doubleallelismatcyp2d6andgstm1associatedwithan

1、運(yùn)動(dòng)障礙病,中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科萬(wàn)新華,運(yùn)動(dòng)障礙病的定義,錐體外系疾?。篍xtrapyramidal diseases由于腦基底節(jié)或黑質(zhì)結(jié)構(gòu)功能紊亂導(dǎo)致的以隨意運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙為特征的一組疾病運(yùn)動(dòng)障礙疾?。篗ovement Disorders發(fā)生于意識(shí)清醒病人的隨意運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙為特征的一組疾病,運(yùn)動(dòng)障礙病的特點(diǎn),通常與基底節(jié)或多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)功能紊亂有關(guān)；臨床上導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙，而非運(yùn)動(dòng)能力本身；故

2、肌力、感覺(jué)和小腦一般不受影響；臨床上主要表現(xiàn)為：肌張力降低-運(yùn)動(dòng)過(guò)多 所致的異常不自主運(yùn)動(dòng)和肌張力增高-運(yùn)動(dòng)減少所致的運(yùn)動(dòng)貧乏兩大類；所有不自主運(yùn)動(dòng)受病人精神狀態(tài)影響，緊張時(shí)加重，睡眠時(shí)消失。,運(yùn)動(dòng)障礙病分類,運(yùn)動(dòng)增多類腹部異動(dòng)癥(Abdominal dyskinesias)靜坐不能性運(yùn)動(dòng)(Akathitic movements)協(xié)調(diào)不能/共濟(jì)失調(diào) (Asynergia / ataxia)手足徐動(dòng)癥(Athetosis)

3、投擲癥(Ballism)舞蹈癥(Chorea)辯距不良(Dysmetria)肌張力障礙(Dystonia),運(yùn)動(dòng)增多類偏側(cè)面肌痙攣(Hemifacial spasm)驚跳癥（Hyperekplexia〕睡眠源性異動(dòng)癥 (Hypnogenic dyskinesias)肢殘?zhí)鴦?dòng) （Jumpy stumps〕 痛肢趾（指）多動(dòng)癥 （Painful

4、 legs-moving toes / fingers syndrome） 肌陣攣 (Myoclonus),運(yùn)動(dòng)增多類肌蠕動(dòng) （Myokymia） myorhythmia（Whipple’s disease） 發(fā)作性異動(dòng)癥（Paroxysmal dyskinesias , PKD 和PNKD） 不安腿 (Res

5、tless legs) 刻板癥 (Stereotypy) 抽動(dòng)癥 (Tics) 震顫 (Tremor),運(yùn)動(dòng)減少類 運(yùn)動(dòng)不能/運(yùn)動(dòng)遲緩（Akinesia / bradykinesia, parkinsonism)失用(Apraxia)阻滯性抽動(dòng)癥（Blocking tics）緊張癥，精神運(yùn)動(dòng)性抑郁和強(qiáng)迫癥性遲緩 (Catatonia, psy

6、chomotor depression, and obsessional slowness)凍結(jié)現(xiàn)象( Freezing phenomenon)甲狀腺功能低下性遲緩 ( Hypothyroid slowness)僵人綜合癥(Stiff-person syndrome）,THE PREVALENCE OF MDs ENCOUNTERED IN MD CLINICS,THE PREVALENCE OF MDs ENCOUNTERED

7、 IN MD CLINICS,THE PREVALENCE OF MDs ENCOUNTERED IN MD CLINICS,THE PREVALENCE OF MDs ENCOUNTERED IN MD CLINICS,THE PREVALENCE OF MDs ENCOUNTERED IN MD CLINICS,帕金森病,我國(guó)古代醫(yī)學(xué)的奠基之作《黃帝內(nèi)經(jīng)》中早已對(duì)震顫麻 的癥狀有所描述。 我國(guó)唐代著名醫(yī)學(xué)家孫

