乙肝相關(guān)性腎炎的病理診斷及治療進(jìn)展

1、乙肝相關(guān)性腎炎病理診斷及治療進(jìn)展,,1970年，Gocke等首先報(bào)道了乙型肝炎病毒感染可以導(dǎo)致結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(PAN)發(fā)生并引起腎臟損害1971年，Combes等報(bào)道一例輸血后肝炎患者，16個(gè)月后發(fā)生腎病綜合征，病理證實(shí)為膜性腎病，并在腎小球內(nèi)發(fā)現(xiàn)HBsAg沉積，提示HBV抗原與腎小球腎炎有關(guān)1989年10月，由國(guó)內(nèi)有關(guān)專家召開了乙型肝炎相關(guān)性腎炎專題研討會(huì)，命名為乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎(Hepatitis B virus a

2、ssociated glomerulonephritis)。,流行病學(xué),全世界大約有 4.0 億人口感染有 HBV，在這些感染者中約高達(dá) 16%的人群存在肝外表現(xiàn)，其中，腎小球腎炎占 3%。我國(guó) HBV 攜帶者高達(dá) 10%-15%，同時(shí)伴發(fā)腎小球腎炎的發(fā)生率為 6.8%-20%。慢性 HBV 感染有著明顯的地域分布特點(diǎn)。我國(guó)、東南亞及熱帶非洲等地區(qū)為高流行地區(qū)。,發(fā)病機(jī)制,循環(huán)免疫復(fù)合物和原位免疫復(fù)合物沉積---HBV-GN 的主要

3、發(fā)病機(jī)制。1）循環(huán)免疫復(fù)合物沉積：人體一旦感染 HBV 后，機(jī)體可在循環(huán)中依次產(chǎn)生抗HBC 抗體，抗HBe 抗體及抗HBs 抗體，從而形成相應(yīng)的免疫復(fù)合物沉積于腎組織，并通過激活補(bǔ)體和免疫球蛋白導(dǎo)致腎臟損傷。2）原位免疫復(fù)合物沉積：Lai 等報(bào)道HBV-GN 上皮下沉積的主要致病抗原為 HBeAg，故認(rèn)為以該抗原成分為主的原位免疫復(fù)合物的沉積參與了 HBV-GN 的發(fā)病。,,病毒直接感染腎臟所致?lián)p傷在 HBV-GN 的腎小球內(nèi)

4、皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞中均能檢測(cè)出HBV-DNA,陽(yáng)性率為 66.7%~85％。已知 HBcAg 不會(huì)出現(xiàn)在血循環(huán)中，但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腎組織中 HBcAg 的陽(yáng)性率較高，認(rèn)為 HBcAg 與 HBV-DNA 的存在密切相關(guān)，同時(shí)研究提示：在腎單位和腎間質(zhì)中 HBV DNA 存在時(shí)間越長(zhǎng)，HBV-GN 患者的臨床表現(xiàn)越重。,,病毒變異與腎組織損傷之間的關(guān)系病毒的抗原變異使機(jī)體的免疫系統(tǒng)對(duì)之無(wú)法識(shí)別，從而導(dǎo)致感染持續(xù)存在，最近

5、亦有學(xué)者報(bào)道，HBV S基因突變可能與 HBV-GN 的發(fā)病有關(guān)。,,遺傳因素國(guó)內(nèi)外學(xué)者均認(rèn)為 HBV-GN 與人類白細(xì)胞抗原之間有一定的關(guān)聯(lián)據(jù)報(bào)道：HBV-GN 患者腎組織 HLA-Ⅱ抗原陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)顯著高于原發(fā)性腎小球腎炎及健康對(duì)照組，說明腎組織 HLA-Ⅱ類強(qiáng)烈表達(dá)者易發(fā)生 HBV-GN park 等學(xué)者研究表明：不同的 HLA-DR2 等位基因與不同的 HBV-GN 病理亞型有關(guān)，DRB1*1502 與膜增性腎小球腎炎

