抗菌藥物作用機制

1、抗菌藥物作用機制,干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成損傷細(xì)菌細(xì)胞膜，破壞細(xì)胞膜的屏障作用影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，細(xì)菌喪失生長繁殖的物質(zhì)基礎(chǔ)影響細(xì)菌核酸代謝其他,常用抗生素的作用靶位,作用部位 抗生素類別細(xì)菌細(xì)胞壁合成 β-內(nèi)酰胺類、萬古、磷霉素、 環(huán)絲氨酸細(xì)菌細(xì)胞膜通透性 兩性B 、多粘B、制霉菌素、吡咯

2、 類（咪 酮 氟 伊）、桿菌肽、 細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 四、氯、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、 氨基苷類、夫西地酸、莫匹羅星、 鏈陽菌素類、惡唑酮類細(xì)菌核酸合成 利福霉素類

3、、灰黃霉素、喹諾酮類 甲硝唑、呋喃類、新生、香豆霉素細(xì)菌葉酸合成 磺胺藥、甲氧芐啶,抗菌藥物作用機制——干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,磷霉素---抑制細(xì)胞壁粘肽合成第一步環(huán)絲氨酸—抑制細(xì)胞壁粘肽合成第一步第一步—細(xì)胞質(zhì)內(nèi)完成，萬古霉素—主要抑制細(xì)胞壁粘肽合成第二步桿菌肽—主要抑制細(xì)胞壁粘肽合成第二步第二步—在細(xì)胞膜內(nèi)完成。,抗菌藥物作用機制——干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成

4、,ß-內(nèi)酰胺類抗生素—抑制粘肽合成的第三步，阻止粘肽鏈的交叉連接，細(xì)胞不能形成堅韌的細(xì)胞壁。抑制內(nèi)肽酶--中隔細(xì)胞壁合成，絲狀體，如氨芐西林抑制糖苷酶--外周細(xì)胞壁合成，不能伸長抑制內(nèi)肽酶與糖苷酶，球形體，如阿莫西林,抗菌藥物作用機制——干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,ß-內(nèi)酰胺類抗生素作用于細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)如大腸桿菌有7中PBPs ， PBP1a，PBP1b（轉(zhuǎn)肽酶），

5、 PBP2（形狀），PBP3（分裂）， PBP4、PBP5、PBP6（羧肽酶）,抗菌藥物與細(xì)菌耐藥性,細(xì)菌耐藥性從醫(yī)院內(nèi)向醫(yī)院外擴散不僅引起醫(yī)院內(nèi)感染，而且引起社區(qū)感染，如耐青霉素肺炎球菌，MRSA等原因？？？,細(xì)菌耐藥機制,細(xì)菌耐藥性的客觀存在MRS MRSA MRSE MRCo NSVREPRSP PISPVRS VRSA VRSEMDR-TB，MDR-GNB

6、耐氨芐西林流感嗜血桿菌,細(xì)菌耐藥機制,青霉素廣泛使用，耐青霉素金葡菌迅速增加金葡菌引起的醫(yī)院感染增加消毒與隔離控制金葡菌醫(yī)院感染取得良效1960年，甲氧西林問世MRSA的出現(xiàn)VISA的出現(xiàn),細(xì)菌耐藥機制,一、產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶二、抗菌藥物作用靶位改變?nèi)?、?xì)菌細(xì)胞膜通透性改變，抗菌藥物不易進(jìn)入四、細(xì)菌將抗菌藥物泵出細(xì)菌細(xì)胞外五、其他機制,一、產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶,1、 β-內(nèi)酰胺酶2、氨基糖苷鈍化酶3、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶

7、4、紅霉素酯化酶,β-內(nèi)酰胺酶,革藍(lán)陽性菌中葡萄球菌是產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的主要致病菌。水解青霉素類，胞外酶，可誘導(dǎo)，腸球菌少產(chǎn)酶。革藍(lán)陰性菌均可產(chǎn)生某些染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶。其中多數(shù)可水解頭胞菌素。革藍(lán)陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶遠(yuǎn)較革藍(lán)陽性菌多而廣泛。,β-內(nèi)酰胺酶的分類1980(Ambler RP),Class A (活性絲氨酸殘基(P)Class B (金屬酶) (主要C)Class C (絲氨酸殘基在活性部位帶

8、aa 序列/染色體介導(dǎo))(C)Class D (苯唑西林酶) (P),β-內(nèi)酰胺酶的分類1973(R & S) 根據(jù)染色體/質(zhì)粒介導(dǎo),pI,底物分5類,Class I 誘導(dǎo)或體質(zhì)B-內(nèi)酰酶Class Ⅱ 染色體介導(dǎo) 主為青霉素酶Class Ⅲ 質(zhì)粒介導(dǎo)青霉素酶 頭胞霉素酶Class Ⅳ 染色體介導(dǎo)青霉素酶 頭胞霉素酶Class Ⅴ 水解苯唑青霉素及羧芐青霉素,β-內(nèi)酰胺酶的

