抗心律失常藥物使用原則與進(jìn)展

1、抗心律失常藥物使用原則與進(jìn)展,講 座 內(nèi) 容,抗心律失常藥物的使用原則常用的抗心律失常藥物評(píng)價(jià)抗心律失常藥物的聯(lián)合應(yīng)用新的抗心律失常藥物,一、抗心律失常藥物使用原則,導(dǎo)管室,存在問(wèn)題： 1）有一定的適用范圍 2）受經(jīng)濟(jì)、技術(shù)條件等因素限制,非藥物療法：消融、除顫、起搏應(yīng)用發(fā)展迅速，但也有局限性,心律失常的藥物治療,地位：藥物是預(yù)防和治療快速心律失常的主要方法問(wèn)題：AAD只改善電生理特性，不改變心律失常的基質(zhì)，只是一種對(duì)癥

2、治療AAD存在致心律失常作用及其它副作用,CAST試驗(yàn),心律失常藥物治療的困境—兩難境地,心梗后患者使用Ⅰ類(lèi)藥物（氟卡尼、恩卡尼等）抑制室性早搏,結(jié)果：室性早搏減少，死亡率增加,N Engl J Med 1991;324:781-788,抗心律失常藥物,,電生理作用,,,新的心律失常,原有心律失常惡化,治療,不治療： 癥狀明顯，影響生活質(zhì)量； 病情惡化等,,副作用,心律失常藥物治療的困境—兩難境地

3、,心律失常的治療目的,1.緩解消除心律失常引起的癥狀2.及時(shí)糾正心律失常引起的血流動(dòng)力學(xué)障礙3.立即終止致命性心律失常4.阻止心律失常對(duì)心臟和人體的進(jìn)一步損害（電重構(gòu)，栓塞）,有癥狀的心律失常致命性或潛在致命性的心律失常,心律失常的治療適應(yīng)癥,心律失常的治療方法,1.病因治療和消除誘因 2.終止心律失常引起嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)障礙（極快室率Af、持續(xù)性VT、尖端扭轉(zhuǎn)型VT、VF、Vf、全心停搏） 3.個(gè)體化的方案：良性（功能性）

4、、潛在惡性（有害）、惡性（嚴(yán)重）,二、常用抗心律失常藥物評(píng)價(jià),抗心律失常藥物分類(lèi),Ⅰ類(lèi)：鈉通道阻滯劑 ⅠA類(lèi)：如奎尼丁、普魯卡因胺 ⅠB類(lèi)：如利多卡因、美西律（慢心律） ⅠC類(lèi)：如氟卡因、普羅帕酮、莫雷西嗪Ⅱ類(lèi)：β受體阻滯劑Ⅲ類(lèi)：鉀復(fù)極電流阻滯劑 如胺碘酮、索他洛爾、伊布利特、多非利特Ⅳ類(lèi)：鈣拮抗劑 如維拉帕米、地爾硫卓,,鈉通道阻滯劑增加死亡率?-阻滯劑減少死亡率胺碘酮不增

5、加死亡率鈣拮抗劑為中性結(jié)果*研究對(duì)象：主要為心梗后、心衰患者,各類(lèi)抗心律失常藥物治療對(duì)病死率的影響,各類(lèi)抗心律失常藥物的臨床應(yīng)用評(píng)價(jià),I 類(lèi)藥： 包括IA、IB、IC三個(gè)亞類(lèi)對(duì)病態(tài)心肌、重癥心功能障礙和缺血心肌，有致心律失常和負(fù)性肌力作用，易誘發(fā)致命性VT/VF，可能增加患者的死亡率，對(duì)心梗后或心功能不全病人不宜使用?？砂踩赜糜跓o(wú)明顯器質(zhì)心臟病的患者。,I類(lèi)抗心律失常藥物,普羅帕酮為ⅠC類(lèi)藥物，鈉通道阻滯作用強(qiáng)，有廣譜抗

6、心律失常作用，臨床應(yīng)用廣泛。不宜用于明顯器質(zhì)性心臟病和Brugada綜合征患者。無(wú)器質(zhì)性心臟病和心功能正常者，下列情況可使用：終止陣發(fā)性室上速、近期房顫的復(fù)律、室早、非持續(xù)性室速。,I類(lèi)抗心律失常藥物,利多卡因?qū)佗馚類(lèi)藥，終止AMI的VT有效，對(duì)房性心律失常無(wú)效。在AMI患者中不推薦常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用下列情況胺碘酮療效優(yōu)于利多卡因：AMI伴血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定VT，無(wú)脈搏VT/VF、心臟停搏復(fù)蘇，慢性心衰并室性心律失常/VT。,Ⅱ類(lèi)抗心

