氨基糖苷類(lèi)抗菌素的臨床使用

1、,氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物的臨床使用湖南省臨床用藥質(zhì)控中心中南大學(xué)藥學(xué)院湘雅三醫(yī)院藥劑科劉世坤,,一、臨床對(duì)抗細(xì)菌耐藥的方案 合理用藥：指在明確指征下選用適宜的藥物，并采用適當(dāng)?shù)膭┝?、適當(dāng)?shù)膭┬汀⑦m當(dāng)?shù)慕o藥途徑和療程，以達(dá)到消除臨床癥狀和治愈疾病的目的，同時(shí)采用各種措施防止和減少各種不良反應(yīng)的發(fā)生。,臨床用藥的誤區(qū)： 抗生素≠抗菌藥物 臨床抗菌藥物濫用現(xiàn)象嚴(yán)重: ＊抗菌藥

2、＝消炎退熱藥 ＊抗菌藥預(yù)防所有感染 ＊以廣譜抗菌藥對(duì)付常見(jiàn)感染 ＊新、貴品種的療效優(yōu)于老、廉品種 ＊個(gè)人老經(jīng)驗(yàn)就是真理,氨基糖苷類(lèi)抗生素 是由氨基糖與氨基環(huán)醇通過(guò)氧橋連接而成的苷類(lèi)抗生素。有來(lái)自鏈霉菌的鏈霉素等、來(lái)自小單孢菌的慶大霉素等天然氨基糖苷類(lèi)，還有阿米卡星等半合成氨基糖苷類(lèi)。雖然大多數(shù)抑制微生物蛋白質(zhì)合成的

3、抗生素為抑菌藥，但氨基糖苷類(lèi)抗生素卻可起到殺菌作用，屬靜止期殺菌藥。,二、氨基糖苷類(lèi)抗生素,藥理作用 屬靜止期殺菌藥。在敏感菌體內(nèi)的積蓄是通過(guò)一系列復(fù)雜的步驟來(lái)完成的，包括需氧條件下的主動(dòng)轉(zhuǎn)動(dòng)系統(tǒng)，故此類(lèi)藥物對(duì)厭氧菌無(wú)作用。其殺菌作用特點(diǎn)：1.殺菌作用呈濃度依賴(lài)性。2.僅對(duì)需氧菌有效，尤其對(duì)需氧G-桿菌的抗菌作用強(qiáng)。3.具有明顯的抗生素后效應(yīng)(PAE)。4.具有首次接觸效應(yīng)。5.在堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)。,PAE、金葡菌

4、、肺炎桿菌、綠膿桿菌、4-8h穩(wěn)定不需作過(guò)敏試驗(yàn)?zāi)外g化酶品種對(duì)耐藥菌有效不同程度的耳、腎毒性價(jià)格便宜,體內(nèi)過(guò)程1．口服很難吸收，僅作腸道消毒用。全身給藥多采用肌內(nèi)注射，吸收迅速而完全。2．血漿蛋白結(jié)合率均較低。在大多數(shù)組織中濃度都較低，腦脊液中濃度不到1%，即使在腦膜發(fā)炎時(shí)也達(dá)不到有效濃度。而在腎皮質(zhì)和內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液中濃度較高，這可以解釋它們的腎臟毒性和耳毒性。3．主要以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排泄，t1/2約為2~3 h，腎衰

5、竭患者可延長(zhǎng)20~30倍以上，從而導(dǎo)致藥物蓄積中毒。,主要適應(yīng)證革蘭陰性桿菌感染嚴(yán)重病例聯(lián)合用藥革蘭陽(yáng)性桿菌嚴(yán)重感染腸球菌屬、草綠色鏈球菌感染金葡菌、表葡菌感染結(jié)核、非典型分支桿菌感染大觀霉素淋病巴龍霉素腸阿米巴、隱孢子蟲(chóng)感染,臨床應(yīng)用氨基糖苷類(lèi)抗生素主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致的全身感染。由于氨基糖苷類(lèi)抗生素對(duì)銅綠假單胞菌、肺炎桿菌、大腸桿菌等常見(jiàn)革蘭陰性桿菌的PAE較長(zhǎng)，所以，仍然被用于治療需氧革蘭陰性桿菌

