糖皮質(zhì)激素的合理應(yīng)用楊岫巖精

1、糖皮質(zhì)激素的合理使用中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫內(nèi)科楊 岫 巖,激素是臨床應(yīng)用最廣的藥物之一，幾乎沒有哪一個臨床醫(yī)生不熟悉激素的用法。然而，由于激素具有很強的抗炎作用，對各種炎癥性的腫脹和疼痛，它均有很強的消腫止痛作用；對于各種發(fā)熱它多有快速的退熱作用。一些醫(yī)生為追求“快速起效”而濫用激素。然而，激素又是一個富有爭議性的藥物。其顯著療效和嚴(yán)重副作用，以及激素依賴性，使臨床醫(yī)生和病人對激素“又愛又恨”。有人稱之為風(fēng)濕病的“鴉片”。

2、,從下列幾個方面來討論激素的臨床應(yīng)用：,激素的不良反應(yīng)與用藥對策激素在關(guān)節(jié)病的應(yīng)用激素在彌漫性結(jié)締組織病和其他系統(tǒng)性疾病的應(yīng)用甲基潑尼松龍沖擊治療的臨床應(yīng)用,激素的不良反應(yīng),臨床上造成糖皮質(zhì)激素副作用的原因有兩個：長期大量用藥和使用不恰當(dāng)?shù)姆N類和劑型，不適當(dāng)?shù)耐Ｋ幏绞健?藥源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)表現(xiàn)為向心性肥胖，滿月臉、痤瘡、多毛、乏力、低血鉀、水腫、高血壓、糖尿病等。一般停藥后可以自行消失。醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全大劑

3、量長期使用外源性糖皮質(zhì)激素，抑制了ACTH的分泌，從而使內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌減少。連續(xù)使用強的松（20~30mg/d）2周以上，可以導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)遲鈍，如果突然停藥，則可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉、低血氯、高血鉀、心律不齊、低血壓等撤藥反應(yīng)。預(yù)防的方法是合理地逐漸撤藥或給與一定量的ACTH。,誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折無菌性骨壞死對兒童生長發(fā)育和生殖功能的影響行為與精神異常,激素

4、應(yīng)用中一些似是而非的問題,一位60kg體重需要用強的松每日0.5mg/kg的病人，有3種用法：（10mg，每日3次）、（30mg，每日1次）、（60mg，隔日1次），你能說誰是誰非嗎？強的松10mg q.d （8Am）與地塞米松1.5mg q.d （8Am）一樣嗎？一位需要靜脈注射激素的病人，是用地塞米松8 mg，還是用甲強龍40mg？每月肌注1次康寧克通，代替每日口服激素，非常方便，病人感覺也很好，這種療法對嗎？,在激素臨床應(yīng)用

5、中，就是有許許多多的,象這樣似是而非的問題。所以，雖然每個醫(yī)生都非常熟悉激素，但在日常的醫(yī)療工作中又有許多的醫(yī)生在錯誤地或不合理地使用激素。,當(dāng)一個病人確實需要使用激素時，我們必須非常清楚，激素的療程計劃有多長。如果該疾病只需要很短療程的激素，如1~3天，最多不超過5天，如偶然發(fā)生的過敏性病變，則選用抗炎抗過敏作用較強的藥物和給藥方法，如每日3次口服強的松或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素的遠(yuǎn)期副作用。,但多數(shù)情況下，臨床使用激

6、素需要一個漫長的療程，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜等，對于這些長療程的激素使用者，需要注意保護(hù)病人的下丘腦-垂體-腎上腺軸。否則，不但造成日后激素減藥和停藥困難，而且出現(xiàn)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全后，病人的應(yīng)激能力下降，在遇到感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時，會出現(xiàn)危險。,選用哪一種激素？,激素類藥物按其作用時間的長短分為：短效激素：可的松、氫化可的松中效激素：強的松、強的松龍、甲基強的松龍長效激素：地塞

