仿易俊林放射生物科內(nèi)講課

1、臨床放射生物學(xué)基礎(chǔ),caiwj2001,Purpose of this lesson,To exchange your jade with my stoneTo excitated your interesting on radiobiology and make it applicable in your daily practice,參考書,E.J.Hall:Radiobiology for RadiologistG.G.Ste

2、el.Basic Clinical Radiobiology,臨床放射生物學(xué)的作用,1.基本概念(ideas)：確定正常組織和腫瘤組織對(duì)放射反應(yīng)的機(jī)制和過程，來幫助解釋臨床上所觀察到現(xiàn)象。(細(xì)胞殺滅，腫瘤乏氧，再氧合，DNA損傷機(jī)制等)2.治療策略：提供新的治療策略。如克服乏氧，高LET射線的使用，加速放療，超分割放療3.治療方案：對(duì)選擇放射治療方案提出建議，為不同分割和劑量率方案提供比較的計(jì)算方法，并對(duì)是否和如何使用化療提供建議,

3、內(nèi)容提要,放療過程中出現(xiàn)錯(cuò)誤，如何糾正？提高放療療效方案的生物學(xué)基礎(chǔ) BED EQD2劑量效應(yīng)關(guān)系放療與化療結(jié)合的最佳選擇調(diào)強(qiáng)放療中的SIB的理論基礎(chǔ)再治療正常組織耐受性的問題,放療執(zhí)行中出現(xiàn)錯(cuò)誤,(物理劑量與生物學(xué)等效劑量的關(guān)系),案例一,計(jì)劃方案：35×2Gy=70Gy執(zhí)行時(shí)，4Gy/F,到第6次被發(fā)現(xiàn)相當(dāng)于 前24Gy以大分割的方式給予What can you do ?Only c

4、ry???,BED和EQD2,BED:biologically effective dose 生物效應(yīng)劑量EQD2：Equivalent dose in 2Gy fractions 每次2Gy照射時(shí)的等效劑量,生物效應(yīng)劑量BED,BED=D{1+[d/(α/β)]}=E/α用途： 1.評(píng)價(jià)和測(cè)定分次照射或連續(xù)照射的方案(或一部分)的效應(yīng) 2.一個(gè)治療過程中的不同部分的BED可以相加,生物效應(yīng)劑量BED,缺點(diǎn)：

5、 1.對(duì)一個(gè)治療方案效應(yīng)的測(cè)定在數(shù)值上會(huì)大大超過任何一個(gè)分次放療的處方劑量 2.我們很難與日常臨床實(shí)踐中劑量聯(lián)系起來，無法得到一個(gè)直觀的印象和評(píng)判,EQD2：Equivalent dose in 2Gy fractions,EQD2表示劑量，這個(gè)劑量以2Gy/F的分割模式給予，他的生物學(xué)效應(yīng)與總劑量為D，分次量為d的分割模式的生物學(xué)效應(yīng)相等,EQD2的數(shù)學(xué)表達(dá)式,EQD2=D1(d1+ α/β)/(2+ α/β)優(yōu)點(diǎn)

6、： 一個(gè)治療計(jì)劃的不同部分的EQD2數(shù)值可以相加 2Gy/F是臨床常用的分次劑量 放射治療醫(yī)師對(duì)EQD2數(shù)值和它對(duì)腫瘤和正常組織的效應(yīng)非常熟悉和直觀,案例一,計(jì)劃方案：35×2Gy=70Gy執(zhí)行時(shí)，4Gy/F,到第6次被發(fā)現(xiàn),對(duì)晚反應(yīng)組織而組織而言，取α/β=3Gy修改要求：后續(xù)治療對(duì)晚反應(yīng)組織，不能超過耐受70-33.6=36.4Gy,2Gy/F這兩部分相加與35×2Gy有相同晚反

7、應(yīng)在實(shí)施中，36.4÷2≈18(或19)次,腫瘤組織，取α/β=10Gy后續(xù)治療對(duì)腫瘤而言，還需要 70-28=42Gy, 2Gy/F這兩部分相加才能與35×2Gy有相同腫瘤效應(yīng)42÷2=21次,達(dá)到相同的晚期損傷條件下，腫瘤組織的EQD2是 28+36.4=64.4Gy 降低了約8%的劑量，后果：局部控制率下降12-20%如果要求達(dá)到相同的腫瘤效應(yīng)，2Gy/F,