8、 思邈在《千金方》中也曾報(bào) 道一例震顫麻痹患者。,,ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESSHAKING PALSY. (Paralysis Agitans.),,,Monograph by James Parkinson1817,1817年，英國(guó)醫(yī)生James Parkinson報(bào)告6個(gè)病例，首次提出“震顫麻痹

9、”,帕金森病的流行病學(xué),發(fā)病率全世界：5-24/ 105 (美國(guó): 20.5/105)隨年齡增長(zhǎng)而增高患病率全世界：57-371/105 (美加 300/105)未診斷率：35%-42% 北京、上海和西安調(diào)查：65歲2.1%，約40~70%未診斷發(fā)病年齡平均 62.4 歲30歲前少見(jiàn); 40歲前 4-10%,帕金森病的主要癥狀: TRAP,三大癥狀：靜止性震顫( resting Tremor) 肌強(qiáng)直( Rigi

10、dity) 運(yùn)動(dòng)不能( Akinesia)姿勢(shì)反射障礙(Postural instability):(隨病情進(jìn)展出現(xiàn),也是PD的核心癥狀),帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀,步態(tài)和軸位姿勢(shì)軸位上的姿勢(shì)改變?cè)诖采戏砝щy步態(tài)緩慢，拖步 慌張步態(tài)上、下肢遠(yuǎn)端癥狀小字癥精細(xì)動(dòng)作損害靜息性震顫足趾肌張力障礙,頭部癥狀面具臉說(shuō)話猶豫、語(yǔ)調(diào)低平及 構(gòu)音障礙瞬目減少眼球調(diào)節(jié)障礙強(qiáng)迫性閉眼

11、吞咽困難流涎,帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀,精神和睡眠運(yùn)動(dòng)癥狀前的人格改變抑郁焦慮非常逼真的夢(mèng)斷續(xù)的睡眠感覺(jué)麻木和刺痛感感覺(jué)異常：如溫?zé)岣徐o坐不能：感覺(jué)不安嗅覺(jué)缺失視覺(jué)集中敏感性受損,植物神經(jīng)直立性低血壓胃腸運(yùn)動(dòng)受損膀胱功能障礙體溫調(diào)節(jié)障礙瞳孔對(duì)光反射減弱脂溢性皮炎體重減輕性功能障礙,定義,帕金森綜合征：以震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌張力增高和平衡障礙為臨床特征的一組疾病癥侯群帕金森?。翰∫虿幻鞯呐两鹕C合征

12、繼發(fā)性帕金森病：由已知原因所致的帕金森綜合征，如腦炎或MPTP引起帕金森疊加綜合征或非典型性帕金森?。壕哂信两鹕C合征和其它癥狀的一組神經(jīng)變性疾病,帕金森綜合征分類（1）,原發(fā)性帕金森病(Primary)繼發(fā)性帕金森病(Secondary)藥物引起（抗精神病藥）感染（腦炎、梅毒）代謝性（肝腦變性、缺氧、甲狀腺功能紊亂）結(jié)構(gòu)性（腦腫瘤、腦積水、腦外傷）中毒性（CO、二硫化碳、錳、氰化物、MPTP）血管性（動(dòng)脈硬化）,帕金

13、森綜合征分類（2）,帕金森疊加綜合征(Parkinsonism-plus syndrome)進(jìn)行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy, PSP)多系統(tǒng)萎縮（Multiple system atrophy，MSA）紋狀體黑質(zhì)變性（Striatonigral degeneration，SND）Shy-Drager綜合征（SDS）橄欖橋腦小腦萎縮（Olivopontocerebellar atr

14、ophy，OPCA）皮層基底節(jié)變性（Corticobasal degeneration,CBD）彌散型露易小體病（Diffuse Lewy body disease,LBD）,臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),PD與帕金森疊加綜合征的鑒別,0=不發(fā)生, +=少見(jiàn), ++=常見(jiàn), +++=很常見(jiàn)Goetz CG, et al. 1995,PD 的病因,不清; 與老化有關(guān)但不是單純的accelerated aging遺傳常染色體顯性（或

