酰輔酶A 缺氧時受限，導致游離脂肪酸堆積,心肌缺血時能量代謝的變化,心肌代謝的能量來源90%來自于FFA和葡萄糖代謝所產(chǎn)生的能量，其中主要的是葡萄糖代謝在缺血缺氧的環(huán)境下，心肌的葡萄糖有氧代謝障礙，

6、此時心肌的能量來源則靠葡萄糖的酵解葡萄糖酵解的意義在于氧供不足的情況下，迅速分解葡萄糖產(chǎn)生能量供給機體心肌需要,,,心肌缺血時能量代謝的變化,能量代謝異常在心肌損傷發(fā)生的初始階段就已經(jīng)發(fā)生我們已有的研究發(fā)現(xiàn):通過電鏡細胞化學的研究證實在心肌細胞沒有發(fā)生形態(tài)學改變之前,心肌細胞線粒體呼吸酶的重要標志酶琥珀酸脫氫酶(SDH)的活性就已經(jīng)降低.如果去除危險因素,SDH活性可以恢復,心肌細胞的結(jié)構(gòu)能夠保持正常在90年代初期我們就在國內(nèi)較早

7、提出,心肌細胞能量代謝障礙是心肌細胞損傷的始動因素之一,心肌缺血時能量代謝的變化,,心肌缺血與缺氧引起的心臟改變,結(jié)構(gòu)改變　心臟重塑功能異?！⌒募☆D抑、心肌冬眠心血管事件發(fā)生時，既有不可逆的部分心肌發(fā)生壞死；同時還有存活心肌，包括頓抑心肌、冬眠心肌與正常心肌如何提高存活心肌的能力問題值得我們關(guān)注,心肌頓抑與冬眠心肌,心肌頓抑(myocardial stunning)缺血后引起的短期功能障礙，并且能自行恢復者為心肌頓抑冬眠心肌(h

8、ibernating myocardium)如存活心肌反復發(fā)生頓抑，導致的持續(xù)功能障礙，稱為冬眠心?。咝募∮泄δ苄远吆徒Y(jié)構(gòu)性冬眠功能性冬眠指心肌細胞沒有結(jié)構(gòu)改變，能對類似多巴胺等物質(zhì)的收縮刺激做出反應(yīng)結(jié)構(gòu)性冬眠指心肌細胞丟失收縮蛋白，但細胞膜仍保持完整性，所以心肌細胞是活的目前認為冬眠心肌是心肌對缺血的一種反應(yīng)，是慢性缺血性心臟病的一種表現(xiàn)．,,,心肌能量學與能量代謝藥物治療的概念,心肌能量學：系研究心肌能量代謝、需氧與供氧

9、平衡和心臟作功關(guān)系的一門科學心肌能量代謝藥物治療：是指藥物在不明顯改變心率、血壓和冠狀動脈血流的前提下，通過改善能量代謝過程，使心肌細胞能獲得更多的能量物質(zhì)，來滿足細胞保持完整性，實現(xiàn)心肌細胞生理功能需要的一種方法,心肌能量代謝治療的方法,心肌能量代謝治療的主要方法以刺激糖代謝和抑制脂肪酸代謝目前用于干預能量代謝的方法有GIK(葡萄糖－胰島素－鉀)注射液曲美他嗪左卡尼汀磷酸肌酸(CP)１,６－二磷酸果糖(FDP)輔酶Q1

10、0,葡萄糖－胰島素－鉀注射液 （GIK）,已經(jīng)應(yīng)用40余年，研究表明其能夠縮小梗死面積，促進心功能恢復對有存活心肌的慢性心功能不全者，GIK能夠不依賴血流動力學和兒茶酚胺的影響，產(chǎn)生改善室壁運動分數(shù)，提高心肌收縮速度，降低收縮末期容量的效應(yīng),葡萄糖－胰島素－鉀注射液 （GIK）,2004年AHA發(fā)表加拿大學者完成的一項隨機對照臨床研究報告表明大劑量GIK并不能顯著降低病死率、心臟驟停和心原性休克的發(fā)生率但亞組分析表明GIK治療組復發(fā)