7、米松、倍他米松改變劑型的超長效激素：康寧克通A、得保松等復(fù)方制劑：泰必治,抗炎效力強，作用時間長，但對下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較嚴(yán)重，不適宜于長療程的用藥，只可作為臨時性用藥。例如抗過敏，我們常給靜脈注射地塞米松。而治療慢性的自身免疫性疾病，如狼瘡性腎炎等，應(yīng)用地塞米松，不論是注射還是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，則應(yīng)該靜脈注射甲強龍，而不是地塞米松。,長效激素 —— 地塞米松,短效激素（可的松、氫化可的松等）,雖然對

8、下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較輕，但其抗炎效力弱，作用時間短，也不適宜于治療慢性的自身免疫性疾病，臨床上主要用其作為腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療。,如何科學(xué)地運用中效激素，才能既達(dá)到較好的抗炎療效，又減少副作用。首先必須了解自身激素分泌的生理曲線特征：半夜1~2點鐘是激素水平的低谷，早上8點鐘是激素水平的高峰。如果外源性的激素破壞了半夜的生理性低谷，就不會產(chǎn)生次晨8點鐘的峰值。,中效激素（強的松、強的松龍、甲基強的松龍）,中效激素（強

9、的松、強的松龍、甲基強的松龍）,因此，夜間睡前口服一劑中效激素是錯誤的，風(fēng)濕病病人解決夜間疼痛的治療應(yīng)使用非甾體抗炎藥。每日三次口服中效激素，也會嚴(yán)重擾亂自身激素分泌的規(guī)律，長期用藥會損害下丘腦-垂體-腎上腺軸。,Tid：如果計劃短期使用激素（一般不超過2周），可以每日三次口服美卓樂。Qd：如果計劃較長時間使用激素（如抗風(fēng)濕治療），則盡量不要每日三次口服美卓樂，而應(yīng)該每日一次，在上午8時左右，即激素生理曲線的峰值時間頓服美卓樂。,Q

10、od：將兩日劑量的美卓樂合在一起，隔日上午8時一次頓服，對下丘腦-垂體-腎上腺軸的損害更輕，但療效也相對較差。Tid-Qd-Qod：因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后盡可能改為每日1次。隔日一次口服美卓樂不主張在治療初期應(yīng)用，而是在疾病控制后，作為維持治療階段采用。,常用糖皮質(zhì)激素藥動學(xué)特性比較,*G. Delespesse, Corticotherapy,血漿17-羥類固醇ug/100ml,,正常分泌,,,,,外源激素使用后,

11、,,,,,,,,,,,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,,,,,,,,24 Hour Day"ON" period,24 Hour Day"OFF" period,,,中效激素－美卓樂,常用糖皮質(zhì)激素藥動學(xué)特性比較,*G. Delespesse, Corticotherapy,長效激素－地塞米松,,

12、,,,,,,,,,,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,,,,,,,,24 Hour period,24 Hour period,,,因此，臨床上治療自身免疫性疾病主要是選用中效激素（美卓樂等），不應(yīng)該選用長效激素（地塞米松等），更不應(yīng)該使用“超長效”激素（康寧克通等）！,臨床上常常遇見一些風(fēng)濕病病人，曾經(jīng)反復(fù)肌肉注射泰必治、康寧克通A、得

13、寶松或利美達(dá)松；在一些學(xué)術(shù)會議上，也可見到一些肌肉注射泰必治、康寧克通A、得寶松或利美達(dá)松治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡的論文在會上交流。我們認(rèn)為，這些均是不合理使用激素的現(xiàn)象。,康寧克通A、得寶松和利美達(dá)松是由去炎松、倍他米松或地塞米松，經(jīng)特殊的技術(shù)處理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在體內(nèi)緩慢釋放，使藥效維持1個月左右。由于每月肌肉注射1次，既方便用藥，又可維持療效，對許多基層醫(yī)院的醫(yī)生具有吸引力。然而，在藥效維持1個月的同