15、隱性）遺傳家族發(fā)病 陽(yáng)性家族史、雙胞胎研究環(huán)境大部分病例為散發(fā)性,支持環(huán)境因素的作用遺傳與環(huán)境的相互作用？,基底神經(jīng)節(jié),Parent et al 1993,帕金森病病理改變,帕金森病的病理生化改變,黑質(zhì)和藍(lán)斑核含黑色素的多巴胺神經(jīng)元大量喪失(50-70%) 以及膠質(zhì)細(xì)胞增生。路易氏（Lewy）小體：胞槳內(nèi)園形嗜酸性致密包含體 ，周圍呈暈輪狀。含大量共核蛋白 。紋狀體多巴胺含量顯著減少(80-99%)，生化異常與臨床癥狀的嚴(yán)重

16、程度成正比。進(jìn)行性多巴胺神經(jīng)元變性和死亡 。,帕金森病病理診斷標(biāo)準(zhǔn),①多巴胺能神經(jīng)元減少 (>50%)和黑質(zhì)中存在膠質(zhì)細(xì)胞②在黑質(zhì)或藍(lán)斑中至少存在一個(gè)路易小體(在這些區(qū)域的3~4張病理切片，不重疊 )③沒(méi)有能產(chǎn)生其他原因帕金森癥的病理證據(jù),Braak 臨床分期（2003）,運(yùn)動(dòng)障礙前期： stage 1：(IX,X運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核) 嗅覺(jué)； stage II：(延髓) 睡眠，頭痛，運(yùn)動(dòng)減少，情感；

17、 stage III：(橋腦被蓋) 體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁，背疼；運(yùn)動(dòng)障礙期： (致密部) stage IV：四主癥； 運(yùn)動(dòng)－精神障礙期： stage V：(新皮層) 運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，頻發(fā)疲勞； stage VI：(新皮層) 錯(cuò)亂，視幻覺(jué)，癡呆，精神癥狀,帕金森病疾病臨床分期,Hoehn-Yahr 疾病分期評(píng)分 I 期 ： 單側(cè)受影響II 期 ： 雙側(cè)受影響但無(wú)姿勢(shì)平衡障礙 III 期 ： 出現(xiàn)姿勢(shì)平

18、衡障礙IV 期 ： 病人日常生活明顯受限 ，但在他人幫助下仍可進(jìn)行 一定活動(dòng)V 期 ： 病人生活完全不能自理 ，必須臥床,疾病嚴(yán)重度評(píng)估,UPDRS：創(chuàng)建于1980s新修訂的UPDRS日常生活的非運(yùn)動(dòng)癥狀日常生活的運(yùn)動(dòng)癥狀運(yùn)動(dòng)檢查運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥新修訂的UPDRS的附件‘建議的’進(jìn)一步評(píng)估量表，例如：認(rèn)知/SCOPA-cog，白天思睡/SCOPA-sleep,帕金森病的治療,左旋多巴時(shí)代前后PD病人的存活率,,PD

19、治療目的,改善病人的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀提高病人的日常生活能力減少藥物治療后的并發(fā)癥治愈疾病,帕金森病治療方法,藥物治療 抗膽堿能藥物 促多巴胺釋放藥物 左旋多巴類制劑 多巴胺受體激動(dòng)劑 B型單胺氧化酶抑制劑（MAO-BI） 兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTI） 腦保護(hù)劑,外科治療毀損術(shù)（蒼白球或丘腦）腦深部刺激術(shù)（DBS）干細(xì)胞治療基因治療,治療PD藥物的分類,Dopaminergic ag

20、entsLevodopa 美多巴、息寧Dopamineagonists 泰舒達(dá)、溴隱亭 、協(xié)良行、普拉克索COMT inhibitors 恩托卡朋MAO-B inhibitors 司吉寧OthersAnticholinergics 安坦Amantadine 金剛烷胺,Diagram of LD Metabolism,一、多巴胺受體激動(dòng)劑,機(jī)制：直接作用突觸后多巴胺受體 使用：對(duì)早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中、晚