11、性心肌缺血的發(fā)生率降低15％，有顯著差異,葡萄糖－胰島素－鉀注射液 （GIK）,國內(nèi)范謙等的研究證實，GIK早期應(yīng)用可以明顯改善心肌缺血再灌注損傷,改善心臟功能。但這種作用在損失發(fā)生1小時后則明顯減輕在相關(guān)治療的基礎(chǔ)上，GIK的使用仍應(yīng)是一種選擇,輔酶Q10(能氣朗，癸烯醌),輔酶Q10具有促進氧化磷酸化反應(yīng)和保護生物膜完整性的功能，是細胞呼吸和細胞代謝的激活劑改善氧的利用　改善缺血狀態(tài)下心肌線粒體的呼吸調(diào)節(jié)率以及低下的ATP合成率

12、保護心肌　有抗氧化和穩(wěn)定細胞膜的作用,抑制再灌注引起的自由基大量產(chǎn)生,輔酶Q10(能氣朗，癸烯醌),改善心功能　對缺血再灌注造成的心肌收縮力下降有改善作用抗醛固酮　抑制醛固酮分泌，抗醛固酮導致的鈉潴留，從而促進鈉的排泄，但不影響鉀的排泄,曲美他嗪(trimetazine),曲美他嗪是一新型的3-KAT(3-酮烷酰輔酶A硫解酶)抑制劑,通過抑制線粒體3-KAT,可抑制脂肪酸β氧化，刺激葡萄糖的有氧氧 化，提高心肌細胞的能量產(chǎn)生

13、曲美他嗪可明顯改善缺血性心臟病的心肌存活情況，能增加心肌能量代謝，改善LVEF和NYHA功能分級曲美他嗪已被ESC/ACC/AHA指南收錄為指南推薦的第一個代謝藥物,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,小結(jié),曲美他嗪可以單獨用，也可與其它心血管藥聯(lián)合應(yīng)用單用時其抗缺血，抗心絞痛效應(yīng)與β阻滯劑、CCB相同與血流動力學活性藥物聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生疊加作用,左卡尼汀,1905年俄國科學家在肌肉提取物中發(fā)現(xiàn)，只有左旋物具有生物活性，是脂

14、肪酸代謝必須的輔助因子左卡尼汀首要功能是促進脂類代謝，長鏈脂肪酸不能直接透過線粒體內(nèi)膜，需要卡尼汀的參與,左卡尼汀 （卡尼汀，肉堿，肉毒堿）,左卡尼汀對心血管系統(tǒng)的作用　生化作用加速心肌脂肪酸的β-氧化 降低血液和組織游離脂肪酸濃度降低?；嵬?游離卡尼汀比值減少有毒脂肪酸酯的聚集增加糖的氧化,左卡尼汀對心血管系統(tǒng)的作用,臨床作用防治心肌缺血，提高運動耐力縮小心梗面積，減輕心室重構(gòu)抗心律失常，減少室顫改善心臟

15、功能,國內(nèi)外動物實驗結(jié)果,Shug等通過結(jié)扎犬的主動脈減少血流誘發(fā)心臟局部缺血后，靜脈注射左卡尼汀，使心臟組織ATP濃度增加，心肌細胞損傷減少 [shug J et al. Am J cardiol, 1991, 13(1): 2-20]劉文等用異丙腎上腺素造成大鼠心肌缺血、缺氧后，心肌細胞中的游離卡尼汀含量明顯下降，經(jīng)靜脈補充左卡尼汀后濃度升高 [中國地方病學雜志，1992，11（5）：272-274],,,,

16、,,,,,,,,,,*,*,NS,,Limitation of chronic left ventricular dilatation by propionyl-L-carnitine after AMI rats,Am Heart J。2000，139（2）,CEDIM（carnitine Ecocardiografia Digitalizzata Infarto Miocardico) Trial,目的：觀察左卡尼汀對前壁AMI

17、患者左室擴 張的長期影響方法：隨機、雙盲、對照、多中心 472名前壁AMI患者入選， 左卡尼?。↙-CN）組233名， 對照組239名給藥：L-CN 9g/d×5d, VD 6 g/d×12 m, orally,,Percent change in end-diastol