6、所致的嚴(yán)重感染，如腦膜炎、呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、胃腸道、燒傷、創(chuàng)傷及骨關(guān)節(jié)感染等。,氨基糖苷類(lèi)抗生素對(duì)社區(qū)獲得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌抗菌作用差，又有明顯的耳、腎毒性，因此對(duì)門(mén)急診中常見(jiàn)的上、下呼吸道細(xì)菌性感染不宜選用本類(lèi)藥物治療。由于其毒性反應(yīng)，本類(lèi)藥物也不宜用于單純性上、下尿路感染初發(fā)病例的治療。,,氨基糖苷類(lèi),不耐酶耐酶慶大奈替米星 Netilmicin妥布(綠膿)阿米卡星 Ami

7、kacin西索米星 Sisomicin異帕米星 Isepamicin卡那(限用) 依替米星 鏈(結(jié)核)小諾、核糖,,,,不良反應(yīng),耳毒性耳毒性包括前庭功能障礙和耳蝸聽(tīng)神經(jīng)損傷。前庭功能障礙表現(xiàn)為：頭昏、視力減退、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)，其發(fā)生率依次為新霉素> 卡那霉素 > l鏈霉素> 奈替米星、阿米卡星、慶大霉素>

8、妥布霉素。,耳蝸聽(tīng)神經(jīng)損傷表現(xiàn)為：耳鳴、聽(tīng)力減退和永久性耳聾，其發(fā)生率依次為新霉素> 卡那霉素 > 阿米卡星> 西索米星> 慶大霉素>鏈霉素。其耳毒性直接與其在內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度較高有關(guān)，可損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞的能量產(chǎn)生及利用，引起細(xì)胞膜上Na+，K+-ATP酶功能障礙，造成毛細(xì)胞損傷。臨床上應(yīng)避免與高效利尿藥或順鉑等其他有耳毒性的藥物合用。,腎毒性腎毒性通常表現(xiàn)為:蛋白尿、管型尿、血尿等，嚴(yán)重時(shí)

9、可產(chǎn)生氮質(zhì)血癥和導(dǎo)致腎功能降低。腎功能減退可使氨基糖苷類(lèi)抗生素血漿濃度升高，這又進(jìn)一步加重腎功能損傷和耳毒性。,原因：氨基糖苷類(lèi)抗生素主要以原形由腎臟排泄，并可通過(guò)細(xì)胞膜吞飲作用使藥物大量蓄積在腎皮質(zhì)，故可引起腎毒性。輕則引起腎小管腫脹，重則產(chǎn)生腎小管急性壞死，但一般不損傷腎小球。,神經(jīng)肌肉阻斷最常見(jiàn)于大劑量腹膜內(nèi)或胸膜內(nèi)應(yīng)用后，也偶見(jiàn)于肌內(nèi)或靜脈注射后。其原因可能是藥物與Ca2+絡(luò)合，使體液內(nèi)的Ca2+含量降低，或與Ca2+競(jìng)爭(zhēng)，抑

10、制神經(jīng)末梢Ach的釋放，并降低突觸后膜對(duì)Ach敏感性，造成神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻斷，引起呼吸肌麻痹，可致呼吸停止。腎功能減退、血鈣過(guò)低及重癥肌無(wú)力患者易發(fā)生，服用葡萄酸鈣能翻轉(zhuǎn)這種阻斷。,,毒 性,卡 鏈 西梭 慶 妥 4.7 3.6 2-9 1.27