7、律失常藥物(β受體阻滯劑),通過(guò)阻滯β受體、對(duì)抗交感活性，起到廣泛的離子通道阻滯作用（減少Na+、Ca++內(nèi)流和K+外流) ；有抗室顫和降低猝死作用，目前已作為心梗后和心衰病人的基本用藥；尤其適用于交感神經(jīng)激活狀態(tài)和交感風(fēng)暴時(shí)。,Ⅱ類(lèi)抗心律失常藥物(β受體阻滯劑),適用于下列與交感活性升高有關(guān)的心律失常：AMI、心衰、圍手術(shù)期、甲亢、體力和精神負(fù)荷所致的心律失常；缺血性心臟病、心梗后、心衰SCD的預(yù)防；控制房顫的心室率，預(yù)

8、防房顫復(fù)發(fā)；減少陣發(fā)室上速發(fā)作，減慢不恰當(dāng)竇性心動(dòng)過(guò)速的心率；用于洋地黃過(guò)量引起的快速心率，長(zhǎng)QT綜合征，二尖瓣脫垂引起的室性心律失常。,Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物(鉀復(fù)極電流阻滯劑),胺碘酮：無(wú)明顯負(fù)性肌力作用和致心律失常作用適用于伴有器質(zhì)性心臟病的復(fù)雜室性心律失常，特別適用于有心功能不全者；可用于SCD的二級(jí)預(yù)防和植入ICD者減少放電次數(shù)?？捎糜诜款澋膹?fù)律和竇律的維持。但胺碘酮總的長(zhǎng)期生存益處有爭(zhēng)議，長(zhǎng)期應(yīng)用胺碘酮帶來(lái)復(fù)雜的藥

9、物相互作用，以及涉及到肺、肝、甲狀腺和皮膚的副作用不容忽視。,Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物,索他洛爾：索他洛爾和胺碘酮相似，有抑制室性心律失常的作用，對(duì)預(yù)防房顫也有效，但致心律失常作用較強(qiáng)，沒(méi)有明顯的改善生存的作用。,Ⅳ類(lèi)抗心律失常藥物(鈣通道阻滯劑),維拉帕米和地爾硫卓終止陣發(fā)性室上速有效可有效控制房撲、房顫的心室率并對(duì)轉(zhuǎn)律后竇性心律的維持部分有效用于終止觸發(fā)活動(dòng)引起的特發(fā)性室速和聯(lián)律間期極短的TDP有效負(fù)性肌力作用弱于β受體阻滯劑

10、，伴高血壓、冠心病及合并輕中度心功能受損者可優(yōu)先考慮使用，禁用于預(yù)激伴旁路前傳的房撲、房顫,三、抗心律失常藥物聯(lián)合應(yīng)用,抗心律失常藥物的聯(lián)合治療,― 降壓、降糖、降脂治療策略，強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥― 抗心律失常藥物的聯(lián)合治療 ？,初步觀(guān)察，可能比單用有效的聯(lián)合治療建議： ( 缺乏系統(tǒng)、嚴(yán)格對(duì)照、大人群的長(zhǎng)期研究 ) Ⅰb+Ⅰc，Ⅰc+Ⅱ，Ⅰb+Ⅲ，Ⅲ+Ⅱ，Ⅰa+Ⅰb，Ⅰa+Ⅰc 通常情況下不推薦

11、多種AAD的聯(lián)合應(yīng)用（急診例外） 值得深入研究的幾類(lèi)聯(lián)合用藥 Ⅰc + bB 胺碘酮 + bB Ⅰb +Ⅰc,CAST 亞組分析,CAST總?cè)脒x病例：3549例 Ic vs placebo亞組分析：1735例AMI后室性心律失常，EF?40％，長(zhǎng)期治療Ic vs placeboBB組（516例）vs 無(wú)BB組（1219例）2.5年,Kennedy HL, et al.

12、 Am J Cardiol 1994; 74: 674-680,CAST試驗(yàn)中只有?-受體阻滯劑能降低死亡危險(xiǎn),Kennedy HL, et al. Am J Cardiol 1994; 74: 674-680,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.25 0.5 1 2 4,0.25 0.5 1 2 4

13、,b受體阻滯劑鈣拮抗劑英卡胺/氟卡胺莫雷西嗪,所有原因的死亡,心律失常的死亡或心臟驟停,相對(duì)危險(xiǎn)度,相對(duì)危險(xiǎn)度,死亡率↓ 死亡率↑ 死亡率↓ 死亡率↑,3549例,Kennedy HL et al. Am J 1994; 74:674-680,Kennedy HL et al. Am J 1994; 74:674-680,胺碘酮 + β阻滯劑,ICD后 appropriate and inapprop