18、ic volume(EDV) from basline to discharge(3, 6, 12 months)in the two treatment groups,*,*,*,* P<0.05,Percent change in end-systolic volume(ESV) from basline to discharge(3, 6, 12 months)in the two treatment groups,* P&

19、lt;0.05,*,*,*,結(jié)論,AMI后L-CN的早期并持續(xù)12月的治療，能使發(fā)病后3月、6月及12月的左室舒張期和收縮期的容量相對減小，從而減輕AMI后1年內(nèi)的左室擴張程度,L-carnitine治療穩(wěn)定性心絞痛的臨床研究,治療對象：44例男性穩(wěn)定性心絞痛患者給藥方法：治療組——L-carnitine 2g/d×4w 對照組——Placebo觀

20、察指標：運動耐量 ST段的改變程度 心絞痛的發(fā)生率,P<0.001,The Mean exercise Work Load of the Two Groups,The watts of onset of angina,P<0.001,ST segment reduction,P = 0.05,The percentage of the patients with free of

21、 angina,結(jié) 論,左卡尼汀的治療可提高穩(wěn)定勞力型心絞痛患者的運動耐力并降低ECG缺血情況,,左卡尼汀與心功能不全-- 心衰時體內(nèi)卡尼汀濃度的改變,,游離卡尼汀濃度,總卡尼汀濃度,心肌卡尼汀水平,,,,,,,,,,,,,,,心肌卡尼汀缺乏,脂肪酸代謝障礙,能量產(chǎn)生障礙,游離脂肪酸堆積,脂肪酸β氧化,ATP生成,心臟收縮功能受損,長鏈脂酰 CoA堆積,脂?？嵬?卡尼汀比值,細胞膜穩(wěn)定性下降,心衰時心肌能量代謝的改變,

22、心力衰竭時存在心肌卡尼汀缺乏,一組終末期心衰接受心臟移植術(shù)的受體心臟有57%存在心肌卡尼汀濃度下降另一組心肌病或其他心臟疾病所致的非嚴重心衰患者通過心內(nèi)膜活檢測定，有42%的患者心肌總卡尼汀含量下降,左卡尼汀治療心衰的療效,Ioannis R等研究表明口服左卡尼汀治療可顯著降低心衰患者三年病死率秦曉文等用左卡尼汀治療充血性心力衰竭取得顯著療效，臨床癥狀改善明顯，有效率達95 .3%,左卡尼汀治療心力衰竭的臨床研究,對象：慢性心衰

23、56例，心功能III-IV級 年齡43～83（70.36±8.05）歲給藥：對照組 常規(guī)治療 治療組 左卡尼汀3.0 g，VD，1/d（10天） 加常規(guī)治療,,,表1 兩組臨床療效比較[例(%)] 組別 例數(shù) 顯效 有效 無效 總有效率治療組

24、28 12 (42.9)** 13 (46.4) 3 (10.7)** 25 (89.3)**對照組 28 7 (25.0) 10 (35.7) 11 (39.6) 17 (60.7) **P<0.01 vs control,臨床療效,,,表2 治療前后心率、血壓及心功能改變 組別 HR

25、 SBP DBP CO LVEF (beats·min-1) (mmHg) (mmHg) (ml·min-1) (%) 治療組 治療前 79

26、.7±9.0 151.2±20.4 82.6±12.4 3.9±0.9 44.9±19.4 治療后 74.3±7.6 * 130.9±12.6* 74.1± 9.1* 4.1±0.6 46.2±16.8

27、 對照組 治療前 80.1±8.9 147.4±15.9 81.6±14.8 4.0±0.5 46.1±11.9 治療后 75.4±7.3 * 135.2±13.4* 76.3

28、77;11.3 * 4.1±0.8 46.9±17.9 *P<0.05 vs before treatment,治療前后心率(HR)、血壓及心功能改變,,小 結(jié),在心肌缺血、心肌病及心力衰竭等多 種心血管疾病狀態(tài)時存在卡尼汀缺乏卡尼汀缺乏導致心肌能量代謝障礙左卡尼汀能有效糾正心肌能量代謝失衡， 改善心肌舒縮功能左卡尼汀是心肌代謝治