21、期病人。不易引起異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng)，并可推遲和減少多巴制劑的使用。 用法：小劑量開(kāi)始，緩慢增加劑量，使用劑量應(yīng)個(gè)體化。副作用：消化道癥狀、體位性低血壓、幻覺(jué)及意識(shí)模糊等。注意嗜睡發(fā)作。,二、單胺氧化酶B抑制劑,機(jī)制：抑制多巴胺的氧化降解，減少氧化自由基的生成。神經(jīng)保護(hù)作用？使用：對(duì)早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中期病人。不易引起異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng)。用法：司吉林(seleegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；5-

22、10mg, 兩次／日。副作用：消化道癥狀、體位性低血壓。失睡多見(jiàn)，故不宜晚上用。,三、左旋多巴制劑,機(jī)制：補(bǔ)充外源性多巴胺前體 左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的 藥物。 作用：對(duì)各期病人均有效。多主張出現(xiàn)姿勢(shì)平衡障礙或工作受到影響時(shí)使用。它對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直療效好，對(duì)震顫亦有效。 藥物：左旋多巴+芐絲肼 =美多巴 左旋多巴+ 卡比多巴= 息寧,左旋多巴制劑劑型,普通劑型：美多巴： 200mg 左旋多巴 +

23、50mg 芐絲肼復(fù)方左旋多巴：100mg左旋多巴 + 25mg芐絲肼左旋多巴控釋劑：息寧200mg左旋多巴 + 50mg 卡比多巴左旋多巴彌散型制劑或水劑100mg 左旋多巴 + 25mg 芐絲肼,左旋多巴制劑治療原則,小劑量開(kāi)始，個(gè)體化調(diào)整（病人需求和生活質(zhì)量），求長(zhǎng)效，而不求全效。一般62.5-125mg bid，每2-4天后，加125mg/天，以達(dá)到能維持一般生活質(zhì)量的最低劑量為維持劑量。飯前或飯后1小時(shí)服用,四、兒

24、茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑,機(jī)制：抑制外周和／或中樞多巴的降解代謝，使血漿或腦內(nèi)多巴胺明顯增加；作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用時(shí)間，而不增加左旋多巴的峰值血槳濃度；可增加左旋多巴通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦；適用癥：出現(xiàn)劑末效應(yīng)或“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象，與左旋多巴同時(shí)服用；藥物：恩托卡朋(entacapone，comtan) ；100 ~ 200 mg副作用：肝臟損害,五、其它對(duì)癥治療：抗膽堿能藥物,1867年Ordenstein首先

25、使用 作用：只對(duì)以震顫為主的早期病人有效 機(jī)制：膽堿能抑制劑 藥物：安坦 (2-4mg tid)副作用：口干、排尿障礙、擴(kuò)瞳、心動(dòng)過(guò)速、記憶減退、意識(shí)模糊等。對(duì)６５歲 以上和認(rèn)知障礙者不用。,五、其它對(duì)癥治療：金鋼烷胺,1969年Schwab等使用 作用：早期病人的運(yùn)動(dòng)遲緩和震顫、或與左旋多巴聯(lián)合用藥，可出現(xiàn)耐受性。 機(jī)制：弱興奮性氨基酸受體阻斷劑。 藥物：金鋼烷胺 (50-100mg, bid or tid)副作用：