9、分類Bush1995,Group 1 頭孢酶 CA-Group 2a 青霉素酶 CA+ Group 2b 廣譜酶CA+Group 2be 超廣譜酶CA+ Group 2br 青霉素酶CA- +Group 2c 羧芐青霉素酶CA+ Group 2d 氯唑青霉素酶CA+ -Group 2e 頭孢酶CA+ Group 2f 非金屬卡巴配能酶CA+Group 3 金屬酶,卡巴配能酶CA-

10、Group 4 青霉素酶CA-,ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶),主要由克雷伯肺炎桿菌和大腸埃希菌等腸桿菌產(chǎn)生的,由TEM-1、2及SHV-1點突變引起的,能滅活頭孢泊肟、頭孢他定、 頭孢曲松、頭孢噻肟、氨曲南等三代頭孢菌素的,由質(zhì)粒介導(dǎo)且對酶抑制劑敏感的β-內(nèi)酰胺酶,為絲氨酸蛋白酶,水解內(nèi)酰胺環(huán),目前已有多種,與細(xì)菌多重耐藥有關(guān)。,ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶),ESBLs的代表菌株 大腸埃希菌(主

11、要)克雷伯肺炎桿菌(主要)黏質(zhì)沙雷菌弗勞地枸櫞酸菌陰溝腸桿菌銅綠假單胞菌等,ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶),ESBLs的靶抗菌素頭孢泊肟 頭孢他定頭孢曲松 頭孢噻肟氨曲南,TEM家族中的ESBL,β-內(nèi)酰胺酶 細(xì)菌 分離 最低抑菌濃度 噻肟 他定 氨曲南TEM-1E.coli 1963 0.1250.250.125TEM-2P.aerug

12、1969 0.1250.50.25TEM-13M.morga 1990DerivativesTEM-3(CTX-1)K.pneu84326416TEM-4E.coli 1986323216TEM-5K.pneu 1987412864TEM-6E.coli 1987,TEM家族中的ESBL,β-內(nèi)酰胺酶 細(xì)菌 分離 最低抑菌濃度

13、 噻肟 他定 氨曲南TEM-7C.freundii1988 TEM-8(CAZ-2)K.pneu1989TEM-9(RHH-1)K.pneu1987TEM-10/23K.pneu1989TEM-11K.pneu 1989TEM-12E.coli 1987TEM-14K.pneu 1990TEM-15/17K.p

14、neu1990,TEM家族中的ESBL,β-內(nèi)酰胺酶 細(xì)菌 分離 最低抑菌濃度 噻肟 他定 氨曲南TEM-16K.pneu 19904.025664TEM-18K.pneu 1990TEM-19E.coli 1990TEM-20-24K.pneu 88-90TEM-25S.mbandaka 1990841

15、TEM-26K.pneu 1988TEM-27S.enterica 19890.56432,TEM家族之外的質(zhì)粒介導(dǎo)的ESBL,β-內(nèi)酰胺酶 功能組 細(xì)菌株分離報告時間SHV-1 2b E.coli 1974SHV-2a 2be

16、 K.pneu1986SHV-3 2be K.pneu1986SHV-4 2be K.pneu1987SHV-5 2be K.pneu1987Shv-6 2be

17、 E.coli 1993OXA-10 2d P.aerug1978OXA-11 2d P.aerug1991OXA-14 2d P.aerug1991 PER-1

18、 2be P.aerug1991,頭胞噻肟酶（CTX-M酶）,重要的ESBLs類別與數(shù)量 TEM 92 SHV 37 OXA 13

19、 CTX-M 20 其他 10,頭胞噻肟酶（CTX-M酶）,對頭胞噻肟水解能力強對頭胞他啶水解能力弱被克拉維酸抑制與TEM和SHV的同源性不到50%近10年世界各地報告分CTX-M和Toho系列,頭胞噻肟酶（CTX-M酶）,用E試驗法和紙片協(xié)同法發(fā)現(xiàn)中國與北美ESBL檢出率的差異北美 用頭胞他定

20、與頭胞他定/克拉維酸檢出的ESBL陽性率高于頭胞噻肟與頭胞噻肟/克拉維酸的檢出率中國用頭胞他定與頭胞他定/克拉維酸檢出的ESBL陽性率低于頭胞噻肟與頭胞噻肟/克拉維酸的檢出率為什么存在差異？？？？,頭胞噻肟酶（CTX-M酶）,北京 CTX-M-3 上海 CTX-M-3杭州 CTX-M-3、14、9、15、22廣州 CTX-M-3、11,頭胞噻肟酶（CTX-M酶）,在