6、有關(guān)，DRB1*1501 與膜性腎病有關(guān)，DQB1*0601 也與乙肝相關(guān)性膜增生性腎小球腎炎有關(guān)Bhimma 等提示 HLA-Ⅱ類抗原中 DQB1* 0603 基因可能是黑人兒童 HBV-MN 的易感基因,,免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂Lin 等發(fā)現(xiàn)乙肝相關(guān)性模性腎?。℉BV-MN）患者 CTL 的活性較 HBV 攜帶者低，前者的 IL-2、IFN-γ水平亦均較 HBV 攜帶者低，但 IL-10 水平較后者高，提示HBV-MN 患者對(duì)免疫

7、復(fù)合物的清除障礙。兒童 HBV-GN 發(fā)病率較成人高可能與兒童免疫清除系統(tǒng)發(fā)育不健全有關(guān)，隨著免疫系統(tǒng)功能逐漸發(fā)育完善,部分患兒的腎病可獲得自發(fā)緩解，這一事實(shí)也證實(shí)了免疫系統(tǒng)功能缺陷可能為 HBV-GN 的發(fā)病機(jī)制之一,,自身免疫反應(yīng)在 40%以上的狼瘡腎炎的腎組織中可找到 HBV 抗原，其與 HBV-GN 在病理表現(xiàn)上有時(shí)十分相似，免疫熒光檢查亦可出現(xiàn)“滿堂紅”現(xiàn)象，故提示兩者在發(fā)病機(jī)制上可能有相似之處。,臨床表現(xiàn),兒童和青少年

8、多見，男性遠(yuǎn)多于女性，約為3.8：1。臨床表現(xiàn)為腎病綜合征或蛋白尿，可伴有鏡下血尿。高血壓發(fā)生率小于25％。多垂直傳播，少有活動(dòng)性肝炎病史。在成人，血尿明顯，約40％有高血壓，20％腎功能不全，常有肝炎感染史，多在感染后6個(gè)月到幾年內(nèi)發(fā)病。15-64％有血補(bǔ)體下降。血清免疫學(xué)檢查，幾乎都有HBsAg和抗HBc陽(yáng)性，60-80％HBeAg陽(yáng)性。東亞地區(qū) HBV-GN 的臨床特點(diǎn)與世界其他區(qū)域的有所差異，泰國(guó)HBV-GN 以無(wú)癥狀性

9、血尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)，其次為水腫及高血壓。,預(yù)后,乙肝相關(guān)性膜性腎炎有自發(fā)緩解的可能，尤其是在兒童和青少年。有報(bào)道約50％的兒童患者在6個(gè)月內(nèi)自發(fā)緩解。Gilbert報(bào)道在70例兒童乙肝相關(guān)性膜性腎炎患者中，平均蛋白尿時(shí)間為30個(gè)月，4年有64％可以緩解，而10年時(shí)有84％可以緩解，2.5％發(fā)展為腎衰竭。,診斷,乙肝相關(guān)性腎炎的診斷必須具備以下三條：(1)血清學(xué)HBV抗原陽(yáng)性，(2)有腎小球腎炎的表現(xiàn)并除外狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎小球疾病

10、，(3)腎組織病理找到HBV抗原。第三條為必需條件。,病理,腎臟病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)多樣，可見膜性腎?。?MN）、膜增殖性腎小球腎炎（MPGN）、系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN）、IgA腎?。↖gAN）、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥（FSGS），局灶節(jié)段性系膜增生性腎小球腎炎（ FsPGN）、微小病變性腎小球腎炎（ MCD）、硬化性腎小球腎炎（ SGN）MN最常見，但未成人組比例更高，MPGN在成人患者中明顯更多見半數(shù)以上免疫組化顯示免疫

