中國肝病年會主要內(nèi)容西安大三陽醫(yī)院

1、中國肝病年會主要內(nèi)容,,西安華西肝病醫(yī)院,,>3%（ 14 ?。?2～3%（ 11 ?。?<2%（ 6 ?。?,,,(全國病毒性肝炎血清流行病學調查 1992-1995),中國慢性丙型肝炎的現(xiàn)狀,全國病毒性肝炎血清流行病學調查 1992~1995,一般人群抗-HCV流行率：3.2%估計HCV感染人數(shù)： 3800萬,自國家實施血源管理后，輸血導致的丙肝發(fā)病率已明顯下降，但有大量通過其他途徑感染丙肝的患者尚未被發(fā)現(xiàn)和治療

2、近年來，中國丙肝的診斷率在不斷提高……中國的丙肝新報告病例在不斷增加……,我國丙型肝炎流行情況,,,China CDC Data, 2007,中國每年報告的HCV病例逐年增高,丙肝被稱為“隱匿的肝病殺手”,丙肝起病隱匿，是容易被忽視的疾病一旦感染丙肝，患者很少自愈沒有“病毒攜帶者”，有“毒”就要治療疾病發(fā)展越后期，越難治愈目前沒有疫苗預防,,,,20-30年,100急性感染,15康復,85慢性化,68慢性肝炎,1

3、7肝硬化,4穩(wěn)定,13死亡（肝硬化）,,,,,,,15%,85%,20%,80%,25%,75%,H.Alter,1998,1.2-1.7億的慢性丙型肝炎感染者每年300,000人由丙肝導致的死亡,HCV感染后20—30年才會形成嚴重的肝臟病變,肝硬化患者患嚴重疾病和死亡的危險性,肝硬化,,腹水,,11%/yr,,2.5%/年,,靜脈曲張出血,,1.1%/年,,40%/yr,,肝性腦病,,0.4%/年,,68%/yr,,1.5%

4、/年,,86%/yr,,肝癌,,Buti M, et al. J Hepatol 2000; 33: 651,死亡,丙肝的傳播途徑較以往發(fā)生了變化,1、傳統(tǒng)認為的丙肝傳播模式 輸血 吸毒者混用注射器 其他形式的HCV暴露— 10% （職業(yè)暴露、透析、家庭傳播、性接觸） 未知形式的HCV傳播模式— 20-40%,,J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.,60%,需要引起重視的丙

5、肝傳播途徑,醫(yī)源性感染 — （內(nèi)科或外科監(jiān)護、消化道內(nèi)鏡檢查、流產(chǎn)） 門診治療 —（皮膚潰瘍、創(chuàng)傷護理、熱療、輸注丙種球蛋白制劑、肌注或靜注藥物、靜脈曲張硬化治療） 生活方式相關 —（鼻腔吸毒、身體接觸的體育項目、美容、美甲、修腳）,J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.,HCV感染最密切的醫(yī)源性侵入性操作,外科手術 介入性檢查/治療 臨床活檢和內(nèi)鏡檢查 血液透析,J Hep

6、atol. 2001 Aug;35(2):284-9.,慢性丙肝的防治策略,重視篩查—切斷傳播途徑－ 及時發(fā)現(xiàn)癥狀隱匿患者盡早治療—控制傳染源－ 提高醫(yī)務工作者對HCV認知－規(guī)范抗病毒治療，提高療效加強宣教—保護易感人群－ 高危人群認知教育－ 主動體檢,,,醫(yī)生的參與,慢性丙肝的RGT個體化治療策略,,丙肝治療的發(fā)展歷程,丙肝基因組的發(fā)現(xiàn),聯(lián)合利巴韋林提高了療效,Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林成為目前治療金標準,,普通干

7、擾素治療24或48周，隔天給藥，療效欠佳,SVR <20%,SVR ~40%,Peg-IFN單藥治療，一周一次給藥,SVR ~40%,將來我們?nèi)绾尾拍茏龅母?,2007,SVR >55%,目前標準療程是根據(jù)基因型分為48或24周,,,,,,,,,,,,HCV 基因型,HCV-基因1型定量HCV RNA檢測,HCV-2,3型,聚乙二醇干擾素+利巴韋林800 mg/天治療24周,聚乙二醇干擾素+ 利巴韋林1000–12