21、頭胞噻肟酶流行的醫(yī)院應(yīng)該停止頭胞噻肟、頭胞曲松一段時間細(xì)菌室要作好藥敏實驗并總結(jié)通報臨床醫(yī)師總結(jié)治療產(chǎn)頭胞噻肟酶細(xì)菌的經(jīng)驗重癥感染、敗血癥、重癥肺炎等如果選用卡巴培南，在細(xì)菌學(xué)檢查報告后，應(yīng)進(jìn)行調(diào)整,ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶),懷疑ESBLs存在的臨床證據(jù)1.藥物敏感試驗對多種頭孢菌素耐藥 (若確認(rèn)ESBL存在,即使三代頭孢敏感也應(yīng)報告耐藥)2.大腸桿菌尿路感染用三代頭孢治療效果不好3.肺炎桿菌感染敗血癥

22、用三代頭孢治療效果不好,ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶),產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的治療可以選擇亞胺培南、阿米卡星、酶復(fù)合制劑、如舒普深頭孢西丁、喹洛酮類治療目前似以亞胺配能效果較佳,染色體介導(dǎo)Ⅰ 型β內(nèi)酰胺酶(AmpC酶),產(chǎn)生菌株銅綠假單胞菌（100%）吲哚陽性變形桿菌（100%）腸桿菌屬（80%）枸櫞酸菌屬（80%）沙雷菌屬（80%）摩根菌屬普羅威登斯菌,染色體介導(dǎo)Ⅰ 型β內(nèi)酰胺酶(AmpC酶),產(chǎn)生機制

23、 染色體AmpC基因突變Ⅰ 型β內(nèi)酰胺酶 （通常產(chǎn)量較高）,,染色體介導(dǎo)Ⅰ 型β內(nèi)酰胺酶(AmpC酶),染色體AmpC基因去阻抑活化（該基因通常處于被抑制狀態(tài)，在使用三代頭胞時被活化）編碼產(chǎn)生Ⅰ 型β內(nèi)酰胺酶一般情況下產(chǎn)量較低，一經(jīng)誘導(dǎo)產(chǎn)量急劇增加去掉抗生素后又減低至原來水平,,染色體介導(dǎo)Ⅰ 型β內(nèi)酰胺酶(AmpC酶),誘導(dǎo)機制 內(nèi)酰胺類抗生素治療時破壞了細(xì)菌的細(xì)胞壁，產(chǎn)生一些糖肽鏈的碎片，這些

24、碎片有胞外進(jìn)入胞內(nèi)，與AmpC基因上的阻抑蛋白結(jié)合，使 AmpC基因去阻抑，啟動子活化，開始表達(dá)AmpC基因。,染色體介導(dǎo)Ⅰ 型β內(nèi)酰胺酶(AmpC酶),Ⅰ 型β內(nèi)酰胺酶基因所處的位置 染色體（經(jīng)典） 腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、假單胞菌屬 質(zhì)粒（新近發(fā)現(xiàn)） 大腸桿菌、克雷伯桿菌,,染色體介導(dǎo)Ⅰ 型β內(nèi)酰胺酶(Amp

25、C酶)質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶,除染色體介導(dǎo)的AmpC酶外，還有由質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶。來源：染色體上的Ⅰ 型β內(nèi)酰胺酶誘導(dǎo)酶基因移至質(zhì)粒，使大腸埃希菌、克雷伯肺炎桿菌的臨床株獲得質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶。染色體上的基因來源于腸桿菌、枸櫞酸菌屬和假單胞菌屬。已報告有18種。,染色體介導(dǎo)Ⅰ 型β內(nèi)酰胺酶(AmpC酶),產(chǎn)Ⅰ型β-內(nèi)酰胺酶的突變株與誘導(dǎo)株比較固有產(chǎn)Ⅰ型β-內(nèi)酰胺酶的突變株產(chǎn)酶水平高，與抗生素的存在與否無關(guān)誘導(dǎo)產(chǎn)Ⅰ型

26、β-內(nèi)酰胺酶的誘導(dǎo)株沒有β內(nèi)酰胺類抗生素存在時，產(chǎn)酶維持在較低的基線水平，一旦有β內(nèi)酰胺類抗生素存在時，產(chǎn)酶量急劇增加，在停用β內(nèi)酰胺類抗生素后，產(chǎn)酶水平逐漸下降，然后回復(fù)到基線水平。,質(zhì)粒介導(dǎo)Ⅰ 型β內(nèi)酰胺酶(AmpC酶),類型 時間、發(fā)現(xiàn)者 國家或地區(qū) CMY-11989,Bauernfeind.et alKOREA MIR-11990,Papanicolaou. et alUSA

27、 LAT-11993,Tzouvelekis.et al GREECE BIL-11994,Fosberry. et al PAKISTAN FOX-11994,Gonzalez Leiza.et alARGENTINA MOX-11994,Horii. et al JAPAN,質(zhì)粒介導(dǎo)Ⅰ 型β內(nèi)酰胺酶(AmpC酶),類型 時