14、時，體內(nèi)激素的生理曲線也被壓平1個月，如果連續(xù)肌肉注射幾次，生理曲線就成了直線，其危害可想而知。但對于寡關(guān)節(jié)受累的頑固性滑膜炎，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射1～2次得寶松或利美達(dá)松有利于減輕滑膜炎癥，但不主張反復(fù)使用。,泰必治是地塞米松和保泰松的復(fù)方制劑。前面談過，抗風(fēng)濕治療的激素應(yīng)選用中效激素，而非地塞米松；保泰松是一種非甾體抗炎藥，雖有很強的抗炎鎮(zhèn)痛作用，但由于其嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，早已被我國列入淘汰藥品。國產(chǎn)的保泰松早被勒令淘汰，有何理由繼續(xù)使用進(jìn)

15、口的保泰松。因此，反復(fù)注射泰必治無疑是不明智的選擇。,兒童生長發(fā)育的問題：,不少臨床醫(yī)生采用一種“樸素的臨床思維”治療兒童風(fēng)濕病。認(rèn)為兒童卵巢非常嬌嫩，經(jīng)不起環(huán)磷酰胺“摧殘”，因此對重癥的兒童紅斑狼瘡，不忍心給予環(huán)磷酰胺治療，而是長期靠激素維持，反而導(dǎo)致生長發(fā)育障礙?？茖W(xué)的臨床思維是，環(huán)磷酰胺主要作用于活躍期的細(xì)胞（骨髓和生殖細(xì)胞），而對靜止期的細(xì)胞并不敏感。兒童卵巢尚未發(fā)育排卵，仍處在靜止期，因此對環(huán)磷酰胺的耐受性更佳。,兒童生長

16、發(fā)育的問題：,臨床上幾乎見不到因為兒童期使用過環(huán)磷酰胺，導(dǎo)致終身無月經(jīng)的女性紅斑狼瘡患者。相反，我們每年均會遇見多例由于長期依靠激素治療，導(dǎo)致生長發(fā)育障礙的兒童紅斑狼瘡。這種現(xiàn)象值得我們深思。最近一份兒童紅斑狼瘡預(yù)后研究顯示，延長激素治療是危險因素，而免疫抑制藥治療是保護(hù)性因素。因此我們呼吁，為了生長發(fā)育和控制病情，治療兒童風(fēng)濕病時，免疫抑制劑的應(yīng)用指征放寬一點，而激素的劑量和療程限緊一點。,從下列幾個方面來討論激素的臨床應(yīng)用：,

17、激素的不良反應(yīng)與用藥對策激素在關(guān)節(jié)病的應(yīng)用激素在彌漫性結(jié)締組織病和其他系統(tǒng)性疾病的應(yīng)用甲基潑尼松龍沖擊治療的臨床應(yīng)用,激素在關(guān)節(jié)病的應(yīng)用,激素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的歷史激素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的爭議激素在關(guān)節(jié)病的合理應(yīng)用,激素在關(guān)節(jié)病的合理應(yīng)用,強調(diào)小劑量激素美卓樂≯8mg/d，或強的松 ≯10mg/d進(jìn)展型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎必須與慢作用藥（尤其甲氨蝶呤）聯(lián)合使用激素多主張作為過度性用藥，不要過分依靠激素最新觀點：激素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)

18、炎屬DMARD？！寡關(guān)節(jié)受累者可以局部注射激素,總的來說，,激素是一個快作用藥，具有快速起效的作用。主要用于緩解癥狀和控制急性期的病變。雖然它可以延緩類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的早期關(guān)節(jié)破壞，但真正控制疾病，主要靠慢作用藥，因為長期使用激素副作用太大。美國ACR的觀點也還是強調(diào)激素必須與MTX合用。,從下列幾個方面來討論激素的臨床應(yīng)用：,激素的不良反應(yīng)與用藥對策激素在關(guān)節(jié)病的應(yīng)用激素在彌漫性結(jié)締組織病和其他系統(tǒng)性疾病的應(yīng)用甲基潑尼松龍沖擊

