細(xì)胞凋亡的tnf受體途徑-上海中醫(yī)藥大學(xué)

1、細(xì)胞凋亡的TNF受體途徑,報(bào)告組成員：張小雪、董微、王秀英二00二年12月17日,Death Receptors: Signaling and Modulation Science 1998 281:1305-Avi Ashkenazi, Vishva M. Dixit The authors are in the Department of Molecular Oncology, Genentech Inc.,

2、1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA. E-mail: aa@gene.com, dixit@gene.com,一、前言,細(xì)胞凋亡是一種細(xì)胞自殺機(jī)制。它能使動(dòng)物組織控制細(xì)胞數(shù)量，并消滅威脅動(dòng)物生存的細(xì)胞個(gè)體。 各種細(xì)胞凋亡，在形體學(xué)上表現(xiàn)出了共同的特征： （Fig.1）,二、死亡受體,死亡受體屬于TNF受體基因大家族。它們結(jié)構(gòu)相似，具有富含半

3、胱氨酸的胞外區(qū)。胞內(nèi)區(qū)具有稱為死亡結(jié)構(gòu)域（DD）的同源序列。 （Fig.2）,二、死亡受體（Fig.2）,1、最典型的死亡受體：CD95(Fas/Apol) TNFR1(p55/CD120a) 2、其他死亡受體：DR3(Apo3/WSL- 1 /TRAMP/LARD)

4、 DR4 DR5(Apo2/TRAIL-R2 /TRICK2/KILLER) 3、 配體： CD95L------CD95 TNF-α ------TNFR1

5、 Apo3L------DR3 Apo2L------DR4,DR5,三、 TNF受體途徑,1、TNF和TNF受體： TNF(tumor necrosis factor):稱為腫瘤壞死因子，是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子。主要由激活的單核巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。 TNF受體:目前發(fā)現(xiàn)的有TNFR1和TNF

6、R2。兩種都為跨膜蛋白。 TNFR1能引起細(xì)胞凋亡，而TNFR2卻不能引起細(xì)胞凋亡。,三、 TNF受體途徑,2、 TNF受體途徑的作用： 促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡和誘發(fā)炎癥。3、 TNF受體途徑: (Fig.3) 1）TNF－α與TNFR1胞外區(qū)結(jié)合，使TNFR1形成三聚體。（一個(gè)TNF－α與三個(gè)TNFR1分子結(jié)合） 2）三聚體TNFR1通過其聚集的胞內(nèi)區(qū)死亡結(jié)

7、構(gòu)域（DD）招募下游信號(hào)傳導(dǎo)蛋白（TRADD、FADD、TRAF2、RIP）。 3）下游信號(hào)傳導(dǎo)蛋白形成復(fù)合體，激活下游的caspase 8以及各種效應(yīng)分子caspases，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)激活反應(yīng)，最終引起靶細(xì)胞凋亡。 4）TNF還可通過下游激活蛋白R(shí)IP，TRAF2等，分別激活NIK和MEKK，從而激活NF－KB和c－Jun，抑制細(xì)胞凋亡。,四、其他受體途徑,1、CD95途徑：

8、主要作用： 1）免疫反應(yīng)結(jié)束時(shí)，除去活化的T細(xì)胞。 2）T細(xì)胞和NK細(xì)胞除去病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。 3）除去特殊免疫部位（如：眼）的炎癥細(xì)胞。 途徑：（Fig.4）(Fig.5) 1）CD95L是一個(gè)三聚體分子，一個(gè)CD95L三聚體結(jié)合三個(gè) Fas分子，使之形成三聚體

9、，使Fas死亡結(jié)構(gòu)域聚集。 2）FADD與Fas三聚體結(jié)合。 3）FADD以其DED與下游分子caspase 8的DED結(jié)合，激活caspase 8，再通過caspase的級(jí)聯(lián)激活反應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞的凋亡。,四、其他受體途徑,2、DR3途徑： （Fig.3） 作用：DR3途徑功能與TNFR1途徑幾乎相同。 1）通過TR

10、ADD，TRAF2和RIP激活轉(zhuǎn)錄因子NF－KB，抑制凋亡。 2）通過TRADD，F(xiàn)ADD和caspase 8等，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。 DR3途徑與TNFR1途徑的主要區(qū)別:在受體和配體的表達(dá)部位不同上。,四、其他受體途徑,3、DR4和DR5途徑： 作用：Apo2L是DR4和DR5的配體，它能在許多腫瘤細(xì)胞中引起細(xì)胞的迅速凋亡。 途徑特點(diǎn)： （F

11、ig.6） DR4和DR5途徑引起細(xì)胞凋亡需要caspase，但不需要FADD的參與。 DcRs對(duì)DR4和DR5途徑的調(diào)節(jié)： DcRs與DR4和DR5結(jié)構(gòu)相似，競(jìng)爭(zhēng)Apo2L，從而抑制Apo2L引起的細(xì)胞凋亡。 DcRs包括DcR1和DcR2兩種。,五、結(jié)束語(yǔ),近年來，細(xì)胞凋亡的TNF受體途徑逐漸被揭示出來，同時(shí)還有許多其他途徑正在被發(fā)現(xiàn)。人們對(duì)細(xì)胞凋亡分子機(jī)理的認(rèn)識(shí)在逐步加深。隨著研究的