28、間、發(fā)現(xiàn)者 國家或地區(qū)CMY-21996,Bauernfeind.et alGREECE,TURKEYGERMANY,USA LAT-21996,Gazouli.et alGreeceFOX-21997, Bauernfeind.et alGUATEMALAACT-11997,Bradford.et alUSADHA-11998,Barnaud.et alSAUDI ARABIAFOX-

29、31998,Marchese.et alITALI,Ⅰ 型β內(nèi)酰胺酶的特點,1.多在抗生素治療特別是應(yīng)用三代頭胞菌素的過程中 誘導(dǎo)產(chǎn)生，并與持續(xù)產(chǎn)Ⅰ 型β內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌突變株的選擇有關(guān)。2.許多新型頭胞菌素是該酶的弱誘導(dǎo)劑，如三代頭胞菌素；具有選擇去阻抑突變株的作用。3.克拉維酸是Ⅰ 型β內(nèi)酰胺酶的強誘導(dǎo)劑；所有β內(nèi)酰胺酶抑制劑均不能抑制Ⅰ 型β內(nèi)酰胺酶。,Ⅰ 型β內(nèi)酰胺酶的特點,4.產(chǎn)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的突變株不僅對三代頭胞

30、耐藥，而且對酶抑制劑復(fù)合制劑也耐藥。5.目前約有30%-50%的腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌等高產(chǎn)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶。6.亞胺培南是Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的誘導(dǎo)劑之一，由于其對Ⅰ 型β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，但不選擇去阻抑突變株。,Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的分類,分類 表達(dá)形式 菌株 其他命名Ⅰa 誘導(dǎo)型 陰溝腸桿菌 P99Ⅰb 持續(xù)型 大腸埃希菌 AmpC酶Ⅰc 誘導(dǎo)型 普通變形桿菌頭胞呋辛酶

31、 頭胞噻肟酶Ⅰd 誘導(dǎo)型銅綠假單胞菌 Sabath- Abraham酶,Ⅰ 型β內(nèi)酰胺酶的臨床意義,1.隨著新型頭胞菌素的使用量的增加，能產(chǎn)生誘導(dǎo)型的Ⅰ 型β內(nèi)酰胺酶，導(dǎo)致對內(nèi)酰胺類多重耐藥的細(xì)菌迅速出現(xiàn)，并成為醫(yī)院感染的重要致病菌。2.在ICU及燒傷等重癥病人對腸桿菌、沙雷菌和銅綠假單胞菌等能產(chǎn)生誘導(dǎo)型Ⅰ 型 β內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌高度易感。,Ⅰ 型

32、β內(nèi)酰胺酶的臨床意義,3.如何控制產(chǎn)生Ⅰ 型β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定去抑制株的產(chǎn)生？如何控制通過質(zhì)粒介導(dǎo)的產(chǎn)生Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌耐藥性的傳播？ 合理使用抗菌藥物 正確洗手 認(rèn)真作好細(xì)菌耐藥性的監(jiān)測,產(chǎn)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的抗菌治療,碳青酶稀類抗生素，如亞胺培南（泰能） 四代頭胞菌素，如頭胞吡肟、頭胞吡羅,氨基糖苷鈍化酶,乙酰轉(zhuǎn)移酶 游離氨基乙?；疉AC核苷轉(zhuǎn)移酶

33、化 游離羥基核苷化AAD磷酸轉(zhuǎn)移酶 游離羥基核苷化APH質(zhì)粒介導(dǎo)，接合或轉(zhuǎn)座至敏感菌。,,,,氨基糖苷鈍化酶,不同的氨基苷類抗生素可為同一酶鈍化。同一鈍化酶可鈍化不同氨基苷類抗生素一種氨基苷類抗生素可存在多個結(jié)合點氨基苷類抗生素存在交叉耐藥性。,氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶,金葡菌，表葡菌，D組鏈球菌和革藍(lán)陰性菌產(chǎn)生胞內(nèi)酶質(zhì)?；蛉旧w編碼,抗菌藥物滅活酶

34、,細(xì)菌耐藥性最重要的機制是產(chǎn)生滅活酶革藍(lán)陽性菌產(chǎn)生的滅活酶是胞外酶，細(xì)菌數(shù)量與酶的濃度有關(guān)。產(chǎn)酶金葡菌少時，產(chǎn)酶少，藥敏敏感；青霉素存在時，酶增加（誘導(dǎo)）。產(chǎn)酶既報告耐藥。,通透性改變，抗菌藥物不易進(jìn)入,革藍(lán)陰性菌，LPS阻止疏水性抗菌藥物進(jìn)入細(xì)菌外膜存在多種孔蛋白，OmpF,OmpC細(xì)菌突變，丟失某種特異性孔蛋白，耐藥。,通透性改變，抗菌藥物不易進(jìn)入,銅綠假單胞菌，除藥物泵出體系外，外膜OprF缺失，藥物不易通過。銅綠