11、復(fù)合物類沉積似“滿堂亮”者,,,腎內(nèi)小動(dòng)脈病變,病理表現(xiàn)以動(dòng)脈管壁增厚最常見，動(dòng)脈透明樣變、纖維化及洋蔥皮樣改變也不少見。不同類型的腎臟病理患者其腎內(nèi)小動(dòng)脈病變發(fā)生率及嚴(yán)重程度各不同，SGN、MPGN腎內(nèi)小動(dòng)脈病變發(fā)生率最高，程度也較重，F(xiàn)SGS、IgAN及MN次之，其余類型也都能見到血管病變，但發(fā)生率和程度都較輕,,治療,目前尚無(wú)特效治療方法抗病毒治療免疫抑制劑中藥,抗病毒治療原則,中國(guó)、歐洲、美國(guó)以及亞太肝病協(xié)會(huì)制定的指南

12、均將ALT水平升高和(或)肝組織炎癥壞死作為慢性乙型肝炎患者開始抗病毒治療的關(guān)鍵因素。HBV-GN的抗病毒治療也應(yīng)該參考和遵循此原則。但需長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制藥物，相當(dāng)部分患者可發(fā)生HBV的再激活，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝功能衰竭甚至死亡。因此，這類患者則不論血清HBV-DNA水平如何均需抗病毒治療。,,目前公認(rèn)的抗病毒治療藥物有兩類。一、短程治療，以獲得持續(xù)應(yīng)答和長(zhǎng)期緩解，這類藥物以干擾素為代表；二、長(zhǎng)期維持治療，以核苷(酸)類藥

13、物為代表,干擾素,不直接殺滅病毒，通過受體激活細(xì)胞的抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用。推薦治療劑量：500萬(wàn)u，每周3次，皮下注射，療程4—6月。不良反應(yīng)有：流感樣癥狀，骨髓抑制，抑郁，自身免疫病等。,,優(yōu)點(diǎn)：對(duì)HBV感染具有抗病毒和免疫調(diào)控雙重作用。HBeAg血清轉(zhuǎn)換率較高，少部分獲得持續(xù)HBV-DNA低于檢測(cè)水平的患者有可能出現(xiàn)HBsAg的陰轉(zhuǎn)缺點(diǎn)：發(fā)熱、白細(xì)胞減少、精神壓抑等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，其免疫增強(qiáng)作用使其不適宜于自身免疫性疾病

14、治療，干擾素在HBV-GN治療中受限。,核苷(酸)類藥物,已應(yīng)用于臨床的有5種，拉米夫定，恩替卡韋和替比夫定屬核苷類似物；阿德福韋和替諾福韋屬核苷酸類似物，其中替諾福韋尚未在我國(guó)批準(zhǔn)上市用于抗HBV治療。拉米夫定、替比夫定、阿德福韋較早應(yīng)用于臨床，因其DNA多聚酶只要有1～2個(gè)基因位點(diǎn)發(fā)生變異就可發(fā)生病毒復(fù)制，屬低-中度耐藥基因屏障藥物，目前指南建議將其作為第二線抗HBV藥物。恩替卡韋、替諾福韋因其DNA多聚酶需累積產(chǎn)生3個(gè)基因

15、位點(diǎn)變異，才可發(fā)生病毒復(fù)制，屬高度耐藥基因屏障藥物，目前世界絕大部分指南推薦其作為一線抗HBV藥物。,拉米夫定,主要適用于治療前ALT 水平較高，HBV DNA 水平較低的患者，可在使用糖皮質(zhì)激素或其他細(xì)胞毒藥物前2～4周前使用。推薦用法：100mg，每日一次，療程至少一年。無(wú)不良反應(yīng)可延長(zhǎng)至HBeAg／抗HBe血清轉(zhuǎn)換，斑點(diǎn)雜交法HBV -DNA陰性(或PCR法病毒載量小于105拷貝／ml)，然后繼用6個(gè)月。,阿德福韋酯,阿德福韋酯