29、療的有效藥物之一,磷酸肌酸(creatine phosphate,CP),為心肌代謝中的一種主要供能物質(zhì)，廣泛存在于全身各部分組織。在心肌靜息狀態(tài)下ATP與肌酸在肌酸磷酸激酶（CPK）的作用下生成磷酸肌酸在心肌收縮時，二磷酸腺苷（ADP）與磷酸肌酸合成ATP釋放能量磷酸肌酸制劑已經(jīng)應(yīng)用于臨床,磷酸肌酸(creatine phosphate,CP),心肌缺血病人心肌內(nèi)CP水平的下降顯著多于ATP水平的降低，心肌缺血時CP是最主要，最

30、直接的供能物質(zhì)CP可透過細胞膜，在細胞內(nèi)線粒體、胞漿膜、肌漿網(wǎng)及肌原纖維中存在，并釋放ATP，為Na+-K+-ATP泵與Ca2+泵供能，使心肌收縮力迅速恢復,磷酸肌酸的特點,CP在細胞的各個位點上提供能量在線粒體間隙，CP能運載能量在胞漿膜，CP供給離子通道能量在肌漿網(wǎng)內(nèi)，CP供應(yīng)Ca2+通道能量在肌原纖維，CP為肌動蛋白－肌球蛋白滑行提供能量CP也是一種運載物質(zhì)，從線粒體到細胞質(zhì)的能量運輸和分配中起重要作用,磷酸肌酸的特點

31、,CP的特點對缺血心肌收縮功能有顯著保護作用，使收縮力得到良好恢復和舒張末壓迅速下降維持細胞內(nèi)ATP含量，維持心肌能源儲備減少CK的損失，減輕細胞膜的損害有抗過氧化作用,磷酸肌酸的特點,外源性CP可通過各種途徑維持ATP水平，使氧自由基生成減少，增加膜穩(wěn)定性，使心肌免受氧自由基損害靜脈用CP能提高心肌高能磷酸化物的水平和能量儲備，對缺血性心臟病患者有提高運動耐量，改善心功，減少室性心律失常發(fā)生，改善心肌缺血作用,1,6二磷酸果

32、糖（FDP）,1,6二磷酸果糖（FDP）是糖代謝的中間產(chǎn)物，更重要的是它能反饋刺激糖代謝過程中的6磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的活性，可刺激糖酵解，促進糖利用，是能量代謝的重要催化劑,1,6二磷酸果糖（FDP）,FDP能激活糖代謝的關(guān)鍵酶－磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶，促進糖酵解，產(chǎn)生足夠的ATP在心肌缺氧時，無氧酵解在磷酸果糖激酶步驟即被酸中毒阻斷，使ATP產(chǎn)生不足FDP直接作用于細胞膜，通過酶變構(gòu)效應(yīng)，激活細胞膜上的磷酸果糖激酶和丙酮酸

33、激酶，加速糖酵解過程FDP可進入病損細胞內(nèi)部繞過耗能的磷酸化步驟，直接進入糖酵解過程，免去體內(nèi)產(chǎn)生FDP時消耗ATP，減少心肌細胞的能源消耗，有益于細胞在損傷狀態(tài)下的細胞能量代謝和葡萄糖的利用,1,6二磷酸果糖的藥理作用,FDP可抑制氧自由基及組織胺等有害物質(zhì)釋放從而減輕自由基對組織的直接損害FDP有利于增加紅細胞韌性及其在毛細血管中的變形能力，并抑制紅細胞聚集FDP可增加紅細胞內(nèi)2,3二磷酸甘油(DPG)含量，有利于紅細胞向周圍

34、組織釋放氧，提高紅細胞攜氧能力，改善缺血缺氧時的微循環(huán),1,6二磷酸果糖的藥理作用,FDP有較好的抗心律失常作用，這是由于其使心肌細胞釋放ATP增加(ATP具有短暫而強力的迷走神經(jīng)興奮作用)，并迅速分解腺苷酸，二者均有終止室上性心動過速作用FDP有改善心肌代謝，穩(wěn)定細胞膜，改善心肌傳導作用，可減少室性心律失常的發(fā)生率,1,6二磷酸果糖的藥理作用,增強心肌泵血功能，恢復心肌活力，增強心肌收縮，改善心功能　恢復受損心肌的活力，從而有效的增