35、假單胞菌的外膜OprD缺失，亞胺培南耐藥。氨基苷類對革藍(lán)陽性菌耐藥，包壁厚。與破壞細(xì)胞壁藥物合用，協(xié)同作用。質(zhì)粒介導(dǎo)。,與頭胞菌素耐藥有關(guān)的外膜蛋白變化,Organism KD proteinProteus mirabilis 40Enterobacter cloacae 37,39-40Salmonella paratyphi A 41Salmonella muenc

36、hen 36 Bacteroides specise 50 (CID 1997,24(3):487-493),抗菌藥物作用靶位改變,二氫喋啶+PABA+L谷氨酸 四氫葉酸合成酶 磺胺藥、PAS 二氫葉酸 二氫葉酸還原酶 TMP 四氫葉酸 一碳基團(tuán) 活化型四氫葉酸 參

37、與核酸合成與蛋白質(zhì)合成,,,,,,,,,抗菌藥物作用靶位改變,喹諾酮類—DNA旋轉(zhuǎn)酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶IV） --DNA復(fù)制DNA旋轉(zhuǎn)酶 2個A亞單位和2個B亞單位,抗菌藥物作用靶位改變,ß-內(nèi)酰胺類抗生素作用于細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)如大腸桿菌有7中PBPs ， PBP1a，PBP1b（轉(zhuǎn)肽酶）， PBP2（形狀），PBP3

38、（分裂）， PBP4、PBP5、PBP6（羧肽酶）,抗菌藥物作用靶位改變,MRSA的耐藥機制PBP2a’的特點 具有PBP2a的幫助細(xì)菌合成細(xì)菌細(xì)胞壁的作用，但與β內(nèi)酰胺類抗生素的親和力極低。在β內(nèi)酰胺類抗生素存在的情況下，仍能“暗度陳倉”MRSA的治療，首選萬古霉素類。,與細(xì)菌耐藥有關(guān)的PBP改變,Organism PBP alterationS.aureus

39、 2a 3 S.pneumoniae 1a 2a 2x 2bE.faecalis 1 3E.coli 3P.aeruginosa 3Acinetobacter species 1 3H.influenzae

40、 3 4 5N.gonorrhoeae 1 2N.menigitidis 2 3B.fragilis 1 2PBP=青霉素結(jié)合蛋白 (CID 1997,24(3):487-493),抗菌藥物泵出機制,如大腸桿菌對四環(huán)素耐藥氯霉素泵出系統(tǒng)紅霉素泵出系統(tǒng)喹諾酮類泵出系統(tǒng),抗菌藥物作用靶位改變,二氫喋啶+P

41、ABA+L谷氨酸 四氫葉酸合成酶 磺胺藥、PAS 二氫葉酸 二氫葉酸還原酶 TMP 四氫葉酸 一碳基團(tuán) 活化型四氫葉酸 參與核酸合成與蛋白質(zhì)合成,,,,,,,,,β內(nèi)酰胺酶抑制劑,酶抑制劑 酶抑制廣度與深度 A組酶 B組酶 C組酶 D組酶克拉維酸 強 無 無 無舒巴坦

42、 強 無 弱 無他唑巴坦 強 無 稍強 無,β內(nèi)酰胺類抗生素的誘酶強度,替卡西林 輕 克拉維酸 中等哌拉西林 輕 舒巴坦 輕度阿洛西林 中 他唑巴坦 輕度頭胞唑林 高頭胞西丁

43、 高頭胞三嗪 中頭胞他啶 中頭胞哌酮 輕亞胺培南 高,常用的β內(nèi)酰胺類抗生素酶復(fù)合制劑,奧格門丁 克維 阿莫西林 ½ 或1/4 特美汀 克拉 替卡西林 1/1.5 優(yōu)立新 舒巴 氨芐西林 ½ 舒他西林 舒 氨芐

44、西林 1/1 舒普深 舒巴 頭胞哌酮 1/1他唑西林 他唑 哌拉西林 1/8 舒 頭胞他啶,一、耐藥監(jiān)測是經(jīng)驗用藥的基礎(chǔ)　　臨床醫(yī)師對各類感染選擇抗菌藥物主要原則是對病原菌有效；感染部位達(dá)到有效濃度及兼顧病人的生理病理、免疫狀態(tài)。在病原明確以前，對病原菌有效的抗菌藥物的選擇主要依賴于既往的耐藥監(jiān)測所得的某一病區(qū)、某一類感染的病原菌分布及耐藥狀況。,二、

45、為常見細(xì)菌感染的抗菌藥物選擇及抗生素使用指南提供依據(jù),1. 肺炎鏈球菌感染的治療：近年來主要關(guān)注的是青霉素耐藥水平，主要是高度耐藥(青霉素最低抑菌濃度≥2mg/L)的比例。在我國高度耐藥比例大約為5%左右，但近年的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)其中介率(青霉素最低抑菌濃度0.12～1mg/L)可達(dá)10%～20%。因此青霉素目前仍為肺炎鏈球菌感染的有效藥物，但必須注意其耐藥的存在，尤其是在肺炎鏈球菌腦膜炎、敗血癥治療時。,肺炎鏈球菌　　多項監(jiān)測顯示肺炎鏈球菌