14、riate shock 8項(xiàng)臨床試驗(yàn) 1889例 胺碘酮 + b阻滯劑 降低ICD電擊頻率優(yōu)于Sotald, bB單用,Eur Heart J 2007, 28:469JAMA (OPTIC) 2006, 295:165,四、新的抗心律失常藥物,新型Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物,ibutilide和dofetilide已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床，Azimilide、Dronedaron

15、e、Tedisamil和Trecetilide正處于臨床試驗(yàn)階段。 此類(lèi)藥物主要特點(diǎn)藥理作用更為單純，主要通過(guò)阻斷延遲整流鉀電流（Ik）或瞬間外向鉀電流（Ito）而延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程及心肌組織的有效不應(yīng)期；無(wú)心臟抑制作用；主要副作用是TdP，多發(fā)生在用藥早期，應(yīng)早期監(jiān)護(hù)下用藥及根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。,新型Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物,伊布利特(Ibutilide) 1995年12月獲FDA批準(zhǔn)，1996年在美國(guó)上市。國(guó)內(nèi)已有產(chǎn)品上市。用于

16、治療急性房顫與房撲，靜脈給藥，80%患者給藥后在30分鐘內(nèi)見(jiàn)效，房撲轉(zhuǎn)復(fù)成功率為48%～70%，房顫為22%～43%，療效優(yōu)于傳統(tǒng)藥物；具有增加房顫經(jīng)胸電復(fù)律成功率的作用。主要副作用是TdP，沒(méi)有負(fù)性肌力作用，也沒(méi)有胺碘酮的毒性反應(yīng)。,新型Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物,多非利特(Dofetilide)由美國(guó)輝瑞公司研制開(kāi)發(fā)，獲得FDA批準(zhǔn)后于2000年在美國(guó)首次上市。對(duì)于房顫和房撲的復(fù)律和竇律的維持有較好效果。該藥口服吸收良好，生物利用

17、度90%，半衰期7～13小時(shí)?？捎糜诔溲孕乃セ颊?。,新型Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物,Dronedarone為不含碘的苯比呋喃類(lèi)衍生物，其結(jié)構(gòu)和特征與胺碘酮類(lèi)似，因其組成部分中無(wú)碘元素，故臨床應(yīng)用可能更為安全。目前已經(jīng)完成從基礎(chǔ)到臨床的前期工作，進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。臨床研究結(jié)果表明，其用于房顫復(fù)律及竇律的維持有效且安全，不良反應(yīng)少。,ATHENA試驗(yàn)的設(shè)計(jì),,,前瞻性雙盲試驗(yàn)，在伴或不伴其他風(fēng)險(xiǎn)因素的房撲/房顫患者* ，評(píng)估決奈達(dá)隆預(yù)防因

18、心血管疾病住院或任何原因死亡的療效,決奈達(dá)隆 400 mg BID （n=2301）,安慰劑 （n=2327）,12 – 30 個(gè)月,伴其他風(fēng)險(xiǎn)因素的房撲/房顫患者*,雙盲,* 年齡≥75歲或≤75歲，伴高血壓、糖尿病、曾患卒中/TIA，LAD >50 mm或LVEF ≤0.40,,R,,,Hohnloser SH et al. ATHENA Investigators. N Engl J Med. 2009 Feb 12;36

19、0(7):668-78.,ATHENA試驗(yàn)結(jié)論,這些結(jié)果是在安全性相當(dāng)好的情況下得到的，包括致心律失常和器官毒性的風(fēng)險(xiǎn)都很低,決奈達(dá)隆可以降低因心血管疾病住院或死亡的發(fā)生率 （25%）（主要終點(diǎn)）,決奈達(dá)隆降低心血管死亡率 （29%），包括心律失常致死明顯減少（45%）,DYONISOS–研究目的,主要目的證明決奈達(dá)隆在AF的藥物轉(zhuǎn)復(fù)、電轉(zhuǎn)復(fù)或自發(fā)轉(zhuǎn)復(fù)后控制竇性心律方面是否優(yōu)于胺碘酮次要目的評(píng)估與胺碘酮相比決奈達(dá)隆的安全性,J&#

20、160;Cardiovasc Electrophysiol, Vol. 21, pp. 597-605, June 2010,DYONISOS –初步結(jié)論,復(fù)律后房顫的復(fù)發(fā)率，決奈達(dá)隆組高于胺碘酮組（63% VS 42%）安全終點(diǎn)，即不良反應(yīng)發(fā)生率，決奈達(dá)隆組明顯少于胺碘酮組,,,,,抗心律失常藥物在臨床應(yīng)用廣泛，但療效卻遠(yuǎn)不盡人意，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)每個(gè)患者的具體情況，參