乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的臨床、病理及免疫治療的探討.pdf

1、研究背景:乙肝病毒(HBV)感染日漸成為是一個(gè)全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題,我國(guó)慢性 HBV感染者人數(shù)超過(guò)1.3億。HBV除引起肝炎、肝硬化、肝癌外,還可累及腎臟,導(dǎo)致乙肝病毒相關(guān)性腎炎(HBV-GN),HBV-GN現(xiàn)已成為常見(jiàn)的繼發(fā)性腎臟病之一。但目前HBV-GN的發(fā)病機(jī)制仍不十分明確,治療尚無(wú)明確、統(tǒng)一的方案可循;加之,該病進(jìn)入終末期腎衰竭的趨勢(shì)逐年增加,治療費(fèi)用也隨之上漲。因此,深入研究 HBV-GN發(fā)病機(jī)制和發(fā)病特點(diǎn),探討可能影響HBV-

2、GN療效的因素及可行的治療方案,不僅是一個(gè)臨床醫(yī)學(xué)問(wèn)題,還具有重要的社會(huì)學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。
　　目的:(1)本研究總結(jié)我科HBV-GN患者的臨床、病理資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),分析HBV-GN的臨床、病理特點(diǎn),并探討HBV復(fù)制與HBV-GN的臨床和病理表現(xiàn)之間的關(guān)系。本研究的結(jié)果可為HBV-GN的診斷與治療提供理論依據(jù)。(2)探討單獨(dú)應(yīng)用霉酚酸酯治療方案與霉酚酸酯聯(lián)合中小量激素治療方案對(duì)HBV-GN的治療效果及安全性,初步篩選HBV-GN的

3、最優(yōu)治療方案。
　　方法:(1)回顧性收集南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院2006年1月至2013年12月期間收治我科住院,經(jīng)腎活檢診斷為HBV-GN的病例124例。對(duì)此124例HBV-GN患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、血清病毒學(xué)、腎活檢病理學(xué)等結(jié)果,進(jìn)行回顧性分析,進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。(2)收集2006年1月至2012年12月收住我科,有完整住院及門(mén)診隨訪資料,并接受免疫抑制劑霉酚酸酯治療的HBV-GN患者,共有46例。根據(jù)治療方案

4、的不同,分為霉酚酸酯聯(lián)合中小劑量激素組(以下簡(jiǎn)稱為治療組)32例,單用霉酚酸酯治療組(以下簡(jiǎn)稱為對(duì)照組)14例。觀察12個(gè)月,對(duì)兩組患者的臨床表現(xiàn)、主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、治療緩解率、不良反應(yīng),及不同病理類型的緩解率、不同血清病毒學(xué)的緩解率等,進(jìn)行回顧性對(duì)比評(píng)價(jià)。
　　結(jié)果:
　　一、一般情況
　　1、124例HBV-GN患者中,各種病理類型均為男性多見(jiàn),男女比為2.26:1。青年患者最多見(jiàn),平均年齡27.5歲。37.9％患者

5、發(fā)病前有明確乙型肝炎病史。
　　2、HBV-GN以腎病綜合征最多見(jiàn),占55.65%,其他臨床表現(xiàn)依次為蛋白尿合并血尿(20.07%),單純蛋白尿(17.74%),鏡下血尿(4.03%),肉眼血尿(1.61%)。發(fā)病時(shí)62.1%合并有水腫;16.94%合并有貧血;20.97%合并有高血壓。
　　3、HBV-GN以MN最多見(jiàn),占65.32%。其他病理表現(xiàn)依次為IgAN(占14.52%)、MsPGN(占7.26%)、MPGN(占6

6、.45%),其他類型少見(jiàn),如MCD(占2.42%)、EPGN(占2.42%)、FSGS(占1.61%)。
　　4、HBV-GN患者中,15.32%患者有腎功能異常,各種病理類型中FSGS最常發(fā)生;20.16%出現(xiàn)肝功能異常,MPGN的發(fā)生率最高。多數(shù)患者有血清補(bǔ)體下降,C3下降率(51.19%)高于C4(28.23%)。
　　5、在腎活檢免疫熒光檢測(cè)中,可見(jiàn)有多種免疫復(fù)合物在腎臟沉積。以IgG沉積率最高(94.35%),其余

7、依次為IgM(87.1%)、C3(86.29%)、IgA(83.6%)、C1q(69.35%)、FRA(67.74%)、C4(50%);并可見(jiàn)多種免疫復(fù)合物同時(shí)沉積,44.35%患者呈現(xiàn)“滿堂亮”。HBV抗原在腎組織中幾乎均可被檢出,其中HBsAg檢出率為94.35%,HBcAg檢出率為91.13%,HBsAg和HBcAg同時(shí)陽(yáng)性的檢出率為87.9%。免疫復(fù)合物的沉積不僅可見(jiàn)于腎小球毛細(xì)血管壁(基底膜內(nèi)、上皮下、內(nèi)皮下),還可見(jiàn)于系膜區(qū)