46、對大環(huán)內(nèi)脂類及頭孢菌素類的耐藥性增長，特別是遠(yuǎn)東地區(qū)2000年P(guān)ROTEKT亞洲區(qū)的資料顯示：來自南韓、日本、香港的515株菌中，53%的菌株高耐青霉素(MIC≥2μg/ml)，15%為中度耐青霉素(MIC 0.12～1.0μg/ml)，而紅霉素的耐藥率(MIC≥1.0μg/ml)達(dá)80%。耐藥率最高的是南韓，其青霉素、紅霉素、阿奇霉素的耐藥率分別為72%、88%、79%。這與南韓ANSORP的結(jié)果、多倫多的Low報告的LIBRA數(shù)據(jù)均

47、相似。,2000～2001年全球肺炎鏈球菌對青霉素、紅霉素的耐藥率分別為36.3%(14.2%中耐、22.1%高耐)、31.0%。但當(dāng)前肺炎鏈球菌對青霉素的判定折點只適用于中耳炎及腦膜炎，但對于呼吸道感染，特別是肺炎，耐藥的判定應(yīng)當(dāng)為MIC≥4 μg/ml。,1998年，王輝等發(fā)現(xiàn)：北京地區(qū)兒童鼻咽部肺炎鏈球菌攜帶率為24.8%(244/985)，32/244(13.1%)的菌株低耐青霉素(MICs，0.094～0.25 g/ml)，3

48、株(1.2%)高耐青霉素(MICs，3 g/ml)[1]。2000～2001年，全國4城市，包括北京、沈陽、成都、廣州的數(shù)據(jù)顯示，12.1%～13.1%的菌株低耐青霉素，1.7%～2.3%高耐青霉素。由北京兒童醫(yī)院楊永弘教授的資料顯示，2001年在北京、上海和廣州的兒童中分離的肺炎鏈球菌，40%～49%的菌株對青霉素低耐，1.9%～10%對青霉素高耐。,肺炎鏈球菌對紅霉素的耐藥機制，各個地區(qū)有所不同。在阿根廷、瑞典、美國，mefA基因(

49、編碼主動外排泵)是主要的機制；而比利時、法國、荷蘭、葡萄牙、瑞士，ermB基因(編碼核糖體甲基化)是主要的機制。而北京的菌株也是以ermB基因為主。,全球范圍內(nèi)，肺炎鏈球菌對氟喹喏酮類的耐藥率普遍偏低。Kohno報告2000年全球左氧氟沙星的耐藥率平均為1.0%，各個國家有細(xì)微差異(德國0.3%、巴西0.4%、日本1.3%、加拿大1.4%、美國1.8%、南韓2.9%)，但香港高達(dá)14.3%。而另一項來自香港本地的資料顯示，耐氟喹諾酮類的

50、肺炎鏈球菌從1995年的＜0.5%升高到1998年的5.5%，而2000年，環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星的耐藥率分別達(dá)到17.8%、13.3%、12.8、12.2%、8.9%。,肺炎球菌感染的治療,青霉素敏感株（MIC0.0.3-0.06） 青霉素、氨芐西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、PRP 肺炎、中耳炎 大劑量阿莫西林或頭胞曲松 CNS 感染

51、 三代頭胞，萬古霉素 ，去甲萬古霉 素,PROTEKT監(jiān)測的全球1485株A群β-溶血鏈球菌對青霉素均敏感，但對紅霉素的耐藥率為9.5%，紅霉素耐藥率最高的是香港、西班牙、意大利，其耐藥率分別為28.0%、21.0%、24.5%。各個國家和地區(qū)紅霉素的耐藥機制不同。其它菌如流感嗜血桿菌、卡它莫拉菌中，β-內(nèi)酰胺酶的發(fā)生率分別為16.6%和94.7%。我國的

52、數(shù)據(jù)也與此相似。,2. 葡萄球菌感染的治療：主要是耐甲氧西林菌株所占的比例。由于耐甲氧西林葡萄球菌產(chǎn)生了新的PBP2a，對β-內(nèi)酰胺抗生素親和力較低，同時又有誘導(dǎo)mecA基因表達(dá)的作用，因此所有β-內(nèi)酰胺抗生素均不適用，往往需要選擇糖肽類抗生素如萬古霉素、去甲萬古霉素或替考拉寧進(jìn)行治療。國內(nèi)不同地區(qū)MRSA的分離率為同期分離金葡菌的25.9%～93.75%；院內(nèi)感染分離的金葡菌中MRSA占60%以上，耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌的比例更