8、晚反應(yīng)組織的EQD2是33.6+42=75.6Gy正常組織超量照射約8%晚期并發(fā)癥會(huì)增加10-30%,達(dá)到與計(jì)劃相同晚反應(yīng)損傷需采取的分割方式 達(dá)到與計(jì)劃相同腫瘤效應(yīng)需采用的分割方式,d=0.9569Gy ， D=46Gy,請(qǐng)注意,錯(cuò)誤執(zhí)行劑量(24Gy,4Gy)+ 糾正執(zhí)行劑量(46Gy,0.96Gy/f)=原始計(jì)劃總處方劑量(70Gy 2Gy/f) Is it alway

9、s true?,,如果定義,Planned: p Gy per fraction to P GyError:錯(cuò)誤 e Gy per fraction to E GyCorrectedion : dGy per fraction to DGy,Result,D=P-E,Joiner,M.C.IJROBP,2004,58.871-875,Result,D=P-E=70-24=46,Plan 35×2

10、Gy=70Gy,Error=4Gy per fraction,請(qǐng)記住-執(zhí)行錯(cuò)誤修正辦法更重要的是要避免犯錯(cuò)誤,D=P-E,Joiner,M.C.IJROBP,2004,58.871-875,放療過程中出現(xiàn)錯(cuò)誤，如何糾正？提高放療療效方案的生物學(xué)基礎(chǔ) BED EQD2劑量效應(yīng)關(guān)系放療與化療結(jié)合的最佳選擇調(diào)強(qiáng)放療中的SIB的理論基礎(chǔ)再治療正常組織耐受性的問題,,提高放療療效的方法,修飾劑量分次模式修飾總治療時(shí)間綜合

11、治療(化療，生物調(diào)節(jié)劑)改進(jìn)放射治療技術(shù)(IMRT等)使用非常規(guī)射線束功能影像引導(dǎo)的調(diào)強(qiáng)放療,改變分割模式的臨床目的,通過調(diào)整分割次數(shù)，單次劑量和總的治療時(shí)間，在：腫瘤殺滅正常組織急性損傷晚期損傷三者之間獲得最佳平衡，提高腫瘤控制不增加或降低正常組織損傷,常見的分割模式,常規(guī)分割超分割加速超分割大分割SIB-IMRT,放療不同分割模式的作用：薈萃分析,15 Ramdomized trails 1970-1998 (

12、included 6515 patients) Bourhis 2006生存獲益：3%(36%→39% at 5years,p=0.003)局控獲益：7%(46%→53% at 5years,p<0.001),放療不同分割模式的作用：薈萃分析,A超分割 B總劑量不減少的加速分割,放療不同分割模式的作用：薈萃分析,C總劑量減少的加速分割 D所有改變分割的總和,,超分割和中等程度的加速超分割：

13、 提高局部控制率，有利器官功能保護(hù)快速加速超分割(降低總劑量)： 不提高局部控制率 降低晚期并發(fā)癥有提高生存率的趨勢(shì)，但只在有限的部分患者中明顯提高生存,不同分割模式的放射生物學(xué)解讀和應(yīng)用,不同分割模式的治療強(qiáng)度 (劑量、分次大小、治療時(shí)間，TDF)評(píng)價(jià)的客觀指標(biāo) 腫瘤細(xì)胞效應(yīng)(腫瘤殺死的比例) 晚反應(yīng)組織的效應(yīng)(并發(fā)癥概率) 早反應(yīng)組織的效應(yīng)(粘膜的耐受性

14、)Fowler JF. Clin Oncol,2007,19:8-22,評(píng)價(jià)方法：L-Q模型,L-Q模型的特點(diǎn)1.獨(dú)立于任何關(guān)于單位體積內(nèi)細(xì)胞數(shù)量的假設(shè)之外2.適合于在相似的腫瘤期別分布的病理類型之間比較3.對(duì)于大的腫瘤負(fù)荷來講，需要有一個(gè)高的BED，NTD，或log cell kill預(yù)期,需要考慮的效應(yīng),腫瘤的BED EQD2早反應(yīng)組織BED EQD2晚反應(yīng)組織 BED EQD2轉(zhuǎn)換成常規(guī)2Gy/次的NTD(歸