8、00 mg/天,第12周定量HCV RNA檢測,下降<2 log,停藥或對治療重新評估,下降?2 log 或 HCV RNA (–),,,,,,,,,,,,治療48周,,新的治療觀念——治療中的應答預測工具,基因型是最重要的預測指標多種基線因素亦是取得病毒學應答的預測指標治療過程中，0、4、12、24、48周時HCV RNA水平的動態(tài)變化是臨床極有價值的預測工具，有助于更合理的進行個體化治療,基因型是治療應答最重要的基線預測

9、因子,1. Lee S, et al. J Hepatol 2002; 37: 5002. Roche data on file,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,基因型 (1型 vs 非1型),治療前病毒載量,年齡,ALT值,組織學,種族,體重,800 vs 1000 或 1200 mg 利巴韋林,美國人 vs 非美國人,性別,Wa

10、ld Chi-square,,接受派羅欣®治療的病人,EVR是獲得SVR的最重要預測因子,,,,86%(n=390),65%(n=253),SVR,,14%(n=63),3%(n=2),所有病人(n=453),NPV=97%,EVR,是,否,EVR = HCV RNA低于檢測限或下降 ³2 log10 NPV = 陰性預測值,Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347:

11、975,派羅欣®180 ?g/周 + 利巴韋林 1000–1200 mg/天,RVR是一個有價值的預測因素,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,0,4,0,6,0,8,0,1,0,0,SVR (%),87%,52%,n=120,n=82,Ferenci P, et al. J Hepatol 2005: 43: 425,RVR = 4周時HCV RNA <50 IU/mL,派羅欣®180 ?g/周 +

12、 利巴韋林 1000–1200 mg/天; 所有基因型患者,4周：HCV RNA <50 IU/mL,4周： HCV RNA 下降≥2 log,,,,,,10,30,50,70,90,丙肝未來的治療方向,,更合理的劑量,,更合適的療程,,治療中應答指導個體化的用藥方案（RGT策略）,,在臨床試驗和日常實踐中，派羅欣®聯(lián)合利巴韋林獲得了極好的SVR,治療中病毒學應答的重新定義,,* RVR = rapid virolo

13、gical response** EVR = early virological response,基因1型患者—12周HCVRNA轉陰(RVR和cEVR)都可以達到很高的SVR率,,Data from Studies 801 and 942. Roche data on file,派羅欣® 180 ?g/周 + 利巴韋林1000/1200 mg/天，治療48周,若獲得RVR，48周的療效將令人滿意(SVR最高可達91％),

14、,Study,,,,,,,,,,,,,,Ribavirindose,1000/1200mg/day,800mg/day,600–1000mg/day,,,SVR (%),29/35,50/55,29/40,43/51,23/35,40/46,18/23,1,2,2,3,4,5,78,,Mean=80%,100,80,60,40,20,0,,6,87,66,84,73,91,83,RVR = HCV RNA <50 I

15、U/mL at week 4,,n=,PEGASYS® 180 ?g/wk plus ribavirin for 48 weeks,Marcellin P, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 613,1. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 and Ferenci P, et al. J Hepatol 2005; 43: 4252. Hadz

16、iyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 3. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 4. Sánchez-Tapias JM, et al. Gastroenterology 2006; 131: 4515. Bronowicki JP, et al. Gastroenterology 2006; 131: 1

17、040 6. Sakai T, et al. 41st EASL 2006; Abstract 605,若取得cEVR，48周療效SVR最高可達77％,,,,,,,,,,,,,,,65,67,58,77,52,73,76,,Mean=67%,,SVR (%),100,80,60,40,20,0,n=,77/118,79/118,60/103,61/79,30/58,65/88,38/50,*Complete EVR = detectab

18、le HCV RNA at week 4 but HCV RNA <50 IU/mL at week 12,,Study,Ribavirindose,1000/1200mg/day,800mg/day,600–1000mg/day,,,1,2,2,3,4,5,6,PEGASYS® 180 ?g/wk plus ribavirin for 48 weeks,

19、Marcellin P, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 613,1. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 and Ferenci P, et al. J Hepatol 2005; 43: 4252. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 3. Berg T, et al. Gastr

20、oenterology 2006; 130: 1086 4. Sánchez-Tapias JM, et al. Gastroenterology 2006; 131: 4515. Bronowicki JP, et al. Gastroenterology 2006; 131: 1040 6. Sakai T, et al. 41st EASL 2006; Abstract 605,基因2/3型患者—EVR不是病毒學應答

21、有效的預測因子,未達到EVR: 3%,EVR: 97%,ACCELERATE研究；派羅欣® 180 ?g/周 + 利巴韋林800 mg/天，治療24周,Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340,EVR = HCV RNA陰性或下降³2 log10,基因2/3型患者—RVR是患者獲得SVR的有效預測因子,,派羅欣® 180 ?g/周 + 利巴韋林800