11、 0.4 卡 阿米 西梭 慶 妥 1.6 1.5 1.4 0.5 0.4 腎毒 妥鏈>卡， 阿米>慶、妥,前庭毒,耳蝸毒,,,鏈

12、霉素 是第一個(gè)氨基糖苷類(lèi)抗生素，也是第一個(gè)用于治療結(jié)核病的藥物?？诜諛O少，肌內(nèi)注射吸收快。容易滲入胸腔、腹腔、結(jié)核性膿腔和干酪化膿腔，并達(dá)有效濃度。 對(duì)銅綠假單孢菌和其他G-桿菌的抗菌活性最低，對(duì)土拉菌病和鼠疫有特效，常為首選，特別是與四環(huán)素聯(lián)合用藥已成為目前治療鼠疫的最有效手段。也用于治療多重耐藥的結(jié)核病。與青霉素合用可治療溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及腸球菌等引起的心內(nèi)膜炎。,慶大霉素 口

13、服吸收很少，肌內(nèi)注射吸收迅速而完全。在腎皮質(zhì)中積聚的藥物可比血漿濃度高出數(shù)倍，停藥20d后仍能在尿中檢測(cè)到本品。是治療各種G-桿菌感染的主要抗菌藥，尤其對(duì)沙雷菌屬作用更強(qiáng)，為氨基糖苷類(lèi)中的首選藥?？膳c青霉素或其他抗生素合用，協(xié)同治療嚴(yán)重的球菌感染。還可局部用于皮膚、粘膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。,阿米卡星(丁胺卡那霉素) 是卡那霉素的半合成衍生物。肌內(nèi)注射，主要分布于細(xì)胞外液，不易透過(guò)血腦屏障。是抗菌譜最廣的氨基糖苷類(lèi)

14、抗生素。其突出優(yōu)點(diǎn)是對(duì)腸道G-桿菌和銅綠假單孢菌所產(chǎn)生的多種氨基糖苷類(lèi)滅活酶穩(wěn)定，故對(duì)耐藥菌感染仍能有效控制，常作為首選藥。本品的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是與β-內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)合可獲協(xié)同作用。,依替米星 對(duì)部分 G＋及G－菌有良好抗菌作用，尤其對(duì)大腸桿菌、克雷白肺炎桿菌、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門(mén)菌屬、嗜血流感桿菌及葡萄菌屬等有較高的抗菌活性，對(duì)部分綠膿桿菌、不動(dòng)桿菌屬等具有一定抗菌活性。對(duì)產(chǎn)生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐藥的

15、葡萄球菌(MRSA)亦有一定抗菌活性。,適用于敏感菌所致各種感染，如呼吸道感染包括急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)肺部感染等。腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)感染包括急性腎盂腎炎、膀胱性腎盂腎炎或慢性膀胱炎急性發(fā)作等。皮膚軟組織感染包括癤、癰、急性蜂窩組織炎等。創(chuàng)傷、手術(shù)后感染治療或預(yù)防性用藥。,療程5～10d，病情嚴(yán)重或敗血癥者可適當(dāng)延長(zhǎng)療程，必要時(shí)可與β-內(nèi)酰胺類(lèi)或其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)于腎功能不良者，原則上不用，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量，并應(yīng)監(jiān)

16、測(cè)血清中依替米星的濃度。,奈替米星 適用于敏感細(xì)菌{由埃希大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、綠膿假單胞菌、腸桿菌屬菌、奇異變形桿菌、變形桿菌屬細(xì)菌(吲哚陽(yáng)性)、沙雷菌屬和枸櫞菌屬細(xì)菌以及金黃色葡萄球菌}所引起的包括嬰兒、兒童等各年齡患者在內(nèi)的嚴(yán)重或危及生命的細(xì)菌感染性疾病的短期治療。這些感染性疾病包括： 1.復(fù)雜性尿路感染； 2.敗血癥；3.皮膚軟組織感染；4.腹腔內(nèi)感染，包括腹膜炎和腹內(nèi)膿腫；5.下呼吸道感染。,