26、惡心、眩暈，可加重精神癥狀。腎功能減退時(shí)不用。忌急撤藥。,L-dopa 的并發(fā)癥,,,藥效,并發(fā)癥,病程,5 年,劑未現(xiàn)象,開(kāi)關(guān)現(xiàn)象,異動(dòng)癥,僵住現(xiàn)象,DA儲(chǔ)存,2.0,1.37,認(rèn)知功能障礙,1.47,隨疾病進(jìn)展出現(xiàn)的并發(fā)癥,治療相關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、異動(dòng)、運(yùn)動(dòng)不能危象(2)疾病發(fā)展相關(guān)的癥狀和并發(fā)癥凍結(jié)、姿勢(shì)平衡不能、言語(yǔ)困難、吞咽困難、認(rèn)知障礙 、睡眠障礙、情緒異常(3)植物神經(jīng)功能障礙 　體位性低血壓、多汗、

27、便秘、性功能障礙,運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng) (Motor Fluctuations)劑末效應(yīng)（Wearing-off) “開(kāi)-關(guān) ”現(xiàn)象 (On-off)僵住(Freezing)異動(dòng)癥 (Dyskinesia)關(guān)期肌張力不全 (Early-morning dystonia)峰期不自主舞蹈樣運(yùn)動(dòng) (Peak-dose dyskinesia)劑初和劑未期異動(dòng)癥 (Onset and end-of-dose dyskinesia

28、),癥狀波動(dòng)—原因,外周原因:胃排空速度減慢 飲食中蛋白太多 血中半衰期縮短 中樞原因:對(duì)多巴胺受體脈沖式刺激多巴胺貯存能力下降多巴胺受體的變化,年輕發(fā)病疾病程度嚴(yán)重左旋多巴劑量高病程長(zhǎng),出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素,持續(xù)性多巴胺能刺激（CDS）,概念：給予長(zhǎng)半衰期的多巴胺能藥物或者改進(jìn)多巴胺能藥物的給藥模式，提供更加持續(xù)的多巴胺受體刺激。概念的核心優(yōu)化多巴胺能藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)使紋狀體多巴胺濃度保持基本穩(wěn)定

29、紋狀體多巴胺受體受到持續(xù)激活目的：預(yù)防/治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,帕金森病的外科治療,舞蹈征（chorea）,在希臘文中指跳舞表現(xiàn)為快速、不規(guī)則的、主要影響肢體遠(yuǎn)端的不自主運(yùn)動(dòng)，常為雙側(cè)性常伴有肌張力低多見(jiàn)于小舞蹈病、Huntington病、肝豆?fàn)詈俗冃缘炔?肝豆?fàn)詈俗冃?診斷血清銅蘭蛋白100微克，血清銅不準(zhǔn)MRI：底節(jié)、腦橋、中腦，延髓不受累警惕兒童不明原因肝病神經(jīng)精神癥狀原因不明家族史,肝豆?fàn)詈俗冃?治療分期、分型，

30、終身間斷維持治療癥狀前治療最好用鋅劑，起效慢，可用于妊娠青霉胺治療前青霉素皮試，750～1000mg/d（10～30％不能耐受，過(guò)敏反應(yīng)）24小時(shí)尿銅：200～500微克，或較前增加一倍>1年（24小時(shí)尿銅達(dá)300～400微克），間斷用藥,肌張力障礙（Dystonia）,最常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙病（Movement Disorders）之一定義：一種不自主、持續(xù)性的肌肉收縮引起扭曲、重復(fù)運(yùn)動(dòng)或姿勢(shì)異常的綜合征患病率30/10萬(wàn)

31、。表現(xiàn)多樣，臨床較多存在概念陳舊、診斷名稱混淆，易誤診、漏診,臨床特點(diǎn),收縮頂峰狀態(tài)有短時(shí)持續(xù)而呈現(xiàn)特殊的姿勢(shì)異常運(yùn)動(dòng)的方向及模式較為恒定隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)加重，可呈進(jìn)行性發(fā)展常因緊張、生氣、疲勞而加重感覺(jué)詭計(jì)(sensory tricks),臨床特點(diǎn),Dystonia持續(xù)性、模式化、特定條件下加重的特點(diǎn)使其有別于： 肌陣攣 抽動(dòng)癥 舞蹈病 震顫　　痙攣狀態(tài)　 但Dystonia可伴有其他形式的不