15、一總劑量，normalized total dose)NTD=BED/RE:RE=1+d/(α/β)早反應(yīng)組織 RE=1.2晚反應(yīng)組織 RE=1.667,再放療耐受劑量,放射治療中的4.5.6.7Rs,Repair 修復(fù)Redistribution 再分布Repopulation

16、 再增殖(再群體化)Reoxygenation 再氧合Radiation sensitivity 放射敏感性Radiated volume 受照體積Restoration(long term recovery) 遠(yuǎn)期恢復(fù),再放射適應(yīng)癥,第二原發(fā)瘤局部區(qū)域復(fù)發(fā) 需要重點(diǎn)考慮的因素 第一次放射治療

17、的部位 第一次放射治療的劑量和體積 距第一次放療的時(shí)間 本次放療的目的 可供選擇的其他治療手段,正常組織放射效應(yīng)的發(fā)生機(jī)理,始動(dòng) 進(jìn)展期 臨床表現(xiàn),,靶細(xì)胞群體,,,實(shí)質(zhì)損傷,,部分功能喪失,,,,再生,,進(jìn)展,,穩(wěn)定,,恢復(fù),,early,late,早反應(yīng)—口腔粘膜,早期反應(yīng)-皮膚干性脫皮,,Retreatment E

18、D50(Gy),Time after first treatment(months),Modified from Terry etal,Int.J.Radiat.Biol.55,1989,271-283,早反應(yīng)組織-表皮,,早反應(yīng)組織-骨髓,,早反應(yīng)組織,耐受劑量可以全恢復(fù) 口腔粘膜 12d 表皮 2-3months干細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間可能比“形態(tài)”修復(fù)需要的時(shí)間長,晚反應(yīng)組織-肢體變形,,肺,肺,Pn

19、eumonitis:肺炎 第一次劑量<50%耐受量，2月全修復(fù) 第一次接受高劑量照射，3月后部分修復(fù) Fibrosis:??? 纖維化(retreatment tolerance<pneumonitis),膀胱—晚反應(yīng)組織,Total dose,micturition frequency,膀胱,1天-9月 無修復(fù)(小鼠)再次治療后，亞臨床損傷進(jìn)展的潛伏期縮短,晚期損傷—腎,晚期損

20、傷-腎(小鼠),照射后2周和照射后6.5月不但沒有任何恢復(fù)，而耐受性下降亞臨床損傷進(jìn)展再治療耐受性隨時(shí)間延長而下降,脊髓/rodents,脊髓耐受性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)/靈長類,脊髓-實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),1年后部分恢復(fù)2-3年后達(dá)恢復(fù)到最大程度(∽140% of tolerance dose)再程放射治療，損傷潛伏期縮短,脊髓耐受量 修復(fù)能力-臨床數(shù)據(jù),頸段脊髓劑量效應(yīng)關(guān)系,頸髓中位耐受劑量69.4Gy(95%CI，66.4-72.6) α

21、/β=10Gy脊髓炎發(fā)生率45Gy 0.03%50Gy 0.2%59.3Gy 5%,Schultheisis TE,IJROBP,2008,胸段脊髓劑量效應(yīng)關(guān)系,,多位頸段脊髓劑量效應(yīng)曲線的左邊，胸髓比頸髓耐受劑量高Schultheisis T E IJROBP 2008,71,1455-1459,,,其他臨床數(shù)據(jù)-脊髓,Nieder etal.2001文獻(xiàn)報(bào)道的6/22脊髓炎均發(fā)生在兩程累計(jì)BED>13

22、4GyEQD2>67Gy,再治療放射性脊髓炎危險(xiǎn)性評(píng)分及分級(jí),小結(jié),兩次治療間隔時(shí)間>6月 任何一程治療BED<98Gy2 (EQD2=49Gy) 總累計(jì)BED<120Gy2 (EQD2=120Gy),沒有放射性脊髓炎的發(fā)生的報(bào)道 BED=nd{1+[d/(α/β),脊髓,Jackson 1987;Baumann 1996Magrini 1990,Nieder etal 2000累

23、計(jì)BED134Gy(EQD2>67Gy)(dose in one of courses >100Gy2) EQD2>50Gy,臨床資料-腦組織,Flickinger eral 1989;Bauman etal.1996 1/9視神經(jīng)損傷，累計(jì)劑量86Gy(BED 172Gy2) 2/9放射性腦壞死，累計(jì)劑量BED分別是173，212Gy2 EQD2>86.5/106GyNiede