8、。且發(fā)現(xiàn)乙肝抗原的沉積部位及分布特點(diǎn)與免疫球蛋白及補(bǔ)體的沉積基本一致。
　　二、HBV病毒復(fù)制狀態(tài)與腎炎的關(guān)系
　　1、血清學(xué)HBeAg陽(yáng)性組與陰性組的病理類型和臨床表現(xiàn)比較無(wú)差異。
　　2、HBeAg陽(yáng)性組的腎功能異常(24%)、腎衰竭(8%)、肝功能異常(28%)、低補(bǔ)體血癥(68%)的發(fā)生率高于HBeAg陰性組,P<0.05。HBeAg陽(yáng)性組的HBV-DNA滴度的平均值高于HBeAg陰性組,P<0.05。HBeA

9、g陰性組合并高血壓的發(fā)病率高于HBeAg陽(yáng)性組,P<0.05。
　　3、HBeAg陽(yáng)性組的“滿堂亮”的發(fā)生率(58%)高于HBeAg陰性組(33.33%), P<0.05。
　　4、HBV-DNA陰性、低病毒載量、高病毒載量組的病理類型比較無(wú)差異。高病毒載量組的腎病綜合征發(fā)病率(71.875%)高于其他兩組,P<0.05。
　　5、HBV-DNA高病毒載量組的大量尿蛋白(75%)、低蛋白血癥(71.88%)發(fā)生率高于其

10、他兩組,P<0.05。
　　6、HBV-DNA陰性、低病毒載量、高病毒載量組的腎組織中免疫球蛋白、補(bǔ)體、乙肝標(biāo)志物沉積比較無(wú)差異,但HBV-DNA高病毒載量組“滿堂亮”的發(fā)生率高于其他兩組, P<0.05。
　　三、霉酚酸酯的療效評(píng)價(jià)
　　1、治療12個(gè)月時(shí),54.35%HBV-GN患者完全緩解,30.43%部分緩解,15.22%無(wú)效,總有效率為84.78%(39/46)。其中膜性腎病(85.71%)總有效率略高于系膜

11、增生性腎病(83.33%),高于膜增生性腎病(75%),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著治療時(shí)間延長(zhǎng),完全緩解率、部分緩解率及總有效率均顯著增加,P<0.05;且治療組的總有效率高于對(duì)照組,P<0.05。
　　2、膜性腎病與系膜增生性腎病中,治療組的完全緩解率及總效率均高于對(duì)照組,P<0.05。
　　3、對(duì)乙肝標(biāo)志物HBsAg、HBeAg、HBcAb均陽(yáng)性(俗稱乙肝“大三陽(yáng)”) HBV-GN患者來(lái)說(shuō),治療組的總有效率高于對(duì)照組,但無(wú)

12、明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)HBsAg、HBeAb、HBcAb均陽(yáng)性(俗稱乙肝“小三陽(yáng)”)HBV-GN患者來(lái)說(shuō),治療組的完全緩解率及總有效率均高于對(duì)照組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　4、相比霉酚酸酯治療前,治療組與對(duì)照組的尿蛋白均顯著減少,血漿白蛋白均顯著升高,P<0.05。治療組與對(duì)照組進(jìn)行比較,治療3個(gè)月時(shí),治療組的血脂水平顯著低于對(duì)照組,P<0.05;肝腎功能、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、HBV-DNA滴度的變化無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　5、治療

13、過(guò)程中有4例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐,2例出現(xiàn)腹瀉,1例出現(xiàn)白細(xì)胞下降,經(jīng)對(duì)癥處理后均得以緩解,未改變?cè)委煼桨浮?例HBV-DNA滴度進(jìn)行性增高,由拉米夫定改為阿德福韋酯或恩替卡韋后,滴度下降至原水平或更低。3例患者血肌酐輕度升高;另有2例患者血肌酐升高超過(guò)50%,其中1例還停用了免疫抑制劑。2例出現(xiàn)輕度肝功能異常,給予護(hù)肝治療后恢復(fù)正常;無(wú)爆發(fā)性肝炎病例發(fā)生。未見(jiàn)骨髓抑制等免疫抑制劑的其他副作用出現(xiàn)。治療組與對(duì)照組的不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

14、
　　結(jié)論:
　　1、HBV-GN患者以青年為主,男性多于女性;臨床表現(xiàn)以腎病綜合征最常見(jiàn);病理類型主要為膜性腎病(且表現(xiàn)為非典型膜性腎病)。
　　2、HBV抗原抗體復(fù)合物在腎組織中沉積可能是HBV-GN的主要發(fā)病機(jī)制之一。
　　3、HBV-GN的確診依賴于腎活檢。
　　4、血清HBeAg陽(yáng)性與HBeAg陰性患者在腎臟病理類型上未見(jiàn)差異,臨床表現(xiàn)上也未見(jiàn)差異,均以腎病綜合征多見(jiàn);但在腎病的嚴(yán)重性方面略有差異

15、。
　　5、HBV-DNA陰性、低病毒載量、高病毒載量組的病理類型未見(jiàn)差異。高病毒載量組的腎病綜合征發(fā)病率及大量尿蛋白、低蛋白血癥發(fā)生率高于其他兩組。
　　6、單用霉酚酸酯或聯(lián)合激素治療HBV-GN均有確切療效,且隨著治療時(shí)間延長(zhǎng),總有效率增加。且治療期間不良反應(yīng)少而輕,安全性較高。霉酚酸酯聯(lián)合激素治療HBV-GN的總有效率高于單用霉酚酸酯。
　　7、在膜性腎病與系膜增生性腎病中,霉酚酸酯聯(lián)合激素的總有效率高于單用霉酚