16、耐藥發(fā)生率稍低于拉米夫定、替比夫定。抑制病毒能力相對(duì)較弱，起效相對(duì)較慢，大劑量使用時(shí)有腎臟毒性作用，適用拉米夫定、替比夫定及恩替卡韋耐藥的替代或聯(lián)合治療。治療過程中應(yīng)注意腎功能的觀察，腎功能不全患者用藥量亦應(yīng)根據(jù)腎小球?yàn)V過率作適當(dāng)調(diào)整。,恩替卡韋,2005 年獲FDA 批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎,是一種很強(qiáng)抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的核苷類抗病毒藥物。2009 年第4 版《慢性乙型肝炎臨床指南》推薦將恩替卡韋作為治療HBV 的一線藥物。有

17、學(xué)者給予1 例HBV - MN 成年患者干擾素治療未見好轉(zhuǎn)后,改為恩替卡韋單一治療2 月后,獲得完全緩解。,,恩替卡韋能強(qiáng)效抑制HBV的DNA聚合酶，迅速降低體內(nèi)HBV復(fù)制水平，無(wú)腎毒性，具高耐藥基因屏障，病毒變異的發(fā)生率低。恩替卡韋能較好地防止非活動(dòng)性HBsAg攜帶的腎移植受者HBV的再激活，對(duì)乙肝相關(guān)性腎炎有良好的肝、腎保護(hù)作用。對(duì)于HBV-GN患者如果不考慮經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，無(wú)論HBV感染處于何種類型，均可作為首選。,替諾福韋,抗HB

18、V作用明顯優(yōu)于阿德福韋。替諾福韋與阿德福韋比較，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為93％：63％。替諾福韋耐藥率發(fā)生低，患者累計(jì)治療5年未發(fā)現(xiàn)臨床耐藥，更不清楚會(huì)有何種HBV基因位點(diǎn)變異方式。但已有報(bào)道替諾福韋可引起范可尼綜合征和腎衰竭。盡管替諾福韋抗HBV強(qiáng)效，耐藥發(fā)生率低，因?yàn)闈撛诘哪I毒性，一些專家建議盡量避免使用于HBV相關(guān)性腎損害患者。,,單純的抗病毒治療是普遍認(rèn)為的有效治療方式Fabrizi等對(duì)干擾素治療HBV-GN的療效及安全性進(jìn)

19、行了Meta分析，結(jié)果顯示蛋白尿的持續(xù)緩解率達(dá)50%，且停藥6個(gè)月以上病情穩(wěn)定；張渝等相繼對(duì)抗病毒治療HBV-GN的療效進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果均證明了抗病毒IFN-α和拉米夫定）治療能有效緩解蛋白尿、促進(jìn)HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換、抑制HBV復(fù)制。,激素治療,在 HBV-GN 的治療中，激素的作用目前尚無(wú)統(tǒng)一觀點(diǎn)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，激素及其類似物可延緩宿主對(duì) HBV 的清除能力，乙肝病毒復(fù)制增強(qiáng)，從而加重肝腎的損傷。張渝對(duì)單純激素治療HBV-

20、GN的療效進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示治療組與對(duì)照組相較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,,一部分臨床學(xué)者認(rèn)為激素或免疫抑制劑能有效阻止HBV-GN腎功能惡化。 Xiao-Yong Zheng首次對(duì)激素或免疫抑制劑與抗病毒聯(lián)合治療HBV-GN的療效進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示蛋白尿的緩解率達(dá)到83%，且能顯著提高血清白蛋白水平，整個(gè)隨訪過程中無(wú)肝腎功能損害及HBV復(fù)制加劇。但這項(xiàng)研究為基于自身的前后對(duì)照研究，因此可信度較低,,★因此大多研究認(rèn)為在HBe

21、Ag 陰性、肝功基本正常、HBV DNA 陰性或者滴度較低的情況下,腎活檢證實(shí)為HBV - MN 的患者,可考慮小劑量短療程（小于8周）激素聯(lián)合免疫抑制劑和(或)抗病毒治療,同時(shí)給予利尿消腫、保護(hù)肝功、抗凝等對(duì)癥支持治療,定期監(jiān)測(cè)患者肝功、腎功、HBV DNA、乙肝標(biāo)志物等。,霉酚酸酯治療,霉酚酸酯（MMF）作為一種新型免疫抑制劑已用于各種原發(fā)及繼發(fā)性腎小球疾病的治療；有學(xué)者研究觀察到霉酚酸酯能抑制HBV 的復(fù)制. 但霉酚酸酯在治療