17、由于奈替米星分布在細(xì)胞外液中，在那些細(xì)胞外液體積增大的病人(例如浮腫和腹水)中血清峰濃度可能會(huì)下降。在同樣劑量情況下，氨基糖苷類(lèi)在孕婦中的血清濃度可能低于那些沒(méi)有懷孕的婦女。懷孕和貧血的狀況可能會(huì)使半衰期比通常情況下的要短。（劑量通常不需調(diào)整）。 在嚴(yán)重?zé)齻∪酥?，氨基糖苷?lèi)的半衰期可能會(huì)顯著降低，同時(shí)，一個(gè)特別劑量所達(dá)到的血清濃度可能會(huì)比預(yù)期要低。,三、應(yīng)避免與氨基糖苷類(lèi)抗生素聯(lián)合使用的藥物,1.強(qiáng)效利尿藥  如呋塞

18、米、依他尼酸、布美他尼等袢利尿藥，該類(lèi)藥物在利尿的同時(shí)能擴(kuò)張全身動(dòng)脈，降低外周血管阻力，增加腎血流量，與氨基糖苷類(lèi)藥物聯(lián)合使用增加其耳、腎毒性，尤其是原有腎功能減退患者。,2.紅霉素及其酯化物  該藥物的主要不良反應(yīng)是潛在的肝毒性，長(zhǎng)期及大劑量使用可引起膽汁淤積和肝酶升高。該藥同時(shí)可致耳鳴、聽(tīng)力減退等，聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)藥物使用可能出現(xiàn)或加重耳毒性。,3.頭孢菌素  特別是一代頭孢菌素如頭孢噻啶、頭孢拉定等，主要通過(guò)腎臟

19、排泄，可致血液尿素氮、血肌酐值升高及少尿、蛋白尿等，與氨基糖苷類(lèi)藥物合用，腎損害顯著增強(qiáng)。,4.糖肽類(lèi)抗菌藥物  該類(lèi)藥物如萬(wàn)古霉素、替考拉寧等輸注劑量過(guò)大或輸注速度過(guò)快，可出現(xiàn)嚴(yán)重的耳毒性和腎毒性，大劑量和長(zhǎng)時(shí)間使用時(shí)尤易發(fā)生。該類(lèi)藥物與氨基糖苷類(lèi)聯(lián)合治療腸球菌感染時(shí)有協(xié)同作用，但腎毒性、耳毒性也將增大。,5.兩性霉素B  作為抗真菌藥，本藥毒性大，對(duì)腎臟有損害作用，可引起蛋白尿、管型尿等，與氨基糖苷類(lèi)藥物合用，可

20、加重腎毒性。,6.抗腫瘤藥物  很多抗腫瘤藥物本身具有較嚴(yán)重的腎毒性，如順鉑、環(huán)磷酰胺等，臨床使用時(shí)一般需要水化、利尿以及使用尿路保護(hù)劑等，因此氨基糖苷類(lèi)藥物應(yīng)避免與該類(lèi)藥物聯(lián)合使用。7.右旋糖酐  該藥與卡那霉素、慶大霉素等氨基糖苷類(lèi)藥物聯(lián)合使用時(shí)，可增加后者的腎臟毒性。,8.林可霉素類(lèi)  該類(lèi)藥物如林可霉素、克林霉素可引起神經(jīng)肌肉阻滯，出現(xiàn)骨骼肌無(wú)力、呼吸抑制等。而且該類(lèi)藥物有耳鳴、眩暈等不良反應(yīng)，盡