53、高。不同的菌種選擇糖肽類抗生素的品種也有差別，由于替考拉寧對溶血葡萄球菌的作用較差，因此在溶血葡萄球菌感染選擇糖肽類抗生素時常選擇萬古霉素或去甲萬古霉素。,1996年日本報道第1株萬古霉素敏感性降低金葡菌臨床分離株（VISA，MIC＝8μg/ml），1997年繼續(xù)報導(dǎo)在日本醫(yī)院中此類中介水平的萬古霉素敏感性降低菌株廣泛傳播，占MRSA臨床分離株的10%～20%。但最新的調(diào)查否定了上述觀點。　　在日本全國278所醫(yī)院共收集6625株MR

54、SA對萬古霉素的MIC測定沒有超過2μg/ml者[9]。至2002年6月在美國共確認(rèn)8例VISA感染。而7月美國又報道從一名糖尿病合并慢性腎功能衰竭血液透析治療患者導(dǎo)管出口部位分離到世界上第1例萬古霉素耐藥金葡菌（MIC 128μg/ml），再次引起震動。,,耐萬古霉素腸球菌（VRE）于1986年在歐洲首先被檢測到，此后有大量報道。有3個主要表型（表2）。VanA基因位于質(zhì)粒轉(zhuǎn)座子（Th1546），它能轉(zhuǎn)移至其他G＋球菌，VanB基因位

55、于染色體，也有可能轉(zhuǎn)移至其他腸球菌，但VanC是不能誘導(dǎo)也不能轉(zhuǎn)移的，鵪鶉腸球菌（VanC-1）和鉛黃腸球菌（VanC-2）是唯一表達(dá)VanC耐藥的腸球菌，推測其耐藥是固有的。,Tn1546編碼9種多肽，分為4個功能組：轉(zhuǎn)定位功能組（ORF1和ORF2）、萬古霉素耐藥基因調(diào)節(jié)（VanR和VanS）組，藉depsipeptides致糖肽類耐藥（VanH,VanA,VanX）組和糖肽類耐藥非必須的輔助蛋白（VanY和VanZ）組。,2002

56、年美國的密芝根州報道了世界第一例攜帶VanA型VRSA[7]?；颊?，男性40歲，糖尿病、周圍血管炎、慢性腎衰。2001年4月，因糖尿病足接受多種抗生素，包括萬古霉素的治療。2002年4月，足指壞疽，發(fā)生MRSA菌血癥，使用萬古霉素、利福平治療，2002年6月，患者透析管處感染VRSA(萬古霉素的MIC＞128 μg/mL, 苯唑西林的MIC＞16 μg/mL)，這株菌對萬古霉素、替考拉寧的MIC分別為＞128 μg/mL，32μg/mL

57、， 含vanA、mecA。但它對氯霉素、利奈唑烷、四環(huán)素、 TMP/SMZ敏感。一周后拔管，同時使用TMP/SMZ，透析管處治愈，病情穩(wěn)定。此株菌報告美國的疾病控制中心(CDC)后，醫(yī)院及CDC高度警惕，對此病人采取極為嚴(yán)格的消毒隔離措施，防止VRSA的傳播。,2002年9月22美國的賓西法尼報道了世界第2例攜帶VanA型VRSA[8]。患者慢性足潰瘍、骨髓炎。足潰瘍培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)金葡菌，紙片法萬古霉素的抑菌圈為12mm，肉湯稀釋法測定的MI

58、C為32 μg/mL，這株菌含mecA和vanA，和第一株相似的是，它對氯霉素、利奈唑烷、米喏環(huán)素、鏈陽菌素、利福平、復(fù)方新諾明敏感。其遺傳圖譜和與第1例完全不同，與第一例無關(guān)。,耐酶青霉素,甲氧西林(Methicillin)耐夫西林(Nafcillin)異惡唑類青霉素 耐酸耐酶 苯唑西林(Oxacillin) 1 氯唑西林(Cloxacillin ) 1.5 氟氯西林(Flucloxacillin) 雙氯西

59、林(Dicloxacillin) 2,耐酶青霉素臨床應(yīng)用:,限于治療產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌 (金黃色葡萄球菌及凝固酶陰性 葡萄球菌)感染如敗血癥 ,心內(nèi)膜 炎等嚴(yán)重感染不用于MRSA,MRCoNS的治療.,金黃色葡萄球菌感染的治療,普通金葡菌 青霉素類 紅霉素 奎諾酮類 磺胺類等 產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶金葡菌 耐霉青霉素如苯唑

60、西林 氯唑西林、氟氯西林、雙氯西林耐甲氧西林金葡菌 輕度感染 利福平 SMZ-TMP 環(huán)丙沙新 嚴(yán)重感染 萬古霉素 去甲萬古霉素 壁霉素,3. 腸球菌感染的治療：腸球菌感染的治療最基本的抗生素使用類型是氨芐西林加慶大霉素，若對慶大霉素高度耐藥(慶大霉素最低抑菌濃度MIC≥1000mg/L時)，常由于氨基糖