19、治療的臨床應(yīng)用甲基潑尼松龍與潑尼松的區(qū)別,激素在彌漫性結(jié)締組織病和其他系統(tǒng)性疾病的應(yīng)用：,風(fēng)濕?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡，血管炎，皮肌炎等各種累及內(nèi)臟的結(jié)締組織病。其它系統(tǒng)：腎小球腎炎腎病綜合征，特發(fā)性血小板減少性紫癜，溶血性貧血等。嚴(yán)重的哮喘等也常需要使用較大劑量的激素。,標(biāo)準(zhǔn)的激素治療,大劑量激素療法：每日1－2 mg/kg的強的松急性期可分3次口服，穩(wěn)定后盡量改為每日1次8AM頓服，緩解后改為隔日1次。劑量1mg/kg者，6-

20、8周開始減量，一般以每10天減10%的劑量，為了方便記憶，可每2周減1片激素。劑量2mg/kg者，應(yīng)盡量在1-3周內(nèi)將劑量減至1mg/kg。有學(xué)者主張當(dāng)劑量減至0.5mg/kg時，維持2-3個月，以后再緩慢減藥，實際應(yīng)用時，應(yīng)根據(jù)病情需要而定。,總體原則是：,劑量和療程因病情需要而定；避免過分依靠激素和延長療程；當(dāng)出現(xiàn)減藥，停藥困難時，需要考慮的是加用激素助減劑（主要是免疫抑制劑），而不是盲目增加激素。激素主要是控制急性期的活

21、動性病變，不能從根本上控制疾病，因此要注意及時選用適當(dāng)?shù)拿庖咭种苿?從下列幾個方面來討論激素的臨床應(yīng)用：,激素的不良反應(yīng)與用藥對策激素在關(guān)節(jié)病的應(yīng)用激素在彌漫性結(jié)締組織病和其他系統(tǒng)性疾病的應(yīng)用甲基強的松龍沖擊治療的臨床應(yīng)用,重癥的風(fēng)濕病需要大劑量激素，甚至沖擊治療,激素沖擊療法在危重風(fēng)濕病中的應(yīng)用,對于危重風(fēng)濕病，臨床常需要超大劑量激素的沖擊治療。由于甲強龍是最佳選擇，因此也叫做甲基強的松龍（MP）沖擊療法。,甲基強的松龍沖

22、擊療法：,療法：甲基強的松龍500~1000mg，加入5%葡萄糖100~200ml，靜脈滴注1~2小時左右；療程：每日1次，連續(xù)3天為一個療程，病情篤重者的第一個療程可用5天，療程間隔期5~30天；大部分病人在1~2個療程后病情可有轉(zhuǎn)機，而改用標(biāo)準(zhǔn)的大劑量激素療法，少數(shù)病人需要多個療程才能使病人脫離險情。,甲強龍沖擊治療對于風(fēng)濕病的危象（如狼瘡危象）療效快，常有立竿見影，起死回生的效果。但是，由于其劑量高于常規(guī)大劑量激素的25倍，

23、難免會存在一些副反應(yīng)。有些臨床醫(yī)生不敢使用甲強龍沖擊治療，使病人失去了搶救的時機；另一些醫(yī)生則大膽地使用甲強龍沖擊治療，而不懂得其副反應(yīng)的防治，冒險用藥。,另外，需要注意的是，激素沖擊治療只能暫時緩解急性期的炎癥性病變，不能從根本上控制病情；因此，需要加用治療風(fēng)濕病的慢作用藥，如環(huán)磷酰胺等；激素沖擊治療在危重風(fēng)濕病中，很大程度上是為了緩解急性期癥狀，為搶救治療創(chuàng)造條件。,甲強龍沖擊副反應(yīng)的防治：,甲強龍沖擊療法的副反應(yīng)包括：高