21、量避免與氨基糖苷類(lèi)藥物聯(lián)合使用。,,9.肌松藥  該類(lèi)藥物如筒箭毒堿、阿曲庫(kù)銨等能松弛骨骼肌，對(duì)呼吸肌有麻痹作用，如與氨基糖苷類(lèi)藥物聯(lián)合使用，可能加重后者的神經(jīng)肌肉阻滯作用。,10.多粘菌素B  該藥主要通過(guò)尿液排泄，對(duì)腎功能影響較多見(jiàn)，可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、管型尿及尿素氮、血肌酐升高，甚至發(fā)生腎小管壞死及腎衰竭；該藥?kù)o脈注射可出現(xiàn)呼吸抑制。應(yīng)避免與氨基糖苷類(lèi)藥物聯(lián)合使用，防止發(fā)生腎損害及神經(jīng)肌肉阻滯。,11.鎮(zhèn)靜催眠

22、藥  地西泮、肌松劑等合用可致神經(jīng)—肌肉阻滯作用加強(qiáng)，引起骨骼肌麻痹，當(dāng)與氨基糖苷類(lèi)藥物聯(lián)合使用時(shí)要密切檢測(cè)用藥者的呼吸功能?！∷裕瑢?duì)進(jìn)行手術(shù)麻醉或術(shù)后恢復(fù)期的病人以及正在服用地西泮藥物的病人，應(yīng)慎用氨基糖苷類(lèi)抗生素。,12.堿性藥物  氨基糖苷類(lèi)藥物在堿性條件下抗菌活性增強(qiáng)，當(dāng)某些堿性藥物如碳酸氫鈉、氨茶堿等與之聯(lián)合使用時(shí)能增強(qiáng)其抗菌效果，但是同樣能增強(qiáng)不良反應(yīng)發(fā)生率。,四、臨床合理使用抗菌藥物的對(duì)策根據(jù)

23、藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)制訂給藥方案。,抗微生物藥可分為兩類(lèi)：①. 濃度依賴(lài)型殺菌劑：濃度越高殺菌力越強(qiáng)，如喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)。其重要參數(shù)為：Cmax/MIC之比值>8～12時(shí)或AUC/MIC(即AUIC) >125～250時(shí)不但起效快, 且能有效地殺滅菌和抑制耐藥菌株產(chǎn)生, 臨床有效率可達(dá)>90%，故應(yīng)該大劑量每日1次給藥。如氨基糖苷類(lèi)為每日1次,氟喹諾酮類(lèi)為每日1~2次為宜。,②. 非濃度依賴(lài)型殺菌劑（時(shí)間依賴(lài)型）：其Cm

24、ax相對(duì)不重要，而藥物濃度維持在MIC以上的時(shí)間對(duì)預(yù)測(cè)殺菌力更為重要，如β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素在感染部位藥物濃度超過(guò)MIC的持續(xù)時(shí)間，即T>MIC為50%~60%時(shí)殺菌率最高，不同菌種要求給藥間隔時(shí)間的百分比不同。為此需要高效、長(zhǎng)效的藥物，或每日多次給藥，或持續(xù)滴注，以維持MIC在間隔時(shí)間的50%~60%內(nèi)。,但應(yīng)注意，當(dāng)藥物濃度在MIC的4倍以上時(shí)，即使再增加藥物劑量也不會(huì)增加多少療效。反之過(guò)大劑量，還會(huì)導(dǎo)致全身性不良反應(yīng)和耐藥幾率增

25、加。實(shí)驗(yàn)證明用青霉素和頭孢菌素治療肺炎球菌感染動(dòng)物，當(dāng)血藥濃度T>MIC不超過(guò)給藥間隔的20%時(shí)，死亡率為100%，如達(dá)到40%~50%或更長(zhǎng)時(shí)間時(shí)，細(xì)菌學(xué)清除率可達(dá)90%~100%，動(dòng)物均存活。,除了根據(jù)藥物的藥效學(xué)/藥動(dòng)學(xué)參數(shù)制定給藥方案外，最新的辦法是關(guān)閉或縮小突變選擇窗(MSW)，最大限度的延長(zhǎng)MSW。所謂MSW就是MPC與MIC之間的范圍, 即以MPC(防突變濃度為上限)，以MIC為下限的濃度范圍。MPC是防止耐藥突變菌