61、甙類復(fù)合鈍化酶造成耐藥，常需選用糖肽類抗生素，若出現(xiàn)萬古霉素耐藥，能否選擇替考拉寧主要取決于是通過VanA還是VanB基因造成耐藥，若是通過VanB基因造成對萬古霉素耐藥，可選擇替考拉寧進(jìn)行治療。,VRE　　1988年歐洲首次報道VRE，該類菌在歐美的檢出率較高。在美國，1992年VRE的發(fā)生率為15～25%[9]；我國幾年來一直在5%左右。頭孢菌素、萬古霉素的大量使用、住院時間長、嚴(yán)重疾患等都是VRE感染的危險因素。目前，VRE分V

62、anA、VanB、VanC三個表型，其中VanA型的治療較為困難。此型對萬古霉素和替考拉寧均高度耐藥，如合并耐青霉素類、氨基糖甙類，最終可能無藥可用。這時可據(jù)藥敏嘗試氯霉素、四環(huán)素等藥。,腸球菌感染的治療,普通腸球菌 青霉素或氨芐西林加鏈霉 素一般耐藥腸球菌感染的治療 萬古霉素,VRE的治療,Van A pnc s

63、 pnc+genta pnc r 非HLAR PNC+TEICO+GENTAVan B HLAR TEICO, 新生+喹諾酮類 非HLAR TEICO+GENTAMULTI VRE

64、 正在研究,4. 銅綠假單胞菌感染：由于存在膜通透性低、生物被膜、產(chǎn)生頭孢菌素酶、金屬酶及主動外排等耐藥機制，對許多抗菌藥物天然耐藥。即使對其作用比較強的碳青霉烯類抗生素亞胺培南和美羅培南、三代頭孢菌素的頭孢他啶、第四代頭孢菌素頭孢吡肟、復(fù)合制劑頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦、氨基糖甙類的阿米卡星及喹諾酮類的環(huán)丙沙星，近年大醫(yī)院的耐藥監(jiān)測發(fā)現(xiàn)其敏感率均在85%以下。并在耐藥監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類抗生素與頭孢菌素僅存在

65、部分交叉耐藥，因此碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌的感染仍有許多可選頭孢他啶，同樣頭孢他啶耐藥銅綠假單胞菌感染仍有許多可選碳青霉烯類抗生素。,抗假單胞菌青霉素,羧芐西林已少用替卡西林 主用于治療綠膿桿菌感染磺芐西林 森西林 呋芐西林苯咪唑西林(脲基青霉素) 阿洛西林 美洛西林 哌拉西林 阿伯西林以上青霉素除對綠膿桿菌作用較強外,部分對有些革蘭陰性桿菌也有較強作用,但不如氨基苷類抗生素.如哌拉西林

66、,美洛西林,三代頭孢菌素,特點 1，抗金葡菌等G+菌不如一，二代2，對G-菌優(yōu)于第二代：抗一般G-作用↑；抗菌譜↑如吲哚+變形桿菌，腸桿菌，沙雷菌，類桿菌，檸捫酸桿菌等G-桿菌；頭孢哌酮，頭孢他定，頭孢咪唑，頭孢匹胺對綠膿桿菌有效。3，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。,5. 肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌感染治療：耐藥監(jiān)測的主要任務(wù)是超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的檢出率及治療藥物的體外抗菌活性比較。由默沙東公司資助的全國近30家醫(yī)院參與的連續(xù)監(jiān)

67、測發(fā)現(xiàn)ESBLs在大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌中的檢出率由1994年的10%左右上升到2002年的35%左右，因此在治療這類細(xì)菌引起的感染時需充分重視ESBLs的存在?？股貙Ξa(chǎn)ESBLs菌株體外抗菌活性監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，碳青霉烯類一直維持強的抗菌活性，復(fù)合制劑中有治療作用的頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦存在10%左右的耐藥，因此在重癥感染時，主張選擇碳青霉烯類；國外認(rèn)為有治療作用的環(huán)丙沙星，無論是產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌還是肺炎克雷伯菌，國

68、內(nèi)的敏感率僅20%～30%，不推薦使用于產(chǎn)ESBLs菌株的治療。,ESBL是由革蘭陰性菌產(chǎn)生的能破壞三代頭孢菌素及氨曲南的一類酶。自1983年首次在歐洲報道以來，目前已有上百種類型。ESBL由質(zhì)粒介導(dǎo)，最常見于肺炎克雷伯菌、大腸桿菌。奇異變形桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌中ESBL的報道也在增加。ESBL的危險因素同其它院內(nèi)感染類似，即三代頭孢菌素的使用、介入性操作、病情重、住院時間長等。,一項全國7個城市14家醫(yī)院參加的NPRS(醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥性