dlbcl,fl惡性淋巴瘤

1、,DLBCL, FL 惡性淋巴瘤的規(guī)范治療中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 姜文奇淋巴瘤治療研究中心,WHO淋巴組織腫瘤分類 (2008),B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，NOS B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23); MLL 重排 B

2、淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍體 B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有亞二倍體(亞二倍體ALL) B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1) T淋巴母

3、細(xì)胞白血病/淋巴瘤,慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 前B細(xì)胞白血病 脾邊緣區(qū)淋巴瘤 毛細(xì)胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分類* 脾彌漫紅髓的小B細(xì)胞淋巴瘤 毛細(xì)胞白血病-變異型 淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤華氏巨球蛋白血癥 重鏈病Alpha重鏈病Gamma重鏈病 Mu重鏈病 漿細(xì)胞瘤骨的孤立性漿細(xì)胞瘤 髓外漿細(xì)胞瘤 粘膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤 (MALT淋巴瘤) 結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤 兒童結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤

4、 濾泡性淋巴瘤 兒童濾泡性淋巴瘤 原發(fā)于皮膚的濾泡中心淋巴瘤,套細(xì)胞淋巴瘤 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的DLBCL 原發(fā)于皮膚的DLBCL，腿型 老年性EB病毒陽性的DLBCL 與慢性炎癥相關(guān)的DLBCL 淋巴樣肉芽腫病 原發(fā)于縱隔（胸腺）的大B細(xì)胞淋巴瘤血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤 ALK陽性的大B細(xì)胞淋巴瘤 漿母細(xì)胞性淋巴瘤 HHV8相關(guān)

5、的大B細(xì)胞淋巴瘤 多 中心Castleman 病 原發(fā)性滲出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類型,，具有介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤與伯基特淋巴瘤之間的特征 B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類型，具有介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤與典型霍奇金病之間的特征,前T細(xì)胞白血病 大顆粒T淋巴細(xì)胞白血病 NK細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞增殖性疾病 侵襲性NK細(xì)胞白血病 兒童系統(tǒng)性EB病毒陽性的T細(xì)胞淋巴增殖性疾病 類水痘樣淋巴瘤 成人T細(xì)胞

6、白血病/淋巴瘤 結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型 腸道病相關(guān)性T細(xì)胞淋巴瘤 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤 皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤 蕈樣真菌病 Sézary 綜合征原發(fā)于皮膚的CD30陽性的T細(xì)胞增殖性疾病 淋巴瘤樣丘疹病 原發(fā)于皮膚的間變性大細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)于皮膚的γδ T細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)于皮膚的CD8陽性侵襲性嗜表皮的細(xì)胞毒性T細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)于皮膚的CD4陽性小/中間T細(xì)胞淋巴瘤 外周T細(xì)胞淋巴瘤，NOS 血管

7、免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤 間變性大細(xì)胞性淋巴瘤，ALK陽性間變性大細(xì)胞性淋巴瘤，ALK陰性,霍奇金淋巴瘤結(jié)節(jié)淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤結(jié)節(jié)硬化型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴細(xì)胞的典型霍奇金淋巴瘤 混合細(xì)胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴細(xì)胞消減型典型霍奇金淋巴瘤 移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病 (PTLD)早期病變漿細(xì)胞增生 感染性單核細(xì)胞增多樣PTLD 多形性 PTLD 單一形態(tài)的 PTLD (B- 及T

8、/NK-細(xì)胞型) #典型霍奇金淋巴瘤類型PTLD #,前體細(xì)胞,侵襲性B細(xì)胞,成熟T/NK細(xì)胞,HL和PTLD,惰性B細(xì)胞,截止10年8月NHL-B亞型分類數(shù)量比例圖,中國抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤病理協(xié)作組,Major subtypes , SYSUCC,DLBCL 39.5 % PTCL 18.6 %NK/T 5.8 %FL 5 %MCL 2

9、.7 %total 71.6 %,,NHL 診斷,體格檢查淋巴結(jié)腫大活檢必須有足夠的組織切除活檢 (最佳)多點(diǎn)針吸活檢也可以接受　不宜進(jìn)行細(xì)針穿刺適當(dāng)?shù)拿庖弑硇褪炃衅拿庖呓M化　流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)細(xì)胞表面標(biāo)志　適當(dāng)時(shí)細(xì)胞遺傳學(xué)/FISH檢測(cè)遺傳學(xué)異常,FISH =熒光原位雜交 　 National Comprehensive Cancer Network. Practice Guideli

10、nes in Oncology. v.2. 2006.,診斷性活檢,是初次診斷時(shí)，推薦進(jìn)行切除或切取活檢　細(xì)針穿刺 (FNA) 對(duì)細(xì)胞類型的鑒別價(jià)值有限，但有助于淋巴瘤與其他情況的鑒別 　排除混合淋巴瘤　提供足夠的組織，進(jìn)行診斷所必需的輔助評(píng)估　FNA或空針活檢對(duì)診斷復(fù)發(fā)一般足夠的,免疫表型是現(xiàn)代診斷的關(guān)鍵,免疫組化CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、CyclinD1 (細(xì)胞周期蛋白

11、D1)CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56MIB1（Ｋｉ６７）、kappa/lambda、CD138、CD30、ALK-1、EBER流式細(xì)胞學(xué)CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7CD3、CD4、CD8、CD56ZAP70、CD38、CD30,,1.彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）,最常見的成人NHL，占所有NHL的30％－40%發(fā)病率無明顯地域差

12、異中位發(fā)病年齡50－60歲結(jié)外器官受侵占40%病程為侵襲性，約50％可治愈,預(yù)后因素,國際預(yù)后指數(shù) (IPI),因素,不良指標(biāo),年齡,>60歲,體力狀態(tài)評(píng)分,≥2,LDH,>正常,結(jié)外受累部位,≥2,分期,III-IV,,,危險(xiǎn)度分組,存在的危險(xiǎn)因素的數(shù)目,5年DFS (%),5年 OS (%),低,0-1,70,73,低/中,2,50,51,高/中,3,49,43,高,4-5,40,26,,,,,,,,,,,,Th

13、e International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329:987-994.,因素,不良指標(biāo),體力狀態(tài)評(píng)分,≥2,LDH,>正常,分期,III-IV,,,危險(xiǎn)度分組,存在的危險(xiǎn)因素的數(shù)目,5年OS年齡>60 (%),5年OS年齡≤60 (%),低,0,56,83,低/中,1,44,69,高

14、/中,2,37,46,高,3,21,32,,,,,,,,,,,,經(jīng)年齡校正的,DLBCL: 基因表達(dá)與預(yù)后,根據(jù)腫瘤細(xì)胞起源不同的預(yù)后分組,DNA 芯片可以用于化療后患者的預(yù)后評(píng)估,Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947.,ActivatedB-cell–like,Type 3,Germinal-centerB-cell–like,Overall survival (y

15、ears),Probability,0,2,4,6,8,10,1.0,0.5,0.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,High,Level of geneexpression,Low,,,,,,免疫組化方法鑒別B細(xì)胞起源流程,DLBCL: 可治愈的疾病,,Overall Survival,Zucca, IOSI database 2009,根據(jù)不同的臨床指標(biāo)治療選擇,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療,,低危預(yù)后良好,,低危預(yù)后

16、良好,,年輕高危,,老年,≤60歲,>60歲,,IPI=0非巨塊型,,IPI=1或巨塊型,IPI>2,,,試驗(yàn)設(shè)計(jì),CD20+DLBCL18-60歲IPI 0、1II-IV期、伴有巨塊病灶的I期,隨機(jī)化,,6×CHOP樣+30-40Gy（巨塊型）,,6×CHOP樣+美羅華+30-40Gy（巨塊型）,緩解率#,完全緩解（CR/CRu）,疾病進(jìn)展（PD）,（Fisher精確檢驗(yàn)）,（Fish

17、er精確檢驗(yàn)）,#：可評(píng)價(jià)的病例,化療（n=218）,R-化療（n=226）,至治療失敗時(shí)間,無治療失敗生存率,中位觀察期：21個(gè)月,至治療失敗時(shí)間（月）,R-化療,化療,總生存,總生存率,總生存期（月）,中位觀察期：21個(gè)月,R-化療,化療,各新型風(fēng)險(xiǎn)組的TTF,R-化療：,非巨塊型,R-化療：,和/或巨塊型,無治療失敗生存率,至治療失敗時(shí)間（月）,各新型風(fēng)險(xiǎn)組的總生存,總生存率,R-化療：,非巨塊型,R-化療：,或巨塊型,總生存

18、期（月）,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療,治療組,非巨塊型,或巨塊型,,低危預(yù)后良好,,低危預(yù)后良好,,年輕高危,,老年,是否應(yīng)給予8劑量美羅華治療，以獲得最佳療效？,歲,歲,,,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,R,R,R,R,R,R,CHOP,R,CHOP,CHOP,R,R,R,R,預(yù)后非常好的亞組aaIPI=0, 無大包塊FLYER (6-6/

19、6-4) 研究設(shè)計(jì),CHOP,R,R,Stage I/IIaaIPI=0無包塊18-60歲,,d 1,d 64,d 106,方案：6R－CHOP21 VS 6R－4CHOP14,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,R,R,R,R,R,R,CHOP14,R,R,R,R,隨機(jī)化,,,CHOP14,CHOP1

20、4,CHOP14,CHOP14,CHOP14,R,R,d 1,d 105,d 75,+ / - 放療 Bulk / E,UNFOLDER (21/14) 研究設(shè)計(jì),+ / - 放療 Bulk / E,IPI=1和/或?大包塊“的治療,6R－CHOP21VS 6R－CHOP14,CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R用于年輕高危侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤: 德國高度淋巴瘤研究組MegaCHOE

21、P方案研究,背景:傳統(tǒng)化療vs HDT/ASCT一線治療年輕高危病人的結(jié)果常自相矛盾。R聯(lián)合傳統(tǒng)化療或HDT的隨機(jī)研究還沒有。 一項(xiàng)隨機(jī)III期研究的中期分析：比較8×CHOEP-14+6R 和 MegaCHOEP+6R .研究終點(diǎn):主要終點(diǎn)：EFS次要終點(diǎn)：PFS，OS，安全性,初治侵襲性淋巴瘤18~60歲aaIPI：2~3,隨訪,,CHOEP-14 ×8 + 6R,,R,MegaCHOEP-21 &

22、#215;4 +6R,,MegaCHOEP-21 ×4,CHOEP-14,,,,Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.,研究結(jié)果,已入組 346例; 216例隨機(jī) .中位年齡 48歲. 中位觀察29月.,p =0.211,p = 0.05,p = 0.142,p = 0.119,2009 ESMO Clinical Recommendation,,年輕低危（IPI=0,1)推薦

23、方案： 8×R + CHOP14,,年輕高危（IPI>2)推薦方案： 8×R + CHOP14,小 結(jié),MInT證實(shí): R+CHOP要比CHOP好;<60歲患者的推薦方案: 低危預(yù)后良好: 3 or 4 X CHOP14 8×

24、;R + 低危預(yù)后欠佳: 6 X CHOP14,,,,高危: 8 x CHOEP,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療,,低危預(yù)后良好8×R + 3 or 4×CHOP14,,低危預(yù)后良好8×R + 6×CHOP14,,年輕高危8×R + 8×CHOEP14,,老年GELA/ RICOVER 60/ LNH03-6B,≤60歲,>60歲,,,

25、IPI=0非巨塊型,,IPI=1或巨塊型,IPI>2,美羅華 375mg/m2 i.v. day 1環(huán)磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1長春新堿 1 .4mg/m2 i.v. day 1阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1強(qiáng)的松 40mg/m2 p.o. days 1–5,Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier

26、 et al. JCO 2005 Vol.23;1-10,歐洲成年淋巴瘤研究組-GELA發(fā)起了LNH98-5研究， 用以探索免疫化療一線治療老年DLBCL患者的有效與安全性,8療程美羅華? CHOP治療初治老年DLBCL (GELA研究) :試驗(yàn)設(shè)計(jì),100806040200,R+CHOP（n=202）,CHOP（n=197）,76%,63%,P

27、=0.005,8×R+CHOP組的CR/CRu顯著優(yōu)于CHOP組,8×R+CHOP顯著提高完全緩解率,CR+CRu（%）,8×R+CHOP顯著提高無事件生存,隨訪10年時(shí)，8×R+CHOP使EFS提高79%,8×R+CHOP顯著提高總生存,隨訪10年時(shí)，8×R+CHOP使OS提高55%,8×R+CHOP顯著提高CR患者的無病生存,隨訪10年時(shí)，8×R+CHO

28、P使DFS提高49%,,,8×R+CHOP 和8×CHOP 的安全性相似,3或4級(jí)不良事件發(fā)生率[1],8×R+CHOP,8×CHOP,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,發(fā)生率（%）,0,10,20,30,40,50,發(fā)熱,感染,粘膜炎,肝毒性,心臟毒性,神經(jīng)毒性,腎毒性,肺毒性,便秘,脫發(fā),其他毒性,2%,5%,12%,20%,2%,3%,3%,5%,8%,8%,5%

29、,9%,2%,1%,8%,10%,5%,2%,39%,45%,20%,25%,2%,,美羅華療程數(shù)是否應(yīng)該與化療療程數(shù)一樣?,,1222位61-80歲的老年DLBCL患者,6 x CHOP-14+ 36 Gy (大包塊, 結(jié)外),8 x CHOP-14+ 36 Gy (大包塊, 結(jié)外),6 x CHOP-14+ 36 Gy (大包塊, 結(jié)外)+ 8 x 美羅華,8 x CHOP-14+ 36 Gy (大包塊, 結(jié)外)+

30、8 x 美羅華,,,,,DSHNHL 09-19-00,RICOVER 60研究(DSHNHL1999-1) 研究設(shè)計(jì),美羅華給藥時(shí)間:1,15,29,43,57,71,85,99,完全緩解率* (%),100500,68%,72%,78%*,76%,8×R+6×CHOP14顯著改善完全緩解率,8×R+6×CHOP14組的CR達(dá)78%,*與6×CHOP14治療組相比，P=0.00

31、69,8×R+6×CHOP14顯著改善無事件生存,無事件生存率（%）,無事件生存期（月）,8×R+6×CHOP14組的3年EFS提高了41％,,*與6×CHOP14治療組相比，P<0.0001,8×R+6×CHOP14顯著改善總生存,總生存率（%）,總生存期（月）,8×R+6×CHOP14組的3年OS提高了15%,*與6×CHOP1

32、4治療組相比，P=0.0181,8×R+CHOP14 的安全性良好,3和4級(jí)不良事件發(fā)生率[1],P值*,6×CHOP14（n=307）,8×CHOP14（n=305）,8×R+6×CHOP14（n=306）,8×R+8×CHOP14（n=304）,白細(xì)胞減少,抗生素干預(yù),血小板輸注,紅細(xì)胞輸注,感染,粘膜炎,神經(jīng)病變,心功能異常,心律失常,貧血,血小板減少,

33、,*P值為所有治療組之間的比較,,,,,R-CHOP14 vs R-CHOP21 治療老年DLBCL, 哪個(gè)方案好?,,LNH03-6B GELA研究：R-CHOP14 vs R-CHOP21 治療老年DLBCL,DLBCL60~80歲aaIPI ≥ 1 n=600,R-CHOP14 q2w×8,R-CHOP21q3w×8,,,隨機(jī)化,至少觀察1年,Delarue et al. Blood 20

34、09 114: Abstract 406.,LNH03-6B GELA研究： R-CHOP14 vs R-CHOP21 治療老年DLBCL,背景:Gela 證實(shí)R-CHOP21 治療老年DLBCL有生存獲益。德國2 項(xiàng) 研究提示CHOP14比CHOP21 ；R-CHOP14 比 CHOP14生存有改善。LNH03-6B 中期分析: 多中心, III期開放性, 隨機(jī)試驗(yàn)，評(píng)估R-CHOP14 和R-CHOP21的療效, 現(xiàn)已入組 20

35、2例,中位隨訪2年. 研究終點(diǎn):主要終點(diǎn)：EFS次要終點(diǎn)：OS, PFS, DFS,RR，劑量密度分析和毒性,LNH03-6B GELA：研究結(jié)果,202 例隨機(jī), 201例治療.中位年齡 72 歲. 中位隨訪2y.,p=NS,p=NS,p=NS,p=NS,Delarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406.,中期分析結(jié)論,和R-CHOP14比較， R-CHOP21療效更好，副作用很少。更適

36、合治療老年DLBCL。,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療,,低 危預(yù)后良好8×R + 3 or 4×CHOP14,,低危預(yù)后良好8×R + 6×CHOP14,,年輕高危8×R + 8×CHOEP14,,老年8×R + 8×CHOP21,≤60歲,>60歲,,IPI=0非巨塊型,,IPI=1或巨塊型,IPI>2,關(guān) 鍵 內(nèi) 容,8

37、療程美羅華®聯(lián)合CHOP 顯示長期生存優(yōu)勢(shì) 為患者提供最佳治愈機(jī)會(huì)。,2 .濾 泡 性 淋 巴 瘤,,內(nèi) 容,1、FL的誘導(dǎo)治療2、FL的維持治療 EORTC 20981 美羅華維持治療復(fù)發(fā)FL PRIMA研究 美羅華維持治療初治FL3、總結(jié),Horning. Semin Oncol 1993;20 (5 Suppl. 5):75–88

38、,患者 (%),1987–19961976–19861960–1975,5-year80%10-year 60%15-year45%,年,100806040200,051015202530,,,中位生存 ~ 11年!,濾泡性淋巴瘤患者的生存: 斯坦福大學(xué)回顧(1960–1996),美羅華改變了FL的臨床病程1,2,,美羅華改變了FL的治療,1. Fisher R, et al. J Clin Onc

39、ol 2005; 23:8447–8452.2. British Columbia Cancer Agency data.,時(shí)間(年),,,,,,,,,0,10,15,20,25,,,5,,,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,1998–2006,1989–97,1980–88,OS,,BCCA data,R-CHOPR-FNDR-CVPR-Chlorambucil,FL維持的目的,改善反應(yīng)的程度 (PR → CR)持

40、續(xù)緩解并延緩疾病進(jìn)展延長治療間期直至下次治療延長總生存,利妥昔單抗維持治療復(fù)發(fā)、耐藥濾泡性FL：EORTC 20981 III期隨機(jī)化國際研究的長期結(jié)果,van Oers MHJ, Van Glabbeke M, Giurgea L, Klasa R, Marcus RE, Wolf M, Kimby E, van t Veer M, Vranovsky A, Holte H, Hagenbeek A,J Clin Oncol 20

41、10 May 3 [ePub ahead of print].,RANDOMISE,CHOP q21dmax. 6 cycles,R-CHOP q21dmax. 6 cycles,RANDOMISE,觀察,8 x 利妥昔單抗375 mg/m2 每3月1次，持續(xù)2年,CRPR,復(fù)發(fā)/難治FL,van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 [ePub ahead

42、of print].,CR = 完全反應(yīng) PR = 部分反應(yīng)CHOP = 環(huán)磷酰胺 阿霉素, 長春新堿, 強(qiáng)的松,EORTC 20981: 利妥昔單抗維持 vs 觀察,治療復(fù)發(fā)FL,利妥昔單抗維持治療可延長復(fù)發(fā)FL的PFS,利妥昔單抗維持中位: 3.7年,觀察中位: 1.3年,,0,,1,,2,,3,,4,,5,,6,,7,,8,,,,,,,,,,HR, 0.55 p < 0.0001,Time (years),0,

43、20,40,60,80,100,,,,,PFS 增加 > 2.4 years,PFS (%),van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 [ePub ahead of print].,,,,,,,,,,,,,,,,PFS (%),CHOP誘導(dǎo),HR, 0.37p < 0.001,80,60,40,20,0,100,0,1,2,3,4,5,6,7,,,,,,,,HR, 0.69p = 0.

44、043,,8,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,,8,R-CHOP誘導(dǎo),80,60,40,20,0,100,Time (years),,,,,中位 3.1 years,中位1 year,中位4.4 years,中位1.9 years,Time (years),van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 [ePub ahead of print].,不論誘導(dǎo)治療方案利妥昔單抗維持可延

45、長PFS,中位4.4 years,中位1.2 years,,,,,,,,,,,,,,,HR, 0.48p = 0.003,80,60,0,100,0,1,2,3,4,5,6,7,,,,,,,,HR, 0.58p = 0.0006,,8,,中位3.4 years,中位1.3 years,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,,8,80,60,40,20,0,100,Time (years),Time (years),

46、CR后,PR后,PFS (%),,40,,20,van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 [ePub ahead of print].,不論誘導(dǎo)治療反應(yīng)利妥昔單抗維持可延長PFS,風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù),利妥昔單抗維持 74.3%,觀察64.7%,,,0,,1,,2,,3,,4,,5,,6,,7,,8,,,,,,,,,,HR = 0.70p = 0.07,5 years,100806040200,Ti

47、me (years),總生存率 (%),HR = Hazard ratio,van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 [ePub ahead of print].,第二次隨機(jī)化后的總生存,EORTC 20981 長期隨訪: 總結(jié),利妥昔單抗在主要研究終點(diǎn)，6年隨訪的PFS方面呈現(xiàn)持續(xù)的優(yōu)越性在所有患者中在所有亞組中 (CHOP后, R-CHOP后, CR和PR后)盡管5年的OS獲益已經(jīng)不再具有統(tǒng)

48、計(jì)學(xué)顯著性差異，生存曲線仍非常清楚的分離,可期待進(jìn)一步隨訪治療期間安全性和耐受性良好。,van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 [ePub ahead of print].,盡管FL仍不可治愈，但緩解間期的延長將有益于患者；而緩解率的提高和緩解持續(xù)時(shí)間的延長，可使患者的生存預(yù)后獲得改善。既往的研究已證實(shí)，在如下FL患者中，繼續(xù)接受利妥昔單抗維持治療具有顯著的臨床益處：接受化療或利妥昔單抗聯(lián)合化

49、療后的復(fù)發(fā)性患者經(jīng)化療單用或利妥昔單抗單藥一線治療后的患者然而，在經(jīng)利妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療后的患者中，繼續(xù)給予利妥昔單抗維持治療的作用尚不清楚。PRIMA：一項(xiàng)隨機(jī)III期國際協(xié)作研究：,Primary RItuximab and MAintenance (PRIMA研究)： 理論依據(jù)和研究背景,PRIMA：研究設(shè)計(jì),PD/SD退出研究,,利妥昔單抗維持治療375 mg/m2 每8周1次共2年?,觀察?,CR/CRu

50、PR,以1:1*的比例進(jìn)行隨機(jī)化,免疫化療8 x 利妥昔單抗+8 x CVP or6 x CHOP or6 x FCM,無治療史、高度腫瘤負(fù)荷的濾泡性淋巴瘤,誘導(dǎo)治療,維持治療,入組,* 對(duì)誘導(dǎo)后的緩解率、化療方案和患者的地理分布進(jìn)行分層。? 兩組患者均接受同等的臨床、生物學(xué)和CT掃描評(píng)估；均接受為期5年的隨訪。,中期分析時(shí)，達(dá)到主要終點(diǎn)：PFS,利妥昔單抗維持治療可顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)50%,分層HR=0.50 9

51、5% CI 0.39; 0.64p<.0001,,,,,,,,,,,,,,無進(jìn)展生存期（月）,利妥昔單抗維持治療N=505,觀察N=513,6,0,12,18,24,30,36,無進(jìn)展生存率,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,,,82%,66%,,風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù),505,513,472,443,336,230,103,18,469,411,289,195,82,15,在所有被評(píng)價(jià)的重要亞組中，利妥昔單抗維持治療均顯示出

52、益處,亞組,分類,95% CIs,HR *,N,,1018,624394,216370431,76822228,721290,0.38–0.64,0.33–0.62,0.19–0.77,0.31–0.59,0.38–0.70,0.49,0.450.59,0.380.390.61,0.430.690.51,0.520.45,0.39–0.90,0.29–0.72,All,< 60,≥ 60,FLIPl = 2

53、,FLIPl ≤ 1,FLIPl ≥ 3,R-CHOP,R-CVP,R-FCM,CR/CRu,PR,0,1,2,3,對(duì)誘導(dǎo)的反應(yīng),誘導(dǎo)化療,FLIPl指數(shù) (CRF),年齡,所有,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,傾向維持,傾向觀察,,,,,,危險(xiǎn)率(HR),0.25–0.61,0.43–0.87,0.44–1.08,0.13–2.07,* Non

54、-stratified analysisSalles G, et al. J Clin Oncol 2010; 28:Abstract 8004.,各次要終點(diǎn)的結(jié)果均一致,513,505,487,447,327,218,87,15,483,453,349,235,103,18,,,,,,,,無事件生存期（月）,6,0,12,18,24,30,36,,,,,,,,,0,無事件生存率,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)

55、,513,505,492,454,332,225,91,17,484,457,351,243,108,19,,,,,,,,無事件生存期（月）,6,0,12,18,24,30,36,,,,,,,,,0,無事件生存率,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,,至下一次抗淋巴瘤治療的時(shí)間,至下一次化療的時(shí)間,HR = 0.61p = 0.0003,利妥昔單抗維持治療,HR = 0.60p = 0.0011,利妥昔單抗維持治療,觀察,觀

56、察,,,維持期末的緩解率,* 在觀察組和維持治療組中，未經(jīng)評(píng)價(jià)或數(shù)據(jù)缺失的患者分別有16和22例 ? 在維持治療組中，未經(jīng)評(píng)價(jià)的患者有2例,,利妥昔單抗維持治療 (n = 501),,觀察 (n = 508),利妥昔單抗維持治療期間的安全性,,52,,37,任何不良事件,3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少,3/4級(jí)感染,≥2級(jí)感染,患者 (%),,,,,,100,80,60,40,20,0,<1,,4,<1,,4,,23,3/4

57、級(jí)不良事件,<1,35,22,16,,,,,PRIMA 小 結(jié),既往無治療史的FL患者，經(jīng)化療聯(lián)合利妥昔單抗有效誘導(dǎo)后，繼續(xù)接受為期2年的利妥昔單抗維持治療，可顯著改善PFS。在所有的重要亞組中，利妥昔單抗維持治療均顯示出益處。次要終點(diǎn)（包括EFS、TNLT、TNCT和維持期末的ORR及CR率）顯示了一致的改善。利妥昔單抗維持治療的安全性、耐受性良好。經(jīng)長期隨訪后，將明確利妥昔單抗維持治療對(duì)患者總生存的影響。,維持治

58、療結(jié)論,美羅華維持治療顯著改善誘導(dǎo)治療后的生存 美羅華維持治療— 使無進(jìn)展生存機(jī)會(huì)提高1倍。 美羅華維持治療— 為所有亞組提供臨床益處 美羅華維持治療— 進(jìn)一步證實(shí)具有良好的安全性和耐受性 美羅華維持治療— 每2個(gè)月給藥一次，直至2年,Chemo,8 x R,R-維持,Chemo,美羅華為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)和維持治療為FL治療提供了臨床治愈的可能,,PFS: ~5–6 yrs,2.8 yrs,~5–6

59、 yrs,~5 yrs,,~7–9 yrs???,?,PFS: ~3 yrs,< 2 yrs,Chemo,,Chemo,8 x R,,Chemo,R-維持,8 x R,R-維持,Chemo,,,,,結(jié) 論,美羅華＋化療一線誘導(dǎo)治療濾泡淋巴瘤 / DLBCL，改變臨床疾病進(jìn)程，提高總體生存益處美羅華維持治療顯著改善FL誘導(dǎo)治療后的生存, 對(duì)DLBCL的價(jià)值值得進(jìn)一步研究美羅華聯(lián)合化療一線誘導(dǎo)治療＋美羅華維持治療是濾泡淋巴瘤