22、mg/天，治療24周,,,,RVR, HVL: 42%,No RVR: 34%,RVR, LVL:24%,SVR: 49% (105/215),SVR: 94% (141/150),SVR: 88% (229/260),ACCELERATE and 942. Roche data on file,,,治療4周時<50 IU/mL (RVR) and LVL (≤800 000 IU/mL),治療4周時800 000 IU/

23、mL),,,治療4周時>50 IU/mL (No RVR),HCV RNA應答:,,LVL = 低病毒載量; HVL = 高病毒載量,未來的醫(yī)學需求：基因1型12周HCV RNA未轉陰的患者,病毒學應答緩慢的病人(部分早期病毒學應答, pEVR)可能需要接受加強治療,,,pEVR22%,No EVR20%,SVR: 5%,SVR: 27%,延長治療療程,1、加大劑量2、新化合物,在基因1型病人中探索延長療程的治療方案,研究

24、: TeraVIC, Berg and Ferenci 研究的回顧性分析 3項研究觀察了派羅欣® + 利巴韋林 48周Vs72周療程的治療1–3病例數(shù): 1338 CHC patients, ~95% G1其中2項研究采用了低劑量的利巴韋林 800mg/天1,21項研究使用了標準劑量的利巴韋林 1000–1200 mg/天3,1. Sánchez-Tapias J, et al. Gastroenterolo

25、gy 2006; 131: 4512. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 10863. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390,cEVR = no RVR, 2 log 在12周時的病毒學應答,三個研究的試驗設計,,1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2.

26、Sánchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390,三個研究中獲得完全EVR和部分EVR的患者比例,,Complete EVR = no RVR but HCV RNA 2 log10 drop but HCV RNA >50 IU/mL at week 1

27、2* Includes small number (<10%) of G4 patients,Sánchez-Tapias JM, et al. APASL 2007; Abstract 0-196,,p EVR = 未達到RVR，在治療12周時，HCV RNA下降>2 log10，但HCV RNA水平>50 IU/mL,Sánchez-Tapias JM, et al. APASL 2007;

28、Abstract 0-196,基因1型患者—取得pEVR者延長療程能提高SVR率,在基因1型病人中探索增加劑量的治療方案,,,,,,增加藥物劑量,增加利巴韋林的劑量,增加派羅欣®的劑量,派羅欣® 270 ?g/周治療48周,派羅欣® 360?g/周誘導治療12周，隨后派羅欣® 180?g/周治療，共計48周,,增加利巴韋林的劑量可以提高療效:對于難治性病人更加重要,,,,,,,,,,,,,,,,

29、,,,,,28,32,36,47,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,派羅欣®180µg+利巴韋林1200mg,派羅欣®180µg+利巴韋林1600mg,派羅欣® 270µg+利巴韋林1200mg,派羅欣® 270µg+利巴韋林1600mg,SVR(%),Fried et al. AASLD 2006,n=

30、 46 47 47 47,HVL = 高病毒載量；ITT,患者：G1 & HVL & >85kg,未來的丙肝治療方案,“我們已經(jīng)達成了一個共識，聯(lián)合治療是更優(yōu)越的方法 ，另外基于其他的臨床研究可能會有更好的治療方案　”Kenneth E. Sher

31、man, Acting ChairUS FDA20 October 2006,蛋白酶抑制劑,±,利巴韋林,±,免疫調節(jié),,,,派羅欣®將作為未來丙肝聯(lián)合治療方案的平臺,總結：,中國丙肝防治指南的推薦仍然是目前標準的治療方案基因型是最重要的丙肝治療預測因素，決定大致的療程EVR是最基本的療效預測因素，保證滿意的療效RVR是有效的療效預測工具，鼓勵病人全程治療根據(jù)治療時的病毒性應答，采取個體化治療方

32、案（RGT策略）是未來提高丙肝療效、降低復發(fā)率的治療方向,RGT治療策略總結,RGT治療策略有助于患者采用最優(yōu)化的治療方案，達到最理想的治療效果對cEVR患者可以維持現(xiàn)有療程對pEVR患者可以延長療程對非EVR患者可以加大劑量或改用其他新的化合物,根據(jù)RGT策略調整治療方案,,延長療程至72周,,cEVRHCV RNA (–),HCV基因型檢測,,非EVR下降<2 log,,pEVR下降≥2 log，HCV RNA (