24、r etal 1999(超分割 再放療) 2/16放射性腦死 累計(jì)劑量BED>172Gy2 EQD2 86GyShepherd etal 1997(55Gy后立體定向入射治療) 7/28 放射性晚期損傷 再程放療40Gy(BED 140Gy2) EQD2 70Gy,例題一,鼻咽癌患者，第一程治療采

25、用常規(guī)放射治療，當(dāng)時(shí)腦干接受的劑量為40Gy,脊髓受量36Gy3年后局部復(fù)發(fā)，擬行再程放療，采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)請(qǐng)您設(shè)計(jì)治療方案，使腦干和脊髓效應(yīng)控制在TD5/5可接受的范圍,需要考慮的問題,腦干/脊髓耐受量(DT5/5)3年后腦干/脊髓可接受的劑量計(jì)算腦干/脊髓可接受的劑量,解答,腦干TD5/5 60Gy 脊髓TD5/5 45Gy再程放療時(shí)，兩程放療腦干達(dá)到TD5/5的總劑量水平為(腦干耐受量恢復(fù))： 140%&

26、#215;60=84Gy，脊髓達(dá)到TD5/5的總劑量為140%×45=63Gy再程放療腦干可以給與的劑量為84-40=44Gy(2Gy/f),脊髓可以給與的劑量為63-36=27Gy,例題二,鼻咽癌患者接受常規(guī)放療，腦干受照射40劑量Gy3年后復(fù)查，發(fā)現(xiàn)腦干占位病變，突入第四腦室，行腫瘤不全切除術(shù)，術(shù)后病理提示少枝膠質(zhì)瘤Ⅱ級(jí)患者需要術(shù)后放療，要求腫瘤EQD2=50Gy，請(qǐng)您設(shè)計(jì)照射方案，假膠質(zhì)瘤α/β=10,α/ β值變

27、異因素,α/ β值范圍，急性反應(yīng)組織 6 ~ 14 Gy 估計(jì)判斷 10 Gy 晚期反應(yīng)組織 1.5 ~ 5 Gy 估計(jì)判斷 3 Gy 1. 處于不同周期時(shí)相 2. 當(dāng) d ↓或劑量率↓時(shí)， α/ β ↑ 3. 皮膚照射面積↑時(shí)， α/ β ↓ 4. 乏氧 α/ β ↑ 5. 高 LET ， α↑，β 基本恒定 6. 增敏劑，

28、α/ β ↑，加溫?zé)o影響 7. 腫瘤α/ β ，75 %大于 8 Gy 8. 多種因素影響,人體正常組織和腫瘤的α/β值,組織或器官 損傷 α/β值（Gy) 早期反應(yīng) 皮膚 紅斑 8.8~12.3

29、 皮膚剝脫 11.2 口腔粘膜 粘膜炎 8~15 晚期反應(yīng) 皮膚/血管 毛細(xì)血管擴(kuò)張

30、 2.6~2.8 皮下組織 纖維化 1.7 肌肉/血管/軟骨 肩部運(yùn)動(dòng)障礙 3.5,,,人體正常組織和腫瘤的α/β值,組織或器官 損傷 α/β值（Gy

31、) 神經(jīng) 臂叢神經(jīng)損傷 <3.5 臂叢神經(jīng)損傷 ~2 視神經(jīng)損傷 1.6 脊髓

32、 脊髓損傷 <3.3 眼 角膜損傷 2.9 腸 狹窄，穿孔 3.9 肺

33、 肺炎 3.3 纖維化(放射性） 3.1 頭頸 各種晚期反應(yīng) 3.5~3.8 口腔,口咽 各種晚期反應(yīng)

34、 0.8,,,人體正常組織和腫瘤的α/β值,組織或器官 損傷 α/β值（Gy)腫瘤 頭頸部 喉 14.5 聲帶

35、 ~13 口咽 ~16 頰粘膜 6.6 扁

36、桃體 7.2 鼻咽 16 皮膚

37、 8.5 黑色素瘤 0.6 脂肪肉瘤 0.4,,,,解答,步驟一：腦干TD5/5 60Gy步驟二：計(jì)算腦干耐受量恢復(fù)情況，再程放療時(shí)，兩程放療