22、乙肝相關(guān)性腎病上因其病理類型不同，療效也不同，對(duì)系膜增生性及膜性腎病起效快、療效好，對(duì)系膜毛細(xì)血管性腎炎次之，對(duì)局灶階段性腎小球硬化較差。目前對(duì)于驍悉治療HBV -MN的機(jī)制、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、預(yù)后等方面的研究較少,有待進(jìn)一步多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)探索。,鈣神經(jīng)蛋白抑制劑,主要包括環(huán)孢霉素和普樂可復(fù)(FK -506)FK -506 免疫抑制作用是環(huán)孢霉素的32 ~100 倍,且具有較低的肝腎毒性、而且具有親肝效應(yīng),可促進(jìn)肝細(xì)胞的

23、再生和修復(fù)雖然多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)FK506對(duì)激素抵抗性膜性腎病患者、對(duì)細(xì)胞毒藥物不能耐受的膜性腎病患者、對(duì)膜性狼瘡性腎炎患者和兒童膜性腎病患者都有顯著療效。但HBV -MN 作為膜性腎病的一種,普樂可復(fù)對(duì)其是否能收到類似的效果,目前尚缺乏足夠研究,來(lái)氟米特,來(lái)氟米特是一種新型的具有抗增殖活性的異惡唑類免疫抑制劑。盡管國(guó)外學(xué)者在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)來(lái)氟米特會(huì)導(dǎo)致乙肝病毒復(fù)制的增加,但在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),給14 例HBV - GN 成年患者用來(lái)氟

24、米特、潑尼松和拉米夫定聯(lián)合治療3 個(gè)月后,完全緩解5 例(35. 7%),部分緩解7 例(50%),總有效率85. 7% 但由于目前研究該領(lǐng)域文章較少,其機(jī)制、療效、劑量等有仍存在諸多爭(zhēng)議,聯(lián)合治療,單藥治療 HBV-GN 具有一定的局限性，聯(lián)合用藥已成為研究熱點(diǎn)。孫希平等研究了用阿德福韋酯加糖皮質(zhì)激素治療 29 例乙肝相關(guān)性腎炎的患者，治療后隨訪 12 個(gè)月，總有效率達(dá) 86.2%，療效顯著，且安全費(fèi)用低。張文杰等將 63

25、 例患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組 30 例給予拉米夫定口服抗病毒治療，治療組 33 例在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用中藥肝腎合劑治療,治療組總有效率為 90.9%，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，對(duì)照組總有效率為 70.8%。,血清學(xué)陰性的乙肝相關(guān)性腎炎,血清HBV標(biāo)志物全陰性或HBV標(biāo)志物僅HBsAb陽(yáng)性，無(wú)慢性乙肝病史,HBV-DNA病毒載量<103拷貝／ml，腎小球中檢測(cè)到HBsAg和／或HBcAg沉積腎病理主要表現(xiàn)為不典型MN ，少數(shù)表現(xiàn)為IgA

26、N、MPGN，且免疫熒光顯示免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積均在3種以上，大多呈現(xiàn)滿堂亮，同時(shí)排除了繼發(fā)性腎小球疾病。,血清學(xué)假陰性,HBV感染后部分患者血清HBV抗原滴度呈一定波動(dòng)性，且其水平并不完全與組織內(nèi)沉積的HBV抗原量同步HBV感染者前S區(qū)基因變異，引起HBsAg“a”決定簇的抗原性免疫原性發(fā)生改變，使變異前產(chǎn)生的抗HBs不能中和變異的HBsAg，而后者可能由于血清中濃度低于可檢出水平，因此呈現(xiàn)單項(xiàng)HBsAb陽(yáng)性,腎組織抗原假陽(yáng)性,目