24、血壓與水鈉潴留；上消化道大出血；精神癥狀；感染等。,甲強龍沖擊治療的副反應(yīng)的措施,水鈉潴留：甲強龍沖擊治療期間，須每日記24小時尿量，用藥日住院醫(yī)生或值班醫(yī)生須在中午、下午下班前和晚上睡覺前詢問病人的尿量，并與昨日尿量作比較。甲強龍沖擊日的尿量最好有1500ml以上，否則需加用利尿劑，如速尿靜脈注射。對于高度水腫、大量腹水、心功能不全等情況的病人，須在甲強龍沖擊治療之前先進(jìn)行透析脫水和補充白蛋白或血漿。,高血壓：甲強龍沖擊治

25、療前測基礎(chǔ)血壓， 甲強龍開始滴注后每2小時測血壓1次，有高血壓者應(yīng)更密切監(jiān)測血壓。必要時可在靜脈滴注甲強龍的同時，另一管滴注降壓藥。,上消化道大出血：甲強龍沖擊治療的病人均為危重病人，如果合并上消化道大出血無疑是雪上加霜。我們常規(guī)在甲強龍沖擊治療日，加用靜脈注射H2受體阻滯劑。多年來未見因甲強龍沖擊治療導(dǎo)致的上消化道大出血。,精神癥狀：部分病人在甲強龍沖擊治療后表現(xiàn)比較興奮或失眠，僅極少數(shù)出現(xiàn)精神分裂癥癥狀。因此在甲強龍沖擊

26、治療期間需注意病人的精神反應(yīng)，加強護(hù)理，對于興奮和失眠者可給予普通的鎮(zhèn)靜藥。確實有精神癥狀者，須按精神病護(hù)理，并給抗精神病藥物。,感染：一般來說，由于甲強龍沖擊治療導(dǎo)致免疫功能下降而繼發(fā)的感染，多在沖擊治療后的1~2周才出現(xiàn)。不論如何，甲強龍沖擊治療的病人，一旦出現(xiàn)發(fā)熱，必須立即做血培養(yǎng)，然后給予廣譜抗生素。,但對于沒有感染跡象的病人，不要預(yù)防性使用抗生素，因為抗生素不能預(yù)防免疫抑制者的感染。按照我們的經(jīng)驗，預(yù)防性地使用抗生素，

27、尤其是預(yù)防性使用二線或三線抗生素的狼瘡危象者，最終多死于感染。在沒有預(yù)防性使用抗生素的情況下，所感染的菌株多是大腸桿菌、葡萄球菌、綠膿桿菌等，此時抗生素效果多很好。若預(yù)防性使用二線或三線抗生素，非但不能起到預(yù)防的作用，反而使感染的菌種復(fù)雜化 。,然而，有時危重風(fēng)濕病伴發(fā)熱者，甲強龍沖擊治療后體溫再次升高，醫(yī)生們常常為此納悶，究竟是感染性發(fā)熱，還是風(fēng)濕病性發(fā)熱。根據(jù)我們的體會，多數(shù)風(fēng)濕病性發(fā)熱在甲強龍連續(xù)沖擊3天后，體溫多可維持正常

28、5天以上，如果在5天之內(nèi)再次發(fā)熱，多是感染性發(fā)熱。這只是一個粗略的估計，臨床上必須根據(jù)病人的伴隨癥狀等仔細(xì)分析和判斷。,風(fēng)濕科激素沖擊治療的指征,系統(tǒng)性紅斑狼瘡嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害急進(jìn)性狼瘡性腎炎嚴(yán)重血管炎嚴(yán)重的狼瘡性肺炎嚴(yán)重的血液系統(tǒng)損害：溶血、血小板減少性紫癜、 粒細(xì)胞缺乏癥其它：非感染性高熱、嚴(yán)重心肌炎、嚴(yán)重狼瘡性 肝炎等等。,系統(tǒng)性壞死性血管炎：各種血管炎的